KR102508412B1 - 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법 - Google Patents

보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

항우울제로서 사용되는 보티옥세틴 브롬화수소산염 제조방법이 개시된다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조티아졸과 하기 화학식 2로 표시되는 4-할로-메타-자일렌을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린을 얻는 단계 및 상기 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린에 하기 화학식 4로 표시되는 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 및 브롬화수소산을 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 보티옥세틴 브롬화수소산염을 얻는 단계를 포함하는 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법을 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112020049690004-pat00025

[화학식 2]
Figure 112020049690004-pat00026

[화학식 3]
Figure 112020049690004-pat00027

[화학식 4]
Figure 112020049690004-pat00028

[화학식 6]

Description

보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법{Manufacturing method of vortioxetine hydrobromide}
본 발명은 보티옥세틴의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항우울제로서 사용되는 보티옥세틴 브롬화수소산염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
덴마크의 룬드백(Lundbeck)사에서 개발, 시판중인 항우울제 트린텔릭스(Trintellix)®의 약리적 활성 성분(Active pharmaceutical ingredient, 이하, API)인 보티옥세틴 브롬화수소산염(Vortioxetine hydrobromide, 하기 화학식 6)은 기본적으로는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin reuptake inhibitor, SSRI)로 분류 되지만 일반적으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 주로 작용하는 세로토닌 수송체뿐만 아니라 광범위하고 다양한 종류의 세로토닌 수용체들에게 아래의 표와 같은 길항과 효현 작용을 하는 특징이 있다.
[화학식 6]
Figure 112020049690004-pat00001
이런 작용 기전의 특성상 보티옥세틴은 노르아드레날린, 도파민, 히스타민, 아세틸콜린 등 세로토닌 이외에도 다양한 신경전달물질의 농도변화를 야기하여 추가적인 항우울 효과를 나타내는 특징이 있다. 이런 특징으로 인하여 보티옥세틴 브롬화수소산염은 최근 들어 기존의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에서 한 단계 더 나아간 “세로토닌 변조제 및 자극제 (Serotonin Modulator and stimulator, SMS)”로서 재분류 된다. 기존의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 경우는 고전적 삼환계 항우울제에 비해 효과적이고 지속적, 안정적임에도 불구하고 환자 개인의 특성에 따라 약 30% 가량의 경우 무반응 현상(non-response)을 보이거나 충분히 반응하지 않는 단점이 있었는데 보티옥세틴의 위와 같은 다중 작용(multimodal) 기전 특성은 추가적인 항우울 효과를 보여 위와 같은 단점을 보완 할 수 있을 뿐만 아니라 더욱 더 신속한 항우울 활성의 발현을 보장한다. 이에 나아가 보티옥세틴은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 항우울제 사용시 흔히 발생하는 성기능장애, 체중증가, 수면장애 등의 부작용이 적을 뿐만 아니라, 단순한 우울장애뿐만 아니라 우울장애 환자의 인지기능장애 증상의 개선에도 효과가 커 그동안 치료가 어려웠던, 고령환자, 중증 우울증 환자, 불안장애 동반형 환자 등 다양한 우울장애 환자군에 추가적인 효과를 보이고 있다.
보티옥세틴은 화학 구조상 피페라진(Piperazine)기와 싸이오페놀(Thiophenol)기를 특징적으로 가지고 있으며, 보티옥세틴에 해당 핵심 구조를 도입하기 위한 합성 경로는 아래 그림처럼 크게 세 가지의 경로로 분류 할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020049690004-pat00002
합성경로 I의 경우: 룬드벡사의 원천 제법 특허로서 철 또는 팔라듐 금속촉매를 사용하는 방법이다. 1,2-디할로겐 벤젠의 유도체(구조B)로부터 금속 팔라듐 촉매와 유기인 리간드를 이용한 부흐발드-하트비그(Buchwald-Hartwig) 반응을 반복하거나(10-1627901, Lundbeck) 유기 금속화합물의 일종인 페로센(Ferrocene)과의 착물을 이용하여 피레라진과 싸이오페놀기를 차례대로 도입하는 방법(10-2015-0118146, Lundbeck) 이다.
합성경로 II의 경우: 할로겐-니트로벤젠의 유도체(구조A)로부터 치환(Substition) 반응을 통해 싸이오페놀기를 선도입 한 후 금속 팔라듐 촉매를 사용한 수소첨가(Hydrogenation)반응 또는 금속-산성 용매 조건에서 환원반응을 통해 니트로기를 아미노기로 바꾸고 고리화 반응을 통해 아미노기에 피페라진기를 후도입 하는 방법이다(WO2014/161976A1, LEK pharma.).
합성경로 III의 경우: 상기 합성경로 II와 유사하나, 할로겐-니트로벤젠의 유도체(구조A)에 치환(Substitution)반응을 통해 피페라진기를 우선적으로 도입하고, 니트로기를 역시 합성경로II의 방법과 유사하게 금속 팔라듐 촉매를 사용한 수소첨가(Hydrogenation)반응 또는 기타 유기/무기 환원제를 사용하는 환원 반응을 통해 아미노기로 변환한다. 변환된 아미노기는 추가적인 샌드마이어(Sandmayer) 반응(WO2015/161976A1 LEK pharma.) 또는 울만(Ullman) 반응(US2017/00888530A1, Shanghai syncore.)을 통해 싸이오페닐기를 후도입 하는 방법이다.
이상, 상기와 같이 크게 세 가지로 분류된 각 합성경로는 모두 보티옥세틴의 경제적으로 대량 생산을 하기에는, 아래와 같은 불리한 단점들이 각각 존재한다.
1. 유독성, 환경유해성 물질들의 사용: 니트로벤젠(Nitrobenzen)은 쥐(rat)에 대해 경구 투입시 반수치사량(LD50)이 600mg/Kg에 이를 정도이며 소화기 또는 호흡기뿐만 아니라 피부를 통해서도 흡수가 가능한 독성이 높은 화학물질로 기존의 보티옥세틴의 합성에 사용하는 할로겐-니트로벤젠 유도체(구조A)들 역시 유사한 물성과 독성을 보인다(WO2014/161976A1, WO2015/161976A1, US2017/00888530A1). 또한 알려진 대부분의 특허에서 싸이오페놀기의 도입을 위해 사용하는 2,4-디메틸싸이오페놀(2,4-Dimethylthophenol, 구조C)의 경우 유기황(Organosulfur)화합물 고유의 심한 악취 문제가 있으며, 샌드마이어(Sandmayer) 반응을 진행하는 합성경로III의 경우 아질산나트륨(Sodium nitrite)을 산성 용매중에 가해 반응을 진행하는 합성공정의 특성상 다량의 질소산화물(NOX)와 부식성 물질들이 기체형태로 대기 중에 배출 되며, 합성 메커니즘상 일반적으로 높은 발암성이 의심되는 N-니트로소(N-Nitroso) 화합물들이 중간체 및 부산물로서 반응중에 생성 잔류할 위험성이 크다.
2. 고가의 금속 촉매와 인리간드(Phospho ligand) 시약의 사용: 보티옥세틴의 핵심구조인 피페라진기와 싸이오페놀기의 도입을 위해 부흐발드-하트비그(Buchwald-Hartwig) 반응을 2회 반복하는 특허 10-16279019(Lundbeck)의 경우 각 반응마다 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (Bis(debezylidenacetone)palladium(0)) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (Tris(debezylidenacetone)palladium(0))과 같은 고가의 금속 팔라듐 촉매와 유기인 화합물의 일종인 2,2’-비스-디페닐포스피노-[1,1’]비나프틸(2,2’-Bis-diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl, rac-BINAP)과 같은 고가의 리간드 시약들을 사용해야 된다. 합성경로 II,III의 경우에도 니트로기의 수소첨가(Hydrogenation) 반응을 통해 아미노기로 환원하기 위해서는 팔라듐-카본(Palladium-carbon)또는 라니-니켈(Raney-Nickel)과 같은 금속 촉매를 필요로 하는데 이러한 고가의 다루기 힘든 금속 촉매와 리간드 시약들의 사용은 보티옥세틴의 경제적 합성에 주요 장애물 중 하나이다.
3. 합성경로에 따른 전용 반응기의 필요: 앞서 설명 하였다시피, 합성경로 II, III의 경우 팔라듐-카본(Palladium-carbon)또는 라니-니켈(Raney-Nickel)과 같은 금속 촉매의 존재 하에서 기체 수소를 사용하여 수소첨가(HYdrogeantion) 반응을 진행함으로서 니트로기를 아미노기로 환원 하는 합성 공정을 거치는데, 이 합성 공정은 폭발성과 인화성이 큰 수소 기체를 고압, 고온조건에서도 안전하게 사용 할 수 있는 수소첨가 전용 반응기와 설비가 필요한 단점이 있다. 또한 최근에 공개된 룬드백사의 공개특허 10-2015-011846의 경우에도 유기철 착체의 일종인 페로센(Ferrocene)으로 고가의 금속 팔라듐 촉매와 유기인 리간드의 사용을 대체하고 비교적 온화한 반응 조건을 제시, 보티옥세틴의 상기한 문제점들을 개선하였지만 해당 제법의 경우 디할로겐 벤젠의 유도체(구조B)와 페로센의 착물을 제조하는 중에 고인화성, 고반응성의 금속 알루미늄 분말을 사용하고, 반응 진행 후 페로센-보티옥세틴 착물의 중간체 단리를 위해 추가적인 광반응을 진행해야 하는 등 역시 합성 공정에 적합한 전용 반응기가 필요하다는 단점이 있다.
따라서, 경제적이면서도 간소화된 공정을 통해 고순도의 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조 방법 개발이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 보티옥세틴 브롬화수소산염의 API의 경제적 생산을 위해 앞서 설명된 보티옥세틴 제조 공정의 단점들을 보완하여, 1) 합성 공정에 사용되는 원료 및 합성 부산물들의 환경 유해성 저감, 2) 경제적으로 저렴하고 구하기 쉬운 원료들로부터 합성 가능한 제법 수립, 3) 수첨 반응 또는 광반응 등 특수한 전용 반응기가 필요한 반응들을 배제한 제법 수립의 목표들을 충족하는 새로운 제법을 개발함으로서 고순도의 보티옥세틴 브롬화수소산염을 경제적으로 생산하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상대적으로 저가의 출발 물질과 구리촉매를 사용하여 경제적으로 우수하며, 수소첨가 또는 광반응과 같은 특수 반응기가 필요한 공정을 배제하여 단순하고 경제적으로 보티옥세틴 브롬화수소산염을 제조할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조티아졸과 하기 화학식 2로 표시되는 4-할로-메타-자일렌을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린을 얻는 단계 및 상기 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린에 하기 화학식 4로 표시되는 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 및 브롬화수소산을 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 보티옥세틴 브롬화수소산염을 얻는 단계를 포함하는 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법을 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112020049690004-pat00003
[화학식 2]
Figure 112020049690004-pat00004
[화학식 3]
Figure 112020049690004-pat00005
[화학식 ４]
Figure 112020049690004-pat00006
[화학식 ６]
Figure 112020049690004-pat00007
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법은 기존에 알려진 제조 방법들에 비하여 상대적으로 저가의 출발 물질과 구리촉매를 사용하여 경제적으로 우수하며, 수소첨가 또는 광반응과 같은 특수 반응기가 필요한 공정을 배제하여 단순하고 경제적으로 보티옥세틴 브롬화수소산염을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 보티옥세틴 브롬화수소산염 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 벤조티아졸과 하기 화학식 2로 표시되는 4-할로-메타-자일렌을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린을 얻는 단계 및 상기 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린에 하기 화학식 4로 표시되는 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 및 브롬화수소산을 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 보티옥세틴 브롬화수소산염을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112020049690004-pat00008
Figure 112020049690004-pat00009
Figure 112020049690004-pat00010
하기 반응식 2에 따라, 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 벤조티아졸(Benzothiazol)에 알칼리 염기(alkali base)를 반응시켜, 가수분해를 통한 개환반응을 진행한 후, 상기 화학식 2로 표시되는 4-할로-메타-자일렌(4-halo-meta-xylen)과 구리 촉매의 존재 하에, 울만(Ullman)반응을 진행하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 보티옥세틴의 중간체인 2-[(2,4-디메틸페닐)설파닐]아닐린(2-[(2,4-dimethylphenyl)sulphanyl]aniline)을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112020049690004-pat00011
상기 반응은 물 용매 중에서, 별도의 단리 및 정제과정 없이, 원팟 반응(One-pot reaction)으로 반응으로 진행되는 것을 특징으로 한다. 상기 반응에서 물은 알칼리 염기 반응 시 사용되는 데, 이때 물은 알칼리 염기와 혼합된 수산화물 형태로서 제공된다. 예를 들면, 상기 알칼리 염기와 물이 혼합된 형태인, 40% 수산화테트라부틸 암모늄을 사용하여 반응시킬 수 있다.
상기 반응에서의 알칼리 염기는 수산화물로서, 수산화리튬(Lithum hydroxide), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), 수산화테트라부틸 암모늄(Tetrabutylammonium hydroxide) 등이 사용 가능하며, 바람직하게는 수산화 테트라부틸암모늄(
Figure 112020049690004-pat00012
)을 사용하는 것이다.
상기 알칼리 염기의 사용량은, 벤조티아졸(Benzothiazol) 1 당량에 있어서, 2 내지 10, 바람직하게는 3 내지 5 당량이다. 여기서, 알칼리 염기의 사용량이 너무 적으면, 미반응물로 인한 수율의 감소하는 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다는 문제가 있다. 상기 개환반응에서의 온도는 일반적으로 60 내지 100℃이다.
상기 4-할로-메타-자일렌(4-halo-meta-xylen)은 구리 촉매의 존재 하에, 울만 반응을 진행함으로서, 상기 화학식 1의 개환된 구조와 결합되어 보티옥세틴 중간체를 형성하는 것이며, 4-할로-메타-자일렌에서 할로겐 원소 X는 브롬(Br) 또는 요오드(I)이다.
상기 4-할로-메타-자일렌의 사용량은, 벤조티아졸(Benzothiazol) 1 당량에 있어서, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 여기서, 4-할로-메타-자일렌의 사용량이 너무 적으면, 미반응물로 인한 수율의 감소하는 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다는 문제가 있다.
상기 구리 촉매는 산화수 1가를 가지는 구리의 할로겐염으로서, 염화구리(Copper(I) Chloride), 브롬화구리(Copper(I) Bromide), 요오드화구리(Copper(I) Iodide) 등이 사용 가능하며, 바람직하게는 염화구리(I)를 사용하는 것이다. 상기 구리 촉매의 사용량은, 벤조티아졸(Benzothiazol) 1 당량에 있어서, 0.05 내지 0.5, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량이다. 여기서, 구리 촉매의 사용량이 너무 적으면, 미반응으로 인한 유연물질이 증가하는 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다는 문제가 있다. 또한, 일반적으로 상기 반응 온도는 60 내지 100 ℃이며, 반응 시간은 3 내지 10 이다.
본 발명에 따른 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법은 상기 반응에 의해 제조 및 분리된 보티옥세틴의 중간체인 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린을 하기 화학식 4로 표시되는 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(Bis(2-chloroethyl)amine hydrochlride)과 적합한 유기 용매 중에서 치환-고리형성 반응을 진행하여, 하기 화학식 5로 표시되는 보티옥세틴(Vortioxetin)을 얻는 단계를 더욱 포함한다(하기 반응식 3 미도시). 이때, 상기 보티옥세틴의 중간체인 2-[(2,4-디메틸페닐)설파닐]아닐린은 일반적인 정제 공정으로 정제되어 사용할 수 있다.
상기 반응물을 농축한 후 보티옥세틴을 적합한 용매(에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 등)로 추출하고, 브롬화수소산(HBr)을 가하여, 브롬화수소산염으로 결정화 및 여과 공정을 통해 단리함으로써, 하기 화학식 6으로 표시되는 보티옥세틴 브롬화수소산염을 얻을 수 있다(하기 반응식 3 참조).
[반응식 3]
Figure 112020049690004-pat00013
Figure 112020049690004-pat00014
Figure 112020049690004-pat00015
Figure 112020049690004-pat00016
상기 반응에서 사용되는 유기 용매는 톨루엔(Toluen), 자일렌(Xylen), 메시틸렌(Mesitylen), 클로로벤젠(Chlorobenzen), 1,2-디클로로벤젠(1,2-Dichlorobenzen), 디메톡시에탄(Dimethoxyethan), 디글라임(Diglyme)등이 사용 가능하며, 바람직하게는 1,2-디클로로벤젠(
Figure 112020049690004-pat00017
) 또는 디글라임(
Figure 112020049690004-pat00018
)인 것이다. 상기 유기 용매의 사용량은, 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 100 중량부에 있어서, 3 내지 15, 바람직하게는 5 내지 10 중량부이다. 여기서, 유기 용매의 사용량이 너무 적으면, 교반불량으로 인한 미반응물의 증가로 수율이 감소하는한 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다는 문제가 있다.
상기 비스(2-클로로에틸)아민 염산염의 사용량은, 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 1 당량에 있어서, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 여기서, 비스(2-클로로에틸)아민 염산염의 사용량이 너무 적으면, 미반응으로 인한 수율 감소의 문제가 있고, 너무 많으면 유연물질의 생성이 증가한다는 문제가 있다. 상기 반응 시간은 일반적으로 12 내지 24 시간이다.
상기 반응에서 브롬화수소산의 사용량은, 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 1 당량에 있어서, 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 여기서, 브롬화수소산의 사용량이 너무 적으면, 미반응물로 인한 수율 감소의 문제가 있고, 너무 많으면 경제적으로 이득이 없다는 문제가 있다. 또한, 상기 반응 시간은 일반적으로 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 내지 5 시간이다.
상기 반응에서 브롬화수소산염의 결정화용매는 에탄올, 에틸 아세테이드, 이소프로필알콜 등이 사용 가능하며, 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 두 단계로 이루어진 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조 방법은 상기한대로 울만 반응을 도입하고, 알칼리 수용액상에서 저가의 구리 촉매를 사용함으로서, 종래에 사용되는 팔라듐 촉매와 유기인 리간드, 금속 분말 등의 고가, 고위험성 원료 사용을 대체하고, 수소첨가 반응이나 광반응 등의 특수 반응기가 필요한 반응을 배제하여, 상대적으로 단순하고 경제적으로 보티옥세틴 브롬화수소산화염을 제조할 수 있으며, 이로 인해, 합성 공정에 사용되는 원료 및 합성 부산물들의 환경 유해성을 저감시킬 수 있다. 또한, 상기 보티옥세틴 브롬화수소산화염은 통상의 가온 및 교반 조건만 사용한 것을 특징으로 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1-1] 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린의 제조
반응기에 40% 수산화테트라암모늄 수용액 400g과 벤조티아졸 25g, 4-요오드-메타-자일렌 70g, 염화구리(I) 1.8g을 투입한다. 60℃로 승온, 5시간 동안 교반하여 반응을 진행시킨다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트 250ml, 활성탄 5g을 투입한 후 상온에서 1시간 교반, 여과한다. 여액을 층분리 한 후 유기층을 20% 염화암모늄 수용액 130ml와 정제수 130ml로 순차적으로 세척한다. 세척이 완료된 유기층에 상온에서 진한 염산 30g과 n-헵탄 500ml를 투입하고 상온에서 1시간 교반, 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린을 염산염으로서 결정화, 여과한다. 여과된 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 염산염 습체와 정제수 150ml, 탄산 칼륨 51g, 에틸아세테이트 190ml를 반응기에 투입하고 상온에서 1시간 교반한다. 층분리후 유기층에 무수황산 마그네슘 7.5g을 넣고 상온에서 30분간 교반하여 건조한다. 건조 된 유기층을 여과하고 감압 농축하여 검은색 오일 형태의 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 37.4g(88.7%)를 수득하였다.
[실시예 1-2] 조(crude) 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조
상기 실시예 1-1에서 수득한 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 37.4g과 디글라임 160g, 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 39.5g을 반응기에 투입한다. 반응물을 17시간 동안 환류 교반하여 반응을 진행시킨다. 반응 종결을 확인한 후 디글라임을 감압 농축 및 제거하고, 농축 잔사에 에틸아세테이트 630ml와 탄산칼륨128g, 정제수 300ml를 투입 하고 상온에서 30분간 교반한다. 층분리 한 후 에틸 아세테이트 층에 활성탄 20g을 투입하고 상온에서 1시간 교반 후 여과한다. 여액에 진한 브롬화수소산 22g을 투입, 10℃에서 1시간 교반하여 결정화 후 여과, 건조하여 미황색의 조 보티옥세틴 브롬화수소산염 고체 32.5g(수율 52.3%)을 수득하였다.
[실시예 1-3] 조(crude) 보티옥세틴 브롬화수소산염의 정제
상기 실시예 1-2에서 수득한 조 보티옥세틴 브롬화수소산염 32.5g과 무수 에탄올 260ml, 활성탄 6g을 반응기에 투입한다. 2시간 동안 환류 교반한 후 활성탄을 여과하고 여액을 10℃로 냉각한다. 동온도에서 2시간 추가 교반하여 결정화 한 후 생성된 고체를 여과하여 백색의 보티옥세틴 브롬화수소산염 고체 27.3g(수율 84%)을 수득하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤조티아졸과 4-요오드-메타-자일렌을 수산화테트라부틸 암모늄 수용액; 및 염화구리(I)의 존재 하에서 60 내지 100℃의 반응 온도로 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린을 얻는 단계; 및
    상기 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린에 하기 화학식 4로 표시되는 비스(2-클로로에틸)아민 염산염 및 브롬화수소산을 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 보티옥세틴 브롬화수소산염을 얻는 단계를 포함하며,
    상기 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린과 비스(2-클로로에틸)아민 염산염을 디글라임(Diglyme)에 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 보티옥세틴을 얻는 단계를 더욱 포함하며,
    상기 수산화테트라부틸 암모늄 수용액의 사용량은 벤조티아졸(Benzothiazol) 1 당량에 있어서, 3 내지 5 당량인 것인, 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112022107196170-pat00019

    [화학식 3]
    Figure 112022107196170-pat00021

    [화학식 4]
    Figure 112022107196170-pat00022

    [화학식 6]
    Figure 112022107196170-pat00023

    [화학식 5]
    Figure 112022107196170-pat00024
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 염화구리(I)의 사용량은 벤조티아졸(Benzothiazol) 1 당량에 있어서, 0.1 내지 0.3 당량인 것인, 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 비스(2-클로로에틸)아민 염산염의 사용량은 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 1 당량에 있어서, 1 내지 3 당량인 것인, 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 디글라임(Diglyme)의 사용량은, 2-[(2,4-디메틸페닐)술파닐]아닐린 100 중량부에 있어서, 5 내지 10 중량부인 것인, 보티옥세틴 브롬화수소산염의 제조방법.
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