DK142283B - Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142283B DK142283B DK83376AA DK83376A DK142283B DK 142283 B DK142283 B DK 142283B DK 83376A A DK83376A A DK 83376AA DK 83376 A DK83376 A DK 83376A DK 142283 B DK142283 B DK 142283B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- benz
- preparation
- acid addition
- oxazocines
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- HHDZPYDYAHWNKQ-UHFFFAOYSA-N 3h-4,1-benzoxazocine Chemical class N1=CCOC=CC2=CC=CC=C21 HHDZPYDYAHWNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 benzene-2,5-oxazocines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BQZCTHIUWLLYBR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,1-benzoxazocine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COC(C)CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BQZCTHIUWLLYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 8
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFVYUAJWNYVQDB-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazocine Chemical class O1NC=CC=CC2=CC=CC=C21 SFVYUAJWNYVQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,1-benzoxazocine Chemical compound C1COC(C)CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142283 DANMARK c 07 D 267/22 «(21) Antegning nr. 855/V6 (22) Indlever« den 26. fell. 1976 (24) Løbedag 26. feb. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og , i nAn fremlseggeleesskrift« offentliggjort den °· oiCG· 1 PATENT-D0gEVAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prtorit« begar« fra den
7. mar. 1975# 556515» US
(71) RIKER LABORATORIES INC., 19901 Nordhoff Street, Northridge, "California 91524, US.
(72) Opfinderj John Wesley Eberlin, Center, St. Paul, Minnesota 55101, US. ~ ¢74) Fuldmagtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syre» additionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzTfi-2,5-oxazociner med den i krav l’s indledning anførte almene formel såvel som syreadditionssalte deraf. Forbindelser af denne art er kendt, f.eks. fra dansk patentskrift nr. 125024, og disse forbindelser har farmakalogisk aktivitet og kan især anvendes som diuretiske midler og midler, der stimulerer det centrale nervesystem.
Det er kendt at fremstille benz t£7-2,5-oxazocinforbindelser udfra 2-(N-hydroxyethyl-N-lavere alkylamlnomethyl)-benzhydroler under anvendelse af p-toluensulfonsyre og kalium-tert-butoxid som cycliseringsmidler, jfr. f.eks. tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.620.198. Disse metoder giver imidlertid ikke høje udbytter af det ønskede slutprodukt sandsynligvis på grund af dannelsen af 2 142283 biprodukter. Formålet med den foreliggende opfindelse er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede benz-oxazociner i høje udbytter uden nævneværdige mængder af uønskede biprodukter, og dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l*s kendetegnede del anførte.
Mekanismen ved den ifølge opfindelsen anvendte cyclisering er væsentligt forskellig fra de tidligere beskrevne metoder til fremstilling af de omhandlede forbindelser. Ved den omhandlede metode behandles en benzhydrolforbindelse med vandig hydrogen-halogenid, hvilket bevirker at cycliseringen opnås ved at erstatte benzhydrol-hydroxygruppen med halogen og/eller dannelse af en carboniumion efterfulgt af en cyclisering til den ønskede 8-leddede ring. Som anført i krav l’s indledning foregår reaktionen med det vandige hydrogerihalogenid i nærvær af et inert opløsningsmiddel, og den sure reaktionsblanding indeholdende det resulterende cycliserede produkt neutraliseres med base, hvorpå det opnåede 1-phenyl-benzoxazocinderivat isoleres i form af den frie base og om ønsket omdannes til et salt.
Ifølge opfindelsen anvendelige hydrogenhalogenider er hydrogen-chlorid, hydrogenbromid og hydrogeniodid, men fortrinsvis hydrogenbromid, idet det fører til særligt høje udbytter.
Den som udgangsmateriale anvendte benzhydrol opløses i et passende inert opløsningsmiddel, såsom et alifatisk carbonhydrid, f.eks. n-heptan eller n-octan, et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, eller fortrinsvis et halogeneret carbonhydrid, såsom di chlor ethan eller-chloroform. Fortrinsvis anvendes chloroform eller toluen. Forholdet mellem opløsningsmidlet og benzhydrol er ikke kritisk, men er med fordel ca. 3:1.
Reaktionstemperaturen er heller ikke kritisk, når blot der opretholdes effektiv tilbagesvaling for at sikre, at koncentrationen af hydrogerihalogenid opretholdes, men er som regel ca. 35-ca. 110°C. Det er ikke nødvendigt, at reaktionen udføres ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionstiden er ikke nødvendigvis langvarig, men reaktionstider på 1-10 timer kan an 3 142283 vendes med succes. Reaktionens omfang kan kontrolleres ved kendte metoder, såsom chromatografi. Reaktionen afsluttes med fordel efter at alt udgangsmaterialet er omsat. Det er indlysende, at reaktionstiden influeres af reaktionstemperaturen, og at reaktionstemperaturen begrænses noget af det anvendte opløsningsmiddel.
Tilstedeværelsen af vand i reaktionsblandingen synes at være essentiel for reaktionens gunstige forløb.
Forholdet mellem hydrogenhalogenid og benzhydrol er også kritisk.
For at opnå maksimale udbytter af slutproduktet er mindst et mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol nødvendigt, og det foretrækkes at anvende mindst 1,5 mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol. Højere koncentrationer af hydrogenhalogenid reducerer behovet for lange reaktionstider og høje reaktionstemperaturer og letter opretholdelsen af den ønskede minimumskoncentration af hydrogenhalogenid, hvorfor f.eks. 5 mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol er nyttigt.
Produktet i form af den cycliserede fri base opnås ved neutralisering af reaktionsblandingen med en base, der ikke reagerer med produktet. I regelen anvendes en sædvanlig uorganisk base, såsom natriumhydroxid. Benzoxazocinen isoleres derpå, med fordel ved ekstraktion, og overføres i et syreadditionssalt, fortrinsvis et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, såsom hydrochloridet, ved omsætning med den passende syre. Alternativt isoleres den fri base i opløsning ved azeotropisk destillation med f.eks. toluen for at fjerne vand, efterfulgt af en behandling med en syre til dannelse af et salt. Syreadditionssaltene isoleres som faste stoffer.
Cycliseringstrinnet foregår meget effektivt og i det væsentlige kvantitativt, og det forekommer som om de begrænsende procedurer, hvad angår isolering af høje udbytter af produktet, er trinnene, hvor 1-phenyl-benzoxazocinen isoleres fra reaktionsblandingen og rensningen til fjernelse af sure eller basiske reagenser og opløsningsmidler.
4 142283
Fremgangsmåden illustreres nærmere ved nedenstående eksempel. EKSEMPEL
I en 5 liter kolbe forsynet med termometer, tilbagesvaler og omrører anbringes 677,5 g (2,5 mol) 2-[N-(2-hydroxy)ethyl-N-methylaminomethyl]benzhydrol, 1687,5 g 4-8$ vandig hydrogenbromid og 2032,5 ml chloroform. Blandingen omrøres ved stuetemperatur (ca. 23°C) i ca. 1 time og opvarmes derpå til 55-60° c i oa, 4,5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes langsomt 800 g 50 vægtpct. natriumhydroxid fortyndet til 20% med vandet.
Den organiske fase fjernes, og den vandige fase udvaskes to gange med 500 ml portioner af chloroform. De kombinerede organiske faser tørres over vandfri magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til dannelse af 690 g 5-methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin i form af en olie.
Den således opnåede olie opløses i 2 liter acetone og behandles under afkøling med gasformig hydrogenchlorid, indtil der iagttages sur reaktion med Congo-rødt. Det faste hvide produkt opsamles ved filtrering og henstår til tørring. Udbyttet af tørret 5-methyl-1-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin-hydrochlorid er 684 g (94,*5%» beregnet på den som udgangsmateriale anvendte benzhydrol), smp. 246°C. Analyse viser en renhed på over 99%.
Ved en anden gennemførelse af cycliserings- og isoleringstrinnene opløstes 27,1 g (0,1 mol) 2-[N-(hydroxy) ethyl-N-methylaminomethyl]-benzhydrol i 81 ml chloroform, og der tilsattes 67,5 g 48% hy-drogenbromidsyre under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmedes derpå til 55-60°C i ca. 4,5 timer. Derpå afkøledes reaktionsblandingen i isbad og gjordes basisk ved langsom tilsætning af en blanding af 40 ml 10 N natriumhydroxidopløsning og 60 ml vand.
Det resulterende tofasesystem separeres fra, og det vandige lag ekstraheres en gang med 30 ml chloroform. De kombinerede organiske faser udvaskes to gange med 50 ml vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Fjernelse af det faste stof og opløsningsmidlet efterlader en olie, der opløses i 70 ml acetone, hvorpå der tilsættes 10,5 ml koncentreret (36%) saltsyre. Krystallisationen får lov at foregå ved 0°C i 4 timer. Det således opnåede
Claims (2)
- 5 142283 5-methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin-hydrochlorid opsamles, udvaskes med 70 ml kold acetone og tørres i vacuum ved 70°C. Udbyttet af saltet er 26,0 g, svarende til ca. 90%. Når det ovennævnte forsøg gentages under anvendelse af henholdsvis toluen og dichlorethan i stedet for chloroform opnås hydrochloridsaltet i udbytter på henholdsvis 93,2 og 91,4%. Det har vist sig, at oparbejdelsen af reaktionsblandingen under anvendelse af dichlorethan som opløsningsmiddel er lidt mere besværlig end med de andre anvendte opløsningsmidler. Patentkrav :
- 1. Fremgangsmåde til fremstilling af benz£fJ-2,5-oxazociner med den almene formel 1— X_ J~o Ym~C]T^) 1 R hvori X betegner fluor, chlor, brom eller methyl, Y betegner fluor,chlor, methyl eller methoxy, R betegner methyl eller ethyl, n er 0, 1 eller 2 og m er 0, 1 eller 2, eller syreadditionssalte deraf ved behandling af en benzhydrolforbindelse med den almene formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/556,315 US3978085A (en) | 1975-03-07 | 1975-03-07 | Process for benz[f]-2,5-oxazocines |
| US55631575 | 1975-03-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK83376A DK83376A (da) | 1976-09-08 |
| DK142283B true DK142283B (da) | 1980-10-06 |
| DK142283C DK142283C (da) | 1981-03-02 |
Family
ID=24220811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK83376AA DK142283B (da) | 1975-03-07 | 1976-02-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syreadditionssalte deraf. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3978085A (da) |
| JP (1) | JPS51113889A (da) |
| AR (1) | AR211856A1 (da) |
| AT (1) | AT351548B (da) |
| AU (1) | AU510010B2 (da) |
| BE (1) | BE839252A (da) |
| CA (1) | CA1058615A (da) |
| CH (1) | CH616416A5 (da) |
| CS (1) | CS186732B2 (da) |
| DE (1) | DE2609015C2 (da) |
| DK (1) | DK142283B (da) |
| ES (1) | ES445556A1 (da) |
| FI (1) | FI61310C (da) |
| FR (1) | FR2303007A1 (da) |
| GB (1) | GB1545872A (da) |
| IL (1) | IL49160A (da) |
| MX (1) | MX3577E (da) |
| NL (1) | NL7601985A (da) |
| NO (1) | NO145138C (da) |
| PH (1) | PH12176A (da) |
| SE (1) | SE427929B (da) |
| ZA (1) | ZA76183B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4208349A (en) * | 1978-07-27 | 1980-06-17 | Riker Laboratories, Inc. | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols |
| US4318909A (en) * | 1980-01-17 | 1982-03-09 | John Wyeth & Brother Limited | Benzoxazocines |
| US4626522A (en) * | 1980-01-17 | 1986-12-02 | John Wyeth & Brother Limited | Benzoxazocines intermediates |
| US20060019940A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-01-26 | Baxter Andrew D | Novel benzoxazocines and their therapeutic use |
| BR0317467A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-11-16 | Arakis Ltd | Benzoxazocinas e seu uso como inibidores de reassimilação de monoaminas |
| CA2558741A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Sosei R&D Ltd. | Benzoxazocines and their therapeutic use as monoamine reuptake inhibitors |
| CN102363610A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-29 | 安徽万和制药有限公司 | 一种合成盐酸奈福泮的新方法 |
| CN107556263A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 康普药业股份有限公司 | 一种盐酸奈福泮的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA863349A (en) * | 1971-02-09 | Riker Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds |
-
1975
- 1975-03-07 US US05/556,315 patent/US3978085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-13 ZA ZA00760183A patent/ZA76183B/xx unknown
- 1976-02-11 CA CA245,538A patent/CA1058615A/en not_active Expired
- 1976-02-26 NL NL7601985A patent/NL7601985A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-26 SE SE7602449A patent/SE427929B/xx unknown
- 1976-02-26 DK DK83376AA patent/DK142283B/da unknown
- 1976-02-26 ES ES445556A patent/ES445556A1/es not_active Expired
- 1976-02-26 NO NO760656A patent/NO145138C/no unknown
- 1976-03-01 CH CH252976A patent/CH616416A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 DE DE2609015A patent/DE2609015C2/de not_active Expired
- 1976-03-05 AT AT164476A patent/AT351548B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 IL IL49160A patent/IL49160A/xx unknown
- 1976-03-05 FR FR7606418A patent/FR2303007A1/fr active Granted
- 1976-03-05 FI FI760573A patent/FI61310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 BE BE164904A patent/BE839252A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 CS CS7600001466A patent/CS186732B2/cs unknown
- 1976-03-05 PH PH18179A patent/PH12176A/en unknown
- 1976-03-05 AU AU11705/76A patent/AU510010B2/en not_active Expired
- 1976-03-05 AR AR262450A patent/AR211856A1/es active
- 1976-03-05 MX MX7645U patent/MX3577E/es unknown
- 1976-03-05 JP JP51024042A patent/JPS51113889A/ja active Pending
- 1976-03-08 GB GB9209/76A patent/GB1545872A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO145138C (no) | 1982-01-20 |
| DE2609015C2 (de) | 1986-05-07 |
| NO760656L (da) | 1976-09-08 |
| JPS51113889A (en) | 1976-10-07 |
| FI61310C (fi) | 1982-07-12 |
| AU510010B2 (en) | 1980-06-05 |
| FR2303007A1 (fr) | 1976-10-01 |
| CA1058615A (en) | 1979-07-17 |
| CH616416A5 (da) | 1980-03-31 |
| CS186732B2 (en) | 1978-12-29 |
| US3978085A (en) | 1976-08-31 |
| ATA164476A (de) | 1979-01-15 |
| DK83376A (da) | 1976-09-08 |
| NL7601985A (nl) | 1976-09-09 |
| IL49160A (en) | 1979-01-31 |
| AR211856A1 (es) | 1978-03-31 |
| DE2609015A1 (de) | 1976-09-16 |
| AU1170576A (en) | 1977-09-08 |
| BE839252A (fr) | 1976-09-06 |
| AT351548B (de) | 1979-07-25 |
| FI61310B (fi) | 1982-03-31 |
| ES445556A1 (es) | 1977-06-16 |
| MX3577E (es) | 1981-03-19 |
| SE427929B (sv) | 1983-05-24 |
| GB1545872A (en) | 1979-05-16 |
| FI760573A7 (da) | 1976-09-08 |
| PH12176A (en) | 1978-11-21 |
| FR2303007B1 (da) | 1980-02-08 |
| SE7602449L (sv) | 1976-09-08 |
| NO145138B (no) | 1981-10-12 |
| IL49160A0 (en) | 1976-05-31 |
| ZA76183B (en) | 1976-12-29 |
| DK142283C (da) | 1981-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6912664B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
| US8658809B2 (en) | Process for the preparation of dronedarone | |
| DK142283B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syreadditionssalte deraf. | |
| US6399781B1 (en) | Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine | |
| JP3871705B2 (ja) | エポキシドの合成方法 | |
| SU506297A3 (ru) | Способ получени солей производных 6,11-дигидродибензо (в,е)тиепина | |
| WO2015127175A1 (en) | Composition, synthesis, and use of new arylsulfonyl isonitriles | |
| US3101345A (en) | 2-hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxane | |
| CS202017B2 (en) | Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines | |
| JPH0522709B2 (da) | ||
| Dimsdale | The formation of 2‐alkoxyquinolines from quinoline N‐oxides in alcoholic media | |
| DK168624B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-chlor-2-methoxynicotinsyre ved chlorering af 2-methoxynicotinsyre | |
| SU840038A1 (ru) | Способ получени 4,5,6,7-тетрагидро-иНдОлА | |
| EP1281708B1 (en) | Process for the preparation of 5-Formylphthalide | |
| EP0555283B1 (en) | Intermediates in the preparation of 4,5-difluoroanthranilic acid | |
| SU327187A1 (ru) | Способ получения 2-кето-1-изонитрозо- -1-сульфонов | |
| SU396318A1 (ru) | Способ получения о- | |
| SU727144A3 (ru) | Способ получени 2-галоидметил1,4бензодиазепинов или их солей | |
| SU1558899A1 (ru) | Способ получени 4-гексилокси-1-нафтонитрила | |
| Yajima et al. | Synthesis of 2-and 4-Bromoquinolines with A New Brominating Reagent, PBr3-DMF | |
| SU534183A3 (ru) | Способ получени производных бензоциклогептаоксазолона | |
| JPS6218554B2 (da) | ||
| JP2522931B2 (ja) | 四級アンモニウム塩 | |
| SU431156A1 (ru) | Способ получения бис- | |
| JPS6345272A (ja) | 置換−４−クロマノン類の製造方法 |