DK142283B - Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142283 DANMARK c 07 D 267/22 «(21) Antegning nr. 855/V6 (22) Indlever« den 26. fell. 1976 (24) Løbedag 26. feb. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og , i nAn fremlseggeleesskrift« offentliggjort den °· oiCG· 1 PATENT-D0gEVAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prtorit« begar« fra den

7. mar. 1975# 556515» US

(71) RIKER LABORATORIES INC., 19901 Nordhoff Street, Northridge, "California 91524, US.

(72) Opfinderj John Wesley Eberlin, Center, St. Paul, Minnesota 55101, US. ~ ¢74) Fuldmagtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af benz(f)-2,5-oxazociner eller syre» additionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzTfi-2,5-oxazociner med den i krav l’s indledning anførte almene formel såvel som syreadditionssalte deraf. Forbindelser af denne art er kendt, f.eks. fra dansk patentskrift nr. 125024, og disse forbindelser har farmakalogisk aktivitet og kan især anvendes som diuretiske midler og midler, der stimulerer det centrale nervesystem.

Det er kendt at fremstille benz t£7-2,5-oxazocinforbindelser udfra 2-(N-hydroxyethyl-N-lavere alkylamlnomethyl)-benzhydroler under anvendelse af p-toluensulfonsyre og kalium-tert-butoxid som cycliseringsmidler, jfr. f.eks. tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.620.198. Disse metoder giver imidlertid ikke høje udbytter af det ønskede slutprodukt sandsynligvis på grund af dannelsen af 2 142283 biprodukter. Formålet med den foreliggende opfindelse er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede benz-oxazociner i høje udbytter uden nævneværdige mængder af uønskede biprodukter, og dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l*s kendetegnede del anførte.

Mekanismen ved den ifølge opfindelsen anvendte cyclisering er væsentligt forskellig fra de tidligere beskrevne metoder til fremstilling af de omhandlede forbindelser. Ved den omhandlede metode behandles en benzhydrolforbindelse med vandig hydrogen-halogenid, hvilket bevirker at cycliseringen opnås ved at erstatte benzhydrol-hydroxygruppen med halogen og/eller dannelse af en carboniumion efterfulgt af en cyclisering til den ønskede 8-leddede ring. Som anført i krav l’s indledning foregår reaktionen med det vandige hydrogerihalogenid i nærvær af et inert opløsningsmiddel, og den sure reaktionsblanding indeholdende det resulterende cycliserede produkt neutraliseres med base, hvorpå det opnåede 1-phenyl-benzoxazocinderivat isoleres i form af den frie base og om ønsket omdannes til et salt.

Ifølge opfindelsen anvendelige hydrogenhalogenider er hydrogen-chlorid, hydrogenbromid og hydrogeniodid, men fortrinsvis hydrogenbromid, idet det fører til særligt høje udbytter.

Den som udgangsmateriale anvendte benzhydrol opløses i et passende inert opløsningsmiddel, såsom et alifatisk carbonhydrid, f.eks. n-heptan eller n-octan, et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, eller fortrinsvis et halogeneret carbonhydrid, såsom di chlor ethan eller-chloroform. Fortrinsvis anvendes chloroform eller toluen. Forholdet mellem opløsningsmidlet og benzhydrol er ikke kritisk, men er med fordel ca. 3:1.

Reaktionstemperaturen er heller ikke kritisk, når blot der opretholdes effektiv tilbagesvaling for at sikre, at koncentrationen af hydrogerihalogenid opretholdes, men er som regel ca. 35-ca. 110°C. Det er ikke nødvendigt, at reaktionen udføres ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionstiden er ikke nødvendigvis langvarig, men reaktionstider på 1-10 timer kan an 3 142283 vendes med succes. Reaktionens omfang kan kontrolleres ved kendte metoder, såsom chromatografi. Reaktionen afsluttes med fordel efter at alt udgangsmaterialet er omsat. Det er indlysende, at reaktionstiden influeres af reaktionstemperaturen, og at reaktionstemperaturen begrænses noget af det anvendte opløsningsmiddel.

Tilstedeværelsen af vand i reaktionsblandingen synes at være essentiel for reaktionens gunstige forløb.

Forholdet mellem hydrogenhalogenid og benzhydrol er også kritisk.

For at opnå maksimale udbytter af slutproduktet er mindst et mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol nødvendigt, og det foretrækkes at anvende mindst 1,5 mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol. Højere koncentrationer af hydrogenhalogenid reducerer behovet for lange reaktionstider og høje reaktionstemperaturer og letter opretholdelsen af den ønskede minimumskoncentration af hydrogenhalogenid, hvorfor f.eks. 5 mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol er nyttigt.

Produktet i form af den cycliserede fri base opnås ved neutralisering af reaktionsblandingen med en base, der ikke reagerer med produktet. I regelen anvendes en sædvanlig uorganisk base, såsom natriumhydroxid. Benzoxazocinen isoleres derpå, med fordel ved ekstraktion, og overføres i et syreadditionssalt, fortrinsvis et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, såsom hydrochloridet, ved omsætning med den passende syre. Alternativt isoleres den fri base i opløsning ved azeotropisk destillation med f.eks. toluen for at fjerne vand, efterfulgt af en behandling med en syre til dannelse af et salt. Syreadditionssaltene isoleres som faste stoffer.

Cycliseringstrinnet foregår meget effektivt og i det væsentlige kvantitativt, og det forekommer som om de begrænsende procedurer, hvad angår isolering af høje udbytter af produktet, er trinnene, hvor 1-phenyl-benzoxazocinen isoleres fra reaktionsblandingen og rensningen til fjernelse af sure eller basiske reagenser og opløsningsmidler.

4 142283

Fremgangsmåden illustreres nærmere ved nedenstående eksempel. EKSEMPEL

I en 5 liter kolbe forsynet med termometer, tilbagesvaler og omrører anbringes 677,5 g (2,5 mol) 2-[N-(2-hydroxy)ethyl-N-methylaminomethyl]benzhydrol, 1687,5 g 4-8$ vandig hydrogenbromid og 2032,5 ml chloroform. Blandingen omrøres ved stuetemperatur (ca. 23°C) i ca. 1 time og opvarmes derpå til 55-60° c i oa, 4,5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes langsomt 800 g 50 vægtpct. natriumhydroxid fortyndet til 20% med vandet.

Den organiske fase fjernes, og den vandige fase udvaskes to gange med 500 ml portioner af chloroform. De kombinerede organiske faser tørres over vandfri magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til dannelse af 690 g 5-methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin i form af en olie.

Den således opnåede olie opløses i 2 liter acetone og behandles under afkøling med gasformig hydrogenchlorid, indtil der iagttages sur reaktion med Congo-rødt. Det faste hvide produkt opsamles ved filtrering og henstår til tørring. Udbyttet af tørret 5-methyl-1-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin-hydrochlorid er 684 g (94,*5%» beregnet på den som udgangsmateriale anvendte benzhydrol), smp. 246°C. Analyse viser en renhed på over 99%.

Ved en anden gennemførelse af cycliserings- og isoleringstrinnene opløstes 27,1 g (0,1 mol) 2-[N-(hydroxy) ethyl-N-methylaminomethyl]-benzhydrol i 81 ml chloroform, og der tilsattes 67,5 g 48% hy-drogenbromidsyre under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmedes derpå til 55-60°C i ca. 4,5 timer. Derpå afkøledes reaktionsblandingen i isbad og gjordes basisk ved langsom tilsætning af en blanding af 40 ml 10 N natriumhydroxidopløsning og 60 ml vand.

Det resulterende tofasesystem separeres fra, og det vandige lag ekstraheres en gang med 30 ml chloroform. De kombinerede organiske faser udvaskes to gange med 50 ml vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Fjernelse af det faste stof og opløsningsmidlet efterlader en olie, der opløses i 70 ml acetone, hvorpå der tilsættes 10,5 ml koncentreret (36%) saltsyre. Krystallisationen får lov at foregå ved 0°C i 4 timer. Det således opnåede

Claims (2)

1. 5 142283 5-methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin-hydrochlorid opsamles, udvaskes med 70 ml kold acetone og tørres i vacuum ved 70°C. Udbyttet af saltet er 26,0 g, svarende til ca. 90%. Når det ovennævnte forsøg gentages under anvendelse af henholdsvis toluen og dichlorethan i stedet for chloroform opnås hydrochloridsaltet i udbytter på henholdsvis 93,2 og 91,4%. Det har vist sig, at oparbejdelsen af reaktionsblandingen under anvendelse af dichlorethan som opløsningsmiddel er lidt mere besværlig end med de andre anvendte opløsningsmidler. Patentkrav :
2. 1. Fremgangsmåde til fremstilling af benz£fJ-2,5-oxazociner med den almene formel 1— X_ J~o Ym~C]T^) 1 R hvori X betegner fluor, chlor, brom eller methyl, Y betegner fluor,chlor, methyl eller methoxy, R betegner methyl eller ethyl, n er 0, 1 eller 2 og m er 0, 1 eller 2, eller syreadditionssalte deraf ved behandling af en benzhydrolforbindelse med den almene formel