SU727144A3 - Способ получени 2-галоидметил1,4бензодиазепинов или их солей - Google Patents

Description

3727144

К.Ш

„/ V -m-i H9-CH c fl2

/ и о где 8.. R и R - имеют вышеуказанные значени , с галогенидом фосфора формулы где ) - имеет приведенные выше значеX

еГ

С -(н.

/

Кз

,

XZH/ НИ51, в среде органического растворител  при температуре его кипени , с послеиук -шей циклизацией полученного галогенида Q имидоила формулы Ш

Claims (3)

1. где F , R и X имеют вышеуказанные значени , при 7О-8О С- в присутствии кислот Льюиса. Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии или в виде соли известными приемами. Обычно при взаимодействии с галогенидами фосфора в качестве растворител  используют бенаол или толуол, или четыреххлористый углерод, или 1,2-дихлорэтан или хлороформ, а в качестве кислот Льюиса - трехфтористый бор или треххлористый бор, или хлористый алюминий, или четыреххлористый титан, или четыреххлористое олово, или п тихлористую cypbivrj., 1ти хлорид железа (Ж ) или хлористый цинк в среде нитрометана, или нитроэтана или нитробензола или сульфолана, Продолжительность процесса 5-7 ч. Выход целевого продукта 5О-6О9о. Обработку продуктов реакции, а та.клче выделение и очистку 2-галоидметил-1,4бензодиазепинов обшей формулы 1 прово- д т известными способами. Например, реакционный раствор можно разложить пу :тем добавлени  льда и отделить органическую фазу от водной. НепосредстЕ енно после этого из органической фазы, например , разбавленной сол ной кислотой, мож но экстрагировать соединени  гидрохлорида . Из этих растворов путем добавлени  раствора гидроокиси натри  до щелочной реакции можно выделить свободные основани . Дл  дальнейшей очистки 2-галоидме ти11-1,4-бензодиазепин обшей формулы 1 раствор ют в подход щем растворителе, например, эфире, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, су шат, растворитель отгон ют, остаток соедин ют с подход щим растворителем (ацетон гидрохлорид),в реоутлтате доб ншени  хлористого водорода в виде газа в раствор , вьшадает в эфир. Возможно также последующа  перекристаллизаци  гидрохло- рида из подход щего растворител  (например , этанола, изопропанола, ацетона или смеси этих растворителей). В соответствующем случае дл  очистки сырого основани , полученного, как описано выше, можно, хроматографировать его на 10-30-кратном количестве окиси алюмини  или силикагел  подход щей активности . Пример 1. 20 г Нд-(2 -фторбензоил )- -метил- t4i-(4 -хлорфенил) - -2--окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 105107 С раствор ют в 100 мл 1,2-дихлор- этана и кип т т с 12,6 г пентахлорица фосфора с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель и образующуюс  хлорокись фосфора отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в 100 мл нитробензола, смешивают с 16,6 г хлористого алюмини  и нагревают 4 ч до 70-75 С. После охлаждени  реакцион .ный раствор выливают в смесь лед/вод. (100 г/100 мл) и разбавл ют .200 мл эфира. После добавлени  5О мл концентрированной сол ной кислоты слои раздел ютс , и органическую фазу экстрагируют трижды порци ми по 50 мл сол ной кислоты (10%). Объец1шенные сол нокислые водные растворы экстрагируют 100 эфира и непосредственно после охлаждени  льдом разбавл ют натриевой щелочью (25%) до щелочной реакции. Отделенное основание перенос т в 2DO мл эфира5 ript) р ывают насьгш;енным раствором поваренной соли и высушивают над суль4|атом на1 ри . После отгонки растворител  о ;тает с  15 г остатка, который )лстБО|.1Пот в ацетоне и смешивают с раствором газообразного хлористого водорол.п п уфирг-. Вы572 павший гидрохлорид перекристалпиаовыва™ ют из ацетона. Получают 11,1 rs5O,2%,7-хлор-1--мет1ш 2-хлорметил-5- (2-фтор фенил)-1Н-1,2-дигидро-1,4-бензодиааепин гидрохлорида. Т. пл. 22О-222 с, ИК-спектр ( вКВч):2200-ЗОООсм С - М 1621 УФ-спектр (в щелочном метанопе): 236т)а . .Л -269тр Л Зббту. Подобным образом при применении N,-2-хлорбензоил-()42-метил-Н2(4 -хлорфенрш )-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 113-1 с пентабромидом фосфора в 1,2-дихлорэтане, а также бромисго го алюмини  в нитробензоле получают 7-хлор-1-метил-2-бромметил-5-(2 -хлор фенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бенаодиааепин-гидрохлорид . Т.пл. 186-188 С (легко разл.), Выход продукта 50% в пере счете на получаемый 2-гидроксиметилбен- зодиазепин. Подобным образом при применении U. -(2 -трифторметилбензоил)- М -метил- i -{4 -xлopфeншl)-2-oкcи-l,3-диaминoпpoпaнa с т.пл. 107-1О9 С с пентахло- РИДОМ фосфора в 1,2-дихлорэтана, а также хлористого алюмини  в нитробензоле полу- чают 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-{2 -трифторметилфенил )-1Н-2,3 дигидро-1,4-бензодиазепин в виде масл нистого основа , ни  ИК-спектр (масло) 164О . Гидрохлорид соответствующего 2-гидрокси метилъного соединени  т.пл. 196 - , Подобным образом при применении 10 г. ( 2-X лорбензоил) - Н „-метил-Ц -(4 -фторфенил)-2-окси-1,3-диамин(пропана с т.пл. 92-94с с пентахлор ид ом фосфора в 1,2-дихлорэтане, а также хлористого алюмини  в нитробензоле получают 7-фтор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил )-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепингидрохлорид , т.пл. 180-184 С, Выход 5,8 г. Пример 2. Соответственно примеру 1,2О г Н -бензоил-Ц„-метил-Н--фенил-2-гиарокси-1 ,3-диаминопропана с т.пл. 1ОО-103 С раствор ют в 100 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают с 13 г фосфорпентахлорида в течение 2,5 ч с обрапной флегмой. Растворитель, а такдсе образованный фос4юроксихлорид отгон ют в вакууме . Остаток раствор ют в 10О мл нш робензола, смешивают с 17 г алюминийхлорида и нагревают 4 ч примерно до . После охлаждени  реакционный раст вор выливают на смесь лед/вода и перера батывают соответственно примеру 1, Получают 1-метил-2-хлорметил-5-фенил-1Н-2 ,3-аигинро-1,4-бензодиазепин гид44 6 рохлорид с т.нл. 1У5-198°С с выходом около 50%, Пример 3. Соответственно примеру 1,2О гН -(2-хлорбенс оил)-Mj-метнл- Ы,-(4 -бромфенил)-2-гидрокси-1,3диаминопропана с точкой плавлени  98- 101 С раствор ют в 10О мл 1,2-дихлорэтана и кип т т с 11 г фосфориентахлорида в течение 2 часов при обратной флегме . Затем в отгон ют растворитель и образовавшийс  фосфороксихлорид. Остаток раствор ют в 100 мл нитробензола , смешивают с 15 г алюминпйхлорида и нагревают в течение 3 ч,при 75 С. После охлаждени  реакционный раствор выливают на смесь лед/вода (10О г ив 1ОО мл) и перерабатывают соответственно примеру 1. Получают 7-бром-1-метил-2-хло{зметил-5- (2-хлорфенил)-1Н-2,3-пигиаро-1 ,4-бензодиазепийгидрохлорвд с т.пл, 149-152 -С, выходом примерно 45%. Пример 4. Соответственно пр.имеру 1, 20 г Нд -(2-бромбензоил)-Н„-метил- (4 -хлорфенш1)-2-гидрокси-1 ,3-диаминопропана с т.пл. 118-123 С раствор ют в 1ОО мл 1,2-дихлорэтана и нагревают с обратной флегмой в течение 3 ч с 13 г фосфорпентахлор ида. Растворитель , а также образовавшийс  фосфор- оксихлорид отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в 10О мл нитробензола, см&шивают с 17 г алюминийхлорида и нагревают 4 ч до 75°С. Охлажденный реакционный раствор выливают на лед/вода и перерабатывают соответственно примеру 1. Получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5- (2 -бромфенил) - -1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина с т.пл. 158-16 2°С. Выход 54%. Пример 5. Соответственно примеру 1, 2О г s4 -(2-бромбензоил)-Н2 -метил- Н2,-фенил-2-гидрокси-1,3-диаминопропана с т.пл. 89-91 с последовательно превращают с 12 г фосфопентахлорида в 1,2-дихлорэтане и 15 г алюминийхлорида в нитробензоле. Получают 1-метил-2-хлорметил-5- ( 2-бромфенил )-1Н-2,3-д игидро-1 ,4-бензодиазепин с т.пл. 156 - . Выход 6О%. Из Нд.-(2-хлорбензоЛ)-Н2,-метил- Н2-(4 -хлорфенил)-2-гидрокси-1,3-диаминопропана посредством фосфорпентахлорида в 1,2-дихлорэтане и хлорида, алюмини  в нитробензоле, соответственно примеру 1 получают 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5- -(2-хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро 1,4-бен7727 зодиазепингидрохлорид с т.пл, 178-18ОС выход 55%. Из N -(2-фторбензол)-Н -этил-l4j- (4 -хлорфеиил)-2-гидрокси-1,3-диа1ММНо-пропана т.пп. 88-92 С соответственно примеру 1, получают 7-хлор-1-этил-2-хлорметил-5- (2 -хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиазепин в виде мас,п нис- того основани  с выходом 50%. Из Н -(2-фторбензоил).-V j-f eTHJoi- Нл-Ф нил-2-гидрокси-1,3-диамино-про- пана т.пл. 89-91 С по примеру 1 получают 1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фторфенил )-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин в виде масл нистого основани  с выходом 50%., Из 14 -бензол-Ы -метил-Нл-{ 4 -хлорфенил ) -2-гидрокси-1,3 -диам инопропана т.пл, 136-137 С по примеру 1 пол:;-чают 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенилгR2 / -с-1 Н--СНгО где R , R и R,. имеют вышеуказанные . значени  с галоидпроизводным фосфора при наГревании с последующим выделением целеБого продукта в свободном cocTos HUH или в в.1иде соли, отличающийс  тем, что, с целью интенсификации пронес/Y е -т н- сн 2 - to / I где R, R,, R и к имеют вышеуказанные значени  при 70-80 0 в прису1-ствии кислот Льюиса.
2. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю - щ и и с   тем, что в качестве растворител  используют или бензол, или толуол, или четыреххлористый углерод, или 1,2 дихлорэтан или хлороформ. .
3. 3. Способ по п. 1, о т л и ч а да щ и и с   тем, что в качестве кислот Льюиса используют или трехфтористый бо 48 -1Н-2,3-дигвдро-1,4 бензодиазепинхлорид 2 т.пл. 110-112 С с 50%-ным выходом. Формула изобретени  1. Способ получени  2-галоидметил-1 .4-бензодиазепинов обшей формулы I СНп-Х где R - означает алкильную группу с с 1-4 атомами углерода| атом водорода, галогена или тркфторметилгруппу; R атом водорода или галогена и X - хлор или бром; или их солей, путем взаимодействи  ацилдиамина формулы 3L . 1 - СН2-N--(Кз EI са в качестве галоидпроизводного фосфора используют галогенид фосфора формулы Рху , в которой X имеет вышеуказанные значени , взаимодействие осуществл ют вереде органическогорастворител , при температуре его кипени  с последующей циклизацией по- лученного галогенида имидоила III Н2 - т  ИЛИ треххлористый бор, или хлористый алюминий, или четыреххлористый титан, или четыреххлористое олово, или п тихл(ристую сурьму, или хлорид железа (1Й ) или хлористый цинк в среде нитрометана, или нитроэтана, или нитробензола или сульфолана. Источники информации, . прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по за вке № 1918571/23-О4, кл. С 07 В 243/2ft 1972.