NO145138B - Fremgangsmaate for fremstilling av benz(f)-2,5-oksazociner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av benz(f)-2,5-oksazociner Download PDFInfo
- Publication number
- NO145138B NO145138B NO760656A NO760656A NO145138B NO 145138 B NO145138 B NO 145138B NO 760656 A NO760656 A NO 760656A NO 760656 A NO760656 A NO 760656A NO 145138 B NO145138 B NO 145138B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- solvent
- benz
- benzhydrol
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 title 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 benzhydrol compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- HHDZPYDYAHWNKQ-UHFFFAOYSA-N 3h-4,1-benzoxazocine Chemical class N1=CCOC=CC2=CC=CC=C21 HHDZPYDYAHWNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVYUAJWNYVQDB-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazocine Chemical class O1NC=CC=CC2=CC=CC=C21 SFVYUAJWNYVQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BQZCTHIUWLLYBR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,1-benzoxazocine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COC(C)CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BQZCTHIUWLLYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
Description
Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av benz[f]-2,5-oksazociner med den i hovedkravets ingress angitte formel. Forbindelser av denne art er kjent,
f.eks. fra US-patent 3.830.803, og disse forbindelser er anvendelige som fysiologisk aktive stoffer.
Det er kjent å fremstille benz[f]-2,5-oksazocin-forbindelser fra 2-(N-hydroksyetyl-N-lavere alkylaminometyl)-benzhydroler under anvendelse av p-toluensulfonsyre og kalium-tert-butoksyd som cykliseringsmidler, jfr. f.eks. kanadisk patent 863.349. Disse metoder gir imidlertid ikke høye utbytter av det ønskede sluttprodukt, sannsynligvis på grunn av dannelsen av biprodukter. Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av de angitte benzoksazociner med høye utbytter uten nevneverdige mengder av uønskede biprodukter, og dette oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som kjennetegnes ved det som er anført i hovedkravets karakteristikk.
Mekanismen ved den ifølge oppfinnelsen anvendte cyklisering er vesentlig forskjellig fra de tidligere beskrevne metoder for fremstilling av de omhandlede forbindelser. Ved den omhandlede metode behandles en benzhydrolforbindelse med den i hovedkravet angitte formel med minst en ekvimolar mengde av et vandig hydrogenhalogenid, fortrinnsvis hydrogenbromid, hvilket bevirker at cykliseringen oppnås ved å erstatte benzhydrol-hydroksygruppen med halogen og/eller dannelse av et karboniumion efterfulgt av en cyklisering til den ønskede 8-leddete ring. Som anført i hovedkravets ingress foregår omsetningen med det vandige hydrogenhalogenid i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, og den sure reaksjonsblanding inneholdende det resulterende cykliserte produkt nøytraliseres med base, hvorpå
det oppnådde 1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoksazocinderivat isoleres i form av den frie base og omdannes om ønsket til et salt.
Hydrogenhalogenider som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen, er hydrogenklorid, hydrogenbromid og hydrogenjodid,
men fortrinnsvis hydrogenbromid, idet det fører til særlig høye utbytter.
Den som utgangsmateriale anvendte benzhydrol oppløses i
et passende inerte oppløsningsmiddel, såsom et alifatisk hydrokarbon, f.eks. n-heptan, n-oktan og lignende, et aromatisk hydrokarbon såsom benzen, toluen og lignende, eller fortrinnsvis halo-genert hydrokarbon såsom diklormetan, kloroform og lignende. Fortrinnsvis anvendes kloroform eller toluen. Forholdet mellom oppløsningsmidlet og benzhydrol er ikke kritisk, men er med fordel ca. 3:1.
Reaksjonstemperaturen er heller ikke kritisk når bare det opprettholdes effektiv tilbakeløpskjøling for å sikre at konsen-trasjonen av hydrogenhalogenid opprettholdes, men er som regel ca. 35 - 110°C. Det er ikke nødvendig at omsetningen utføres ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonstiden er ikke nødvendigvis langvarig, men reaksjonstider på 1 - 10 timer kan med fordel anvendes. Omsetningens omfang kan kontrolleres ved kjente metoder såsom kromatografi. Omsetningen avsluttes med fordel efter at alt utgangsmateriale er omsatt. Det er innlysende at reaksjonstiden influeres av reaksjonstemperaturen, og at reaksjonstemperaturen begrenses noe av det anvendte oppløsningsmiddel.
Tilstedeværelse av vann i reaksjonsblandingen synes å være vesentlig for reaksjonens gunstige forløp.
Forholdet mellom hydrogenhalogenid og benzhydrol' er også kritisk. For å oppnå maksimale utbytter av sluttproduktet er minst ett mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol nødvendig, og det foretrekkes å anvende minst 1,5 mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol. Høyere konsentrasjoner av hydrogenhalogenid reduserer behovet for lange reaksjonstider og høye reaksjonstemperaturer og letter opprettholdelsen av den ønskede minimumskonsentrasjon av hydrogenhalogenid, hvorfor f.eks. 5 mol hydrogenhalogenid pr. mol benzhydrol er nyttig.
Produktet i form av den cykliserte fri base oppnåes ved nøytralisering av reaksjonsblandingen med en base som ikke reag-erer med produktet. Vanligvis anvendes en vanlig uorganisk base såsom natriumhydroksyd. Benzoksazocin-forbindelsen isoleres derefter, med fordel ved ekstraksjon, og overføres til et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, såsom hydrokloridet, ved omsetning med den passende syre. Alternativt isoleres den fri base i oppløsning ved azeotropisk destillasjon med f.eks. toluen for å fjerne vann, efterfulgt av en behandling med syre for å danne et salt. Syreaddisjonssaltene isoleres som faste stoffer.
Cykliseringstrinnet foregår meget effektivt og i det ves-entlige kvantitativt, og det forekommer som om de begrensende prosesstrinn, hva angår isolering av høye utbytter av produktet, er trinnene hvor 1-fenyl-benzoksazocin-forbindelsen isoleres fra reaksjonsblandingen og rensningen for å fjerne sure eller basiske reagenser og oppløsningsmidler.
Fremgangsmåten skal illustreres nærmere ved følgende eksempel.
EKSEMPEL
I en 5 liter kolbe forsynt med termometer, tilbakeløps-kjøler og rører anbringes 677,5 g (2,5 mol) 2-[N-(2-hydroksy)-etyl-N-metylaminometyl]benzhydrol, 1687,5 g 48 %ig vandig hydrogenbromid og 2032,5 ml kloroform. Blandingen omrøres ved romtemperatur (ca. 23°C) i ca. 1 time;og oppvarmes derefter til 55 - 60°C i ca. 4,5 timer. Efter avkjøling til romtemperatur tilsettes langsomt 800 g 50 vekt%ig natriumhydroksyd fortynnet til 20 % med vann. Den organiske fase fjernes, og den vandige fase utvaskes 2 ganger med 500 ml porsjoner av kloroform. De samlede organiske faser tørre over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes for å danne 590 g 5-metyl-l-fenyl-1,3,4-6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oksazocin i form av en olje.
Den således oppnådde olje oppløses i 2 liter aceton og behandles under avkjøling med gassformig hydrogenklorid inntil det iakttaes sur reaksjon med Congo-rødt. Det faste, hvite produkt oppsamles ved filtrering og får tørre. Utbytte av tørret 5-metyl-l-f enyl-1 ,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oksazocin-hydroklorid er 684 g (94,5 %, beregnet på den som utgangsmateriale anvendte benzhydrol), sm.p. 246°C. Analyse viser en renhet på over 99%.
Ved en annen gjennomføring av cykliserings- og isolerings-trinnene oppløses 27;1 g (0,1 mol) 2-[N-(hydroksy)etyl-N-metyl-aminometyl ] -benzhydrol i 81 ml kloroform, og det tilsettes 67,5 g 48%ig bromhydrogensyre under omrøring. Reaksjonsblandingen oppvarmes derpå til 55 - 60°C i ca. 4,5 timer. Derpå avkjøles reaksjonsblandingen i isbad og gjøres basisk ved langsom tilsetning av en blanding av 40 ml 10 N natriumhydroksydoppløsning og 60
ml vann. Det resulterende tofasesystem separeres, og det vandige lag ekstraheres en gang med 30 ml kloroform. De samlede organiske faser utvaskes to ganger med 50 ml vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av det faste stoff og oppløsningsmidlet efterlater en olje som oppløses i 70 ml aceton, hvorpå det tilsettes 10,5 ml konsentrert (36%) saltsyre. Krystallisasjonen får lov til å foregå ved 0°C i 4 timer. Det således oppnådde 5-metyl-l-f enyl-1 ,3,4-6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oksazocin-hydroklorid oppsamles, utvaskes med 70 ml kold aceton og tørres i vakuum ved 70°C. Utbyttet av saltet er 26,0 g, svarende til ca. 90%.
Når det ovennevnte forsøk gjentaes under anvendelse av henholdsvis toluen og dikloretan istedenfor kloroform, oppnåes hydro-kloridsaltet i utbytter på henholdsvis 93,2 og 92,4%. Det har vist seg at opparbeidelsen av reaksjonsblandingen under anvendelse av dikloretan som oppløsningsmiddel er litt mere besværlig enn de andre anvendte oppløsningsmidler.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av benz[f]-2,5-oksazociner med den generelle formel
hvor X betegner fluor, klor, brom eller metyl, Y betegner fluor, klor, metyl eller metoksy, R betegner metyl el.ler etyl, n er 0, 1 eller 2 og m er 0, 1 eller 2, og syreaddisjonssalter derav, ved behandling av en benzhydrol-forbindelse med den generelle formel hvor X, Y, R, m og n har den ovenfor angitte betydning, med et cykliseringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel, karakterisert ved at det som cykliseringsmiddel anvendes i det minste en ekvimolar mengde av et vandig hydrogenhalogenid, fortrinnsvis hydrogenbromid, og eventuelt nøytraliseres den oppnådde sure reaksjonsblanding med base, hvorpå den dannede frie 1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoksazocin isoleres og eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel anvendes diklormetan eller kloroform.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel anvendes toluen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/556,315 US3978085A (en) | 1975-03-07 | 1975-03-07 | Process for benz[f]-2,5-oxazocines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760656L NO760656L (no) | 1976-09-08 |
| NO145138B true NO145138B (no) | 1981-10-12 |
| NO145138C NO145138C (no) | 1982-01-20 |
Family
ID=24220811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760656A NO145138C (no) | 1975-03-07 | 1976-02-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av benz(f)-2,5-oksazociner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3978085A (no) |
| JP (1) | JPS51113889A (no) |
| AR (1) | AR211856A1 (no) |
| AT (1) | AT351548B (no) |
| AU (1) | AU510010B2 (no) |
| BE (1) | BE839252A (no) |
| CA (1) | CA1058615A (no) |
| CH (1) | CH616416A5 (no) |
| CS (1) | CS186732B2 (no) |
| DE (1) | DE2609015C2 (no) |
| DK (1) | DK142283B (no) |
| ES (1) | ES445556A1 (no) |
| FI (1) | FI61310C (no) |
| FR (1) | FR2303007A1 (no) |
| GB (1) | GB1545872A (no) |
| IL (1) | IL49160A (no) |
| MX (1) | MX3577E (no) |
| NL (1) | NL7601985A (no) |
| NO (1) | NO145138C (no) |
| PH (1) | PH12176A (no) |
| SE (1) | SE427929B (no) |
| ZA (1) | ZA76183B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4208349A (en) * | 1978-07-27 | 1980-06-17 | Riker Laboratories, Inc. | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols |
| US4626522A (en) * | 1980-01-17 | 1986-12-02 | John Wyeth & Brother Limited | Benzoxazocines intermediates |
| US4318909A (en) * | 1980-01-17 | 1982-03-09 | John Wyeth & Brother Limited | Benzoxazocines |
| US20060019940A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-01-26 | Baxter Andrew D | Novel benzoxazocines and their therapeutic use |
| EP1572672B1 (en) * | 2002-12-20 | 2008-08-13 | Sosei R&D Ltd. | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors |
| WO2005103019A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Sosei R&D Ltd. | Benzoxazocines and their therapeutic use as monoamine reuptake inhibitors |
| CN102363610A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-29 | 安徽万和制药有限公司 | 一种合成盐酸奈福泮的新方法 |
| CN107556263A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 康普药业股份有限公司 | 一种盐酸奈福泮的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA863349A (en) * | 1971-02-09 | Riker Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds |
-
1975
- 1975-03-07 US US05/556,315 patent/US3978085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-13 ZA ZA00760183A patent/ZA76183B/xx unknown
- 1976-02-11 CA CA245,538A patent/CA1058615A/en not_active Expired
- 1976-02-26 ES ES445556A patent/ES445556A1/es not_active Expired
- 1976-02-26 NL NL7601985A patent/NL7601985A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-26 SE SE7602449A patent/SE427929B/xx unknown
- 1976-02-26 NO NO760656A patent/NO145138C/no unknown
- 1976-02-26 DK DK83376AA patent/DK142283B/da unknown
- 1976-03-01 CH CH252976A patent/CH616416A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 DE DE2609015A patent/DE2609015C2/de not_active Expired
- 1976-03-05 FI FI760573A patent/FI61310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 AT AT164476A patent/AT351548B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 AU AU11705/76A patent/AU510010B2/en not_active Expired
- 1976-03-05 PH PH18179A patent/PH12176A/en unknown
- 1976-03-05 MX MX7645U patent/MX3577E/es unknown
- 1976-03-05 BE BE164904A patent/BE839252A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 CS CS7600001466A patent/CS186732B2/cs unknown
- 1976-03-05 AR AR262450A patent/AR211856A1/es active
- 1976-03-05 JP JP51024042A patent/JPS51113889A/ja active Pending
- 1976-03-05 FR FR7606418A patent/FR2303007A1/fr active Granted
- 1976-03-05 IL IL49160A patent/IL49160A/xx unknown
- 1976-03-08 GB GB9209/76A patent/GB1545872A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1170576A (en) | 1977-09-08 |
| CH616416A5 (no) | 1980-03-31 |
| ES445556A1 (es) | 1977-06-16 |
| DK142283C (no) | 1981-03-02 |
| FI61310B (fi) | 1982-03-31 |
| CS186732B2 (en) | 1978-12-29 |
| DE2609015C2 (de) | 1986-05-07 |
| SE427929B (sv) | 1983-05-24 |
| GB1545872A (en) | 1979-05-16 |
| IL49160A0 (en) | 1976-05-31 |
| AR211856A1 (es) | 1978-03-31 |
| CA1058615A (en) | 1979-07-17 |
| DK83376A (no) | 1976-09-08 |
| JPS51113889A (en) | 1976-10-07 |
| NO760656L (no) | 1976-09-08 |
| ATA164476A (de) | 1979-01-15 |
| DK142283B (da) | 1980-10-06 |
| SE7602449L (sv) | 1976-09-08 |
| FR2303007A1 (fr) | 1976-10-01 |
| DE2609015A1 (de) | 1976-09-16 |
| FR2303007B1 (no) | 1980-02-08 |
| MX3577E (es) | 1981-03-19 |
| NL7601985A (nl) | 1976-09-09 |
| AU510010B2 (en) | 1980-06-05 |
| PH12176A (en) | 1978-11-21 |
| NO145138C (no) | 1982-01-20 |
| ZA76183B (en) | 1976-12-29 |
| FI760573A (no) | 1976-09-08 |
| BE839252A (fr) | 1976-09-06 |
| IL49160A (en) | 1979-01-31 |
| FI61310C (fi) | 1982-07-12 |
| AT351548B (de) | 1979-07-25 |
| US3978085A (en) | 1976-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210024442A1 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| JP2004515536A (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| NO154725B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f)azepin. | |
| NO145138B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benz(f)-2,5-oksazociner | |
| NO853255L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin. | |
| JP3871705B2 (ja) | エポキシドの合成方法 | |
| JPS6117826B2 (no) | ||
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| HU184982B (en) | Process for producing 4-quinolinone derivatives | |
| DK149889B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| KR20050108376A (ko) | 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법 | |
| DK168624B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-chlor-2-methoxynicotinsyre ved chlorering af 2-methoxynicotinsyre | |
| US3609179A (en) | Lower alkyl 9-carboxylates of 9-(tert.-aminobutynyl) fluorenes | |
| Tomer IV et al. | Synthesis of the novel thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzoxazepine ring system: 4, 5‐Dihydro‐3‐(4‐pyridinyl) thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzox‐azepine maleate | |
| NO312587B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-butyl-4-piperidinyl- metylamin | |
| NO143169B (no) | Veggkonsoll til feste av forhaandsmonterte markisebeslag | |
| SU405884A1 (ru) | Способ получения гидрохлоридов 8-амино-1,2,3,4-тетрагидродибензофуранов | |
| US6888010B2 (en) | Process for the preparation of 5-formylphthalide | |
| JPS6218554B2 (no) | ||
| SU1558899A1 (ru) | Способ получени 4-гексилокси-1-нафтонитрила | |
| JPS6345272A (ja) | 置換−４−クロマノン類の製造方法 | |
| KR20060125907A (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| NO743900L (no) | ||
| NO770914L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av kromonderivater | |
| JPH06107634A (ja) | Ｎ−置換フタルイミドの製造方法 |