NO154725B - Fremgangsmaate til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f)azepin. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f)azepin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154725B NO154725B NO803228A NO803228A NO154725B NO 154725 B NO154725 B NO 154725B NO 803228 A NO803228 A NO 803228A NO 803228 A NO803228 A NO 803228A NO 154725 B NO154725 B NO 154725B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dibenz
- acid
- solvent
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 alkane carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen trioxide Chemical compound [O-][N+](=O)N=O LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- HENMVDHJHVQKCQ-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzo[b][1]benzazepine-11-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC2=CC=CC=C2N(C#N)C2=CC=CC=C12 HENMVDHJHVQKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- KMJHZCLHURUEKI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzazepine-11-carbonitrile Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C#N)C2=CC=CC=C21 KMJHZCLHURUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- JUGKQCJQHACNBE-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-6h-benzo[b][1]benzazepine-11-carbonitrile Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N(C#N)C2=CC=CC=C12 JUGKQCJQHACNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZJVRKDNTMMYIKR-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 ZJVRKDNTMMYIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LNMRSKLLRKNZGP-SOFGYWHQSA-N (1e)-1-nitrocyclooctene Chemical compound [O-][N+](=O)C/1=C/CCCCCC\1 LNMRSKLLRKNZGP-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1)C(F)(F)F BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- BVGDAZBTIVRTGO-UONOGXRCSA-N 3-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[4-methoxy-6-[(2s)-2-methylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1([C@@H](C)OC=2C(N)=NC=C(C=2)C2=CN=C(C=C2OC)N2[C@H](CNCC2)C)=C(Cl)C=CC(F)=C1Cl BVGDAZBTIVRTGO-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- VSZGCLXGCOECAY-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 VSZGCLXGCOECAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny og teknisk fordelaktig fremgangsmåte til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin med formel III
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man nitrerer 5-cyano-5H-dibenz/b,f7azepin av formelen Ved hjelp av dinitrogentrioksyd (N203) eventuelt i blanding med oksygen, eller ved hjelp av dinitrogentetraoksyd (N204) eller blandinger av slike forbindelser, eller ved hjelp av salpetersyre i et oppløsningsmiddel som er stabilt under nitreringsbetingelsene slik som laverealkan- eller halogen-lavere-alkankarbonsyrer med inntil 4 karbonatomer eller anhydrider derav, eller blandinger av slike karbonsyrer med de tilsvarende anhydridene, hvor forholdet mellom utgangsmaterialet og oppløsningsmidlet (vekt/volum) ligger innenfor området fra 1:3 til 1:30, ved en reaksjonstemperatur på 0-120°C, spesielt fra 40-80°C, til 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelen den oppnådde forbindelsen a) hydrolyseres ved hjelp av sure midler som mineralsyre, bortrifluorid i ekvimolar mengde eller i svakt overskudd som oppløsning i en laverealkan- eller halogenlaverealkankarbonsyre, hvorved også definerte forbindelser av bortrifluorid med en slik karbonsyre kan anvendes, eventuelt i nærvær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel, f.eks. et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, til 5-karbamyl-10-nitro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelen
eller et i ren form isolert addisjonsprodukt av formel IV med BF3 hydrolyseres til forbindelse av formel IV, den oppnådde forbindelsen reduseres ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator i et egnet oppløsningsmiddel, som en laverealkanol med inntil 4 karbonatomer, eller ved hjelp av nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av et egnet metall i en syre, eller ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel, og det oppnådde reduksjonsproduktet hydrolyseres i den samme reaksjonsblandingen til forbindelser av formel III, hvorved hydrolysen av forbindelsen av formel II kan foregå ved hjelp av sure midler, eventuelt i nærvær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel, som f.eks. et oppløs-ningsmiddel av aromatisk karakter, til forbindelser av formel IV, uten å isolere denne, og den i reaksjonsblandingen oppnådde forbindelsen av formel IV reduseres ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, eller ved hjelp av nascerende hydrogen, som jern i en syre, f.eks. en mineralsyre eller en laverealkan- eller halogenlavere-alkankarbonsyre eller den i reaksjonsblandingen tilstedeværende BF^-eddiksyre-vann -blandingen, og det i reaksjonsblandingen foreliggende reaksjonsproduktet hydrolyseres, uten å isolere
dette, deretter eller også samtidig ved hjelp av et surt middel, som en vandig syre eller den i reaksjonsblandingen foreliggende BF^-eddiksyre-vann-blandingen til forbindelse av formel III, eller
b) 10-nitrogruppen i forbindelsen av formel II reduseres ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, som
hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et egnet metall i en syre, eller ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel, eventuelt i nærvær av ytterligere oppløsningsmidler, som en laverealkanol med 1-4 karbonatomer, og/eller et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter ved en reaksjonstemperatur fra 10-100°C, fortrinnsvis 30-70°C, reduksjonsproduktet hydrolyseres til 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelen
hvorved man for reduksjon ved hjelp av et metall, f.eks. jern, anvender et oppløsningsmiddel som holder dannede metallsalter i oppløsning, slik som laverealkyleter av
etylenglykol, cyanogruppen i den oppnådde forbindelsen av formel V hydrolyseres deretter ved hjelp av basiske eller sure midler, eventuelt i nærvær av et ytterligere oppløs-ningsmiddel, f.eks. et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, ved en reaksjonstemperatur fra -5 til +150°C, fortrinnsvis ved 0-40°C, til karboksamidgruppen,
eller
c) 10-nitrogruppen i forbindelsen med formel II reduseres ved hjelp av zinkstøv i en syre i nærvær av et
inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, eller ved hjelp at hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator i et egnet oppløsningsmiddel, som et oppløsningsmiddel av
aromatisk karakter, f.eks. pyridin, det oppnådde 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelen
hydrolyseres ved hjelp av et surt middel, som en mineralsyre eller en laverealkan- eller halogenlaverealkankarbonsyre i nærvær av vann, eventuelt i nærvær av et ytterligere oppløs-ningsmiddel, som et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, eller en laverealkankarbonsyre eller en laverealkanol med inntil 4 karbonatomer eller blandinger derav, til forbindelse av formel V, og denne hydrolyseres til forbindelsen av formel III.
Fra DE-OS 2.011.087 er det kjent en fremgangsmåte til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin ved hydrolyse av 10-metoksy-5H-dibenz-/b,f7azepin-5~karboksamid ved hjelp av vandig mineralsyre. Tilgjengeligheten av dette utgangsmateriale er angitt i belgisk patent nr. 597.793 ifølge hvilket f.eks. 5-acetyl-5H-dibenz-/b,f7azepin bromeres til 5-acetyl-10,ll-dihydro-10,11-dibrom-5H-dibenz/b,f7azepin, dette omdannes til 5_acetyl-10-brom-5H-dibenz/b,f7azepin, og herav fremstilles 10-metoksy-5H-dibenz/b,f7azepin. Dette omdannes deretter ved behandling med fosgen til det tilsvarende karbonylklorid, fra man ved omsetning med ammoniakk får 10-metoksy-5H-dibenz/b,f7azepin-5~karboksamid. I forhold til denne på grunn av den forholdsvis tallrike mellomtrinn omstendelig gjennomførbare og dessuten på grunn av dens høye forbruk av brom, som bare tjener til den intermediære omdannelse av mellomproduktene, uheldig fremstillingsfremgangsmåte består fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen av bare få frem-gangsmåtetrinn som gjennomføres på enkel og oversiktelig måte under unngåelse av kostbare reagenser, og dessuten høyt utbytte fører til sluttprodukt med formel III som fåes i god renhet.
Nitreringen av forbindelsen I ifølge oppfinnelsen
til forbindelsen med formel II foregår ved hjelp av vanlig nitreringsmiddel, f. eks. dinitrogentrio ksyd (N20-^), eventuelt i blanding med oksygen f.eks. luft eller ved hjelp av dini-trogentetroksyd (N20i)) eller blandinger av slike forbindelser, dessuten imidlertid også ved hjelp av salpetersyre. Omsetningen foretas i et egnet oppløsningsmiddel, spesielt et slikt som forblir stabilt under nitreringsbetingelsene og ikke fører til uønskede reaksjoner med nitreringsmiddelet.
I første rekke kommer det i betraktning lavere-alkan-
eller halogenlavere-alkankarboksylsyre med hver gang inntil 4 karbonatomer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, n-smørsyre eller isosmørsyre, videre f.eks. trifluor- eller triklor-eddiksyre, eventuelt i blanding med vann eller deres anhydrider, f.eks. eddiksyre-, propionsyre-, n-smørsyre-, isosmørsyre- eller trifluoreddiksyreanhydrid, eller blandinger av slike karboksylsyrer med de tilsvarende anhydrider. Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten
ifølge oppfinnelsen anvender man som oppløsningsmiddel anhydridene når de nevnte lavere-alkankarboksylsyrer,
f.eks. eddiksyreanhydrid eventuelt i blanding med lavere-alkankarboksylsyre f.eks. eddiksyre.
Forholdet mellom utgangsmaterial og anvendt mengde oppløsningsmiddel (vekt/volum) kan variere innen vide grenser. Fortrinnsvis anvender man et forhold mellom utgangsmaterialet og oppløsningsmiddel innen området fra 1:3 til 1:30. Reaksjonstemperaturen ligger i området på 0-120°C, spesielt 40-80°C.
Ifølge Chemical Reviews 36, (1945), side 211-212
gir omsetning av styren med nitrogentrioksyd en blanding av nitroso- og nitroforbindelser. Dessuten skal omsetningsproduktet av styren med nitrogentrioksyd føre til l-nitro-2-fenyletylen når reaksjonsproduktet underkastes vanndampdestillering. Videre angis her at omsettingen av stilben med nitrogentetroksyd fører til 1,2-dinitro-l,2-difenyleter. Ifølge side 218 i samme litteratursted gir omsetning av cyklohexen med tørr nitrogentetroksyd i kald petroleter det tilsvarende bis-nitroso-nitroderivat
og oljeaktige biprodukter.
I J. Org. Chem. 28 (1963), side 125-129 angis det at omsetningsproduktet av et olefin med dintrogentetr-oksyd i det vesentlige inneholder nitro- og nitrosogrupper, hvis omdannelse til en nitro-olefin-forbindelse krever tilsetning av trietylamin. Således omsettes f.eks. cyklookten med dinitiogentetraoksyd og reaksjonsproduktet behandles deretter med trietylamin, hvoretter det fåes 1-nitrocyklookten.
I motsetning til dette ble det overraskende funnet at ved nitreringen ifølge oppfinnelsen bortfaller ekstraoperasjoner som f.eks. vanndampdestillering eller behandling av reaksjonsblandingen med trietylamin, og en meget enklere gjennomførbar opparbeidelse fører til helt igjennom gode utbytter av nitroforbindelsen med formel II. Forbindelsen er ny og ikke omtalt i litteraturen.
Ifølge oppfinnelsen slutter det seg hertil omdannelsen av forbindelsen med formel II til forbindelsen med formel III. Hertil omsettes ifølge fremgangsmåtevariant
a) cyanogruppen ved hjelp av hydrolyse til karboksamidgruppen. For omsetningen kommer det bare i betraktning
slike hydrolysemetoder som ikke påvirker den ved dobbelt-bindingen plasserte 10-nitrogruppen. Hensiktsmessig hydrolyserer man ved hjelp av sure midler, f.eks. mineralsyrer, som svovelsyre, saltsyre, eventuelt også maursyre. Fortrinnsvis anvender man bortrifluorid i ekvimolar mengde eller i lite overskudd som oppløsning i en lavere-alkan-eller halogen-lavere-alkankarboksylsyre, f.eks. slike av ovennevnte typer som eddiksyre eller trifluoreddiksyre, idet det også kan anvendes definerte forbindelser av bor-trif luorid med en av de nevnte karboksylsyrer som eddiksyre, f. eks. med formel BF, " 2CH-,C00H. Eventuelt tilsetter man
3 3
for gjennomføring av hydrolysen til reaksjonsblandingen et ytterligere inert oppløsningsmiddel, f.eks. et slikt av aromatisk karakter, som f.eks. klorbenzen. Eventuelt hydrolyseres en i ren form isolert addisjonsforbindelse av forbindelsen med formel IV med BF^, med hydrolyserende midler, f.eks. vann, hvortil 5~karbamyl-10-nitro-5H-dibenz/b,f7azepin med formel IV fåes i ren form.
Hydrolysen av en nitrilgruppe til karboksamidgruppen ved hjelp av bortrifluorid i nærvær av eddiksyre er kjent fra J. Org. Chem. 20, (1955), 1448. Den der angitte arbeidsmåte krever høye temperaturer, et stort overskudd av bortrifluorid og anvendelsen av vannholdig eddiksyre, som sammen med bortrifluorid danner ytterst korrosive oppløsninger, hvorved deres tekniske anvendelse, spesielt ved høye temperaturer, begrenses og er bare anvendbar under spesielle betingelser i tekniske apparaturer.
I motsetning til dette muliggjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendelsen av bortrifluorid i bare ekvi-molare eller svakt overskytende mengder i vannfri oppløs-ningsmidler ved værelsestemperaturer. En ytterligere fordel består i at en definert addisjonsforbindelse av bortrifluorid med hydrolyseproduktet med formel IV isoleres i god renhet og omtrent kvantitativt utbytte også fra sterkt forurensede reaksjonsblandinger og kan ved behandling med vann overføres i det rene hydrolyseproduktet med formel IV.
Hertil slutter det seg ifølge oppfinnelsen omdannelsen av det dannede mellomprodukt med formel IV eventuelt uten å isolere dette i ren form, til sluttproduktet med formel III. Hertil underkaster man forbindelsen med formel IV reduserende betingelser, f.eks. innvirkning av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en nikkel- eller edel-metallkatalysator, f.eks..Raney-Nickel eller en palladium-på-kull katalysator i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks.
et laverealkanol med inntil 4 karbonatomer som metanol eller etanol, eller av nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av et egnet metall som eventuelt amalgamert zink, spesielt jern i en syre, f.eks. en mineralsyre, som fortynnet svovelsyre eller en karboksylsyre som en laverealkan-karboksylsyre, f.eks. en av de ovennevnte som eddiksyre eller et kjemisk reduksjonsmiddel, f.eks. tinn (II)-klorid'2H20, hydrolyserer det dannede reduksjonsprodukt i samme reaksjonsblanding, f.eks. med vann, og isolere sluttproduktet med formel III i ren form. Dette fåes i delvis meget gode utbytter og fortrinnlig renhet.
Man kan.imidlertid også gå fram således at man hydrolyserer forbindelsen med formel II ved hjelp av sure midler, f.eks. som angitt, som f.eks. bortrifluorid i eddiksyre, eventuelt i nærvær av et ytterligere inert oppløsnings-middel, f.eks. et slikt av aromatisk karakter, som klorbenzen i nærvær av vann, og reduserer den i reaksjonsblandingen inneholdte forbindelse med formel IV uten å isolere denne, deretter f.eks. som angitt f.eks. ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen som hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som en nikkel- eller edelmetall-katalysator, f.eks. Raney-Nickel eller en palladium-på-kull-katalysator, eller ved hjelp av nascerende hydrogen f.eks. som angitt, f.eks. jern i en syre, f.eks. mineralsyre, f.eks. vandig saltsyre eller en laverealkan- eller halogenlavere-alkankarboksylsyre, f.eks. som angitt, f.eks. eddiksyre eller den i reaksjonsblandingen allerede tilstedeværende BP^-eddiksyre-vannblanding. Det i reaksjonsblandingen foreliggende reduksjonsprodukt hydrolyseres uten å isolere det, deretter eller også samtidig ved hjelp av et surt middel, f.eks. som angitt f.eks. ved hjelp av en vandig syre, f.eks. den i reaksjonsblandingen foreliggende BF^-eddiksyre-vann-blanding og å isolere det dannede sluttprodukt med formel III i ren form.
Forbindelsen med formel IV og dens addukt med bortrifluorid er ny og ikke omtalt tidligere i litteraturen.
En modifikasjon av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av sluttprodukter med formel III ifølge fremgangsmåtevariant b) er karakterisert ved at man i forbindelsen med formel II reduserer 10-nitrogruppen, hydrolyserer reduksjonsproduktet, hydrolyserer det dannede 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b, f7azepin med formel V og isolerer det dannede sluttprodukt med formel III i ren form. Denne variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i at man omdanner forbindelsen med formel II til forbindelsen med formel V og herav fremstiller sluttproduktet med formel III. Ifølge dette reduseres i 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz/b,f7azepin med formel II nitrogruppen etter en av de ovennevnte metoder og det i reaksjonsblandingen dannede mellomprodukt overføres ved hjelp av hydrolyse i forbindelsen med formel V. Reduksjonen kan gjennomføres som angitt tidligere f.eks. ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen som hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en nikkel- eller edelmetallkataly-sator, f.eks. Raney-Nickel eller en palladium-på-kull i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol med inntil H karbonatomer, f.eks. metanol eller etanol, eller ved hjelp av nascerende hydrogen f.eks. ved hjelp av et egnet metall, som eventuelt amalgamert zink eller spesielt jern i en syre, f.eks. en mineralsyre som fortynnet svovelsyre eller konsentrert saltsyre eller en laverealkan-karboksylsyre, f.eks. en av de ovennevnte, f.eks. eddiksyre, eller ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel som f.eks. tinn (II)-klorid' 2E^ 0. Herved kan det anvendes ekstra oppløs-ningsmidler, f.eks. en laverealkanol med inntil 4 ' karbonatomer, f.eks. etanol eller en laverealkoksy-laverealkanol med hver gang inntil 4 karbonatomer i laverealkoksy- og i laverealkanoldelen, f.eks. 2-metoksy- eller 2-etoksyetanol og/eller et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, f.eks. et eventuelt laverealkylert, som metylert eller halogenert som klorert benzen, som benzen, toluen, eller klorbenzen. Reaksjonstemperaturen ligger i et område fra 10-100°C, fortrinnsvis 30-70°C. Reaksjonsblandingen underkastes deretter hensiktsmessig etter fjerning av uoppløselige deler for hydrolyse, f.eks. innvirkning av vann og etter opparbeidelse isoleres 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin med formel V i ren form som fåes i gode utbytter og god renhet. Denne forbindelse er ny og ikke omtalt i litteraturen. En foretrukket utførelsesform av den omtalte omdannelsen av forbindelsen med formel III
til forbindelsen med formel V består i at man reduksjonen ved hjelp av et metall, f.eks. jern som nevnt ovenfor anvender man et oppløsningsmiddel som holder dannede metall-, f.eks. jernsalter i oppløsning, og således sterkt hindrer opptreden av en vanskelig filtrerbar utfelling f.eks. i form av et slam. Slike oppløsningsmidler er f.eks. sterkt
av etylenglykol, hvori laverealkyl har inntil 4 karbonatomer og f.eks. metyl eller etyl og følgelig er f.eks. etylenglykol-monoetylester.
Hertil slutter det seg omdannelsen av cyanogruppen i forbindelsen med formel V til karboksyamidgruppen av sluttprodukter med formel II ved hjelp av hydrolyse. Dette kan gjennomføres ved hjelp av basiske eller sure midler. Som basiske midler kommer det hertil f.eks. i betraktning ok-sydet eller hydroksydene av jordalkali- eller alkalimetallene, f.eks. magnesium- eller kalsiumhydroksyd, videre f.eks. natriumhydroksyd, eventuelt i nærvær av et peroksyd som hydrogenperoksyd eller et alkalimetallbikarbonat som natrium-bikarbonat i blanding med hydrogenperoksyd, mens sure midler f.eks. danner mineralsyrer som svovelsyre eller polyfosforsyre, videre laverealkan- eller halogenlaverealkan-karboksy1-syre med inntil 4 karbonatomer, f.eks. maur- eller eddiksyre, respektivt triklor- eller trifluoreddiksyre i blanding med mineralsyre, f.eks. konsentrert svovelsyre. Sure midler er videre Lewis-syrer, f.eks. bortrifluorid som kan fore-ligge som oppløsning i en laverealkan-karboksylsyre av den ovennevnte type som eddiksyre, men også som definert forbindelse f. eks. med formel BF2 * 2CH-^C00H. Eventuelt setter man til reaksjonsblandingen dessuten et ytterligere oppløsningsmiddel, f.eks. et slikt av aromatisk karakter som f.eks. klorbenzen. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ;-5 til +150°C, fortrinnsvis 0-40°C. ;Fremgangsmåtevariant c) består i at man for fremstilling av mellomprodukter med formel V reduserer 10-nitrogruppen i forbindelsen med formel II, isolerer det dannede 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7-azepin med formel VI i ren form, hydrolyserer dette til 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin med formel V, og isolerer det til ren form. Denne fremgangsmåtevariant er karakterisert ved at man reduserer nitrogruppen i forbindelsen med formel II til den til formel VI svarende 10-isonitrosoforbindelse, f.eks. som angitt ved hjelp av zinkstøv i en syre, f.eks. en laverealkan-karboksylsyre av den angitte type, som eddiksyre, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol av den angitte type, f.eks. etanol, eller ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som en edel-metallkatalysator som f.eks. en palladium-på-kull-katalysator i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et slikt av aromatisk karakter, f.eks. pyridin, og isolerer det dannede 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7asepin med formel VI i ren form. Denne fåes i godt utbytte og fortrinnlig renhet. Forbindelsen er ny og ikke omtalt i litteraturen. Forbindelsene med formel VI omdannes deretter ved hjelp av hydrolyse til forbindelsen med formel V, idet man hydrolyserer spesielt ved hjelp av sure midler, f.eks. som angitt, som en syre, f.eks. mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre eller en laverealkan- eller halogen-lavere-alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre i nærvær av vann. Eventuelt setter man til reaksjonsblandingen dessuten et ekstra oppløsningsmiddel, f.eks. et slikt av aromatisk karakter som f.eks. en eventuelt med laverealkyl med inntil 4 karbonatomer som f.eks. metyl eller med halogen som klor, substituert benzen, ;som benzen, toluen eller klorbenzen eller en laverealkan-karboksylsyre, f.eks. av de nevnte typer som f.eks. eddiksyre eller en laverealkanol med inntil 4 karbonatomer, f.eks. etanol, eller man anvender blandinger av slike oppløsningsmidler. Fra reaksjonsblandingen isoleres forbindelsen med formel V i ren form som deretter som angitt ovenfor, omdannes i sluttproduktet med formel III. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved ;hjelp av noen eksempler, hvor temperaturene er angitt i °C. ;Eksempel 1 ;6,0 g (0,027 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin oppløses i en blanding av 80 ml acetanhydrid og 20 ml eddiksyre, Man oppvarmer til 50° og tilsetter dråpevis i løpet av en og en halv time oppløsningen av 5,6 g (0,08 mol) natriumnitrit i 10 ml vann, i det man ikke lar temperaturen stiger over 55°. ;Man holder denne i to timer ved 50° og avdestillerer deretter oppløsningsmiddelet ved redusert trykk og en badtemperatur på 50°. Residiet digereres to ganger med hver gang 100 ml isvann og opptas i 80 ml etanol. Etter flere timers henstand ved 0° frasuges de utfelte gule krystaller og vaskes med litt etanol. Det dannede 5_cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin smelter ved 175-176° under spaltning. Utbytte 5,2 g, 72$ av det teoretiske, ;De analytiske og spektroskopiske data er i over-enstemmelse med den antatte struktur. ;Eksempel 2 ;6,5 g (0,03 mol) 5~cyano-5H-dibenz[b,f]azepin ;oppløses i blandingen av 100 ml eddiksyre og 100 ml acetanhydrid. Man oppvarmer til 40° og tilsetter i løpet av 45 minutter 6,2 g (0,09 mol) natriumnitrit, i det man fører en langsom luft-strøm gjennom oppløsningen. Temperaturen øker uten videre oppvarming til 55° og holdes etter avslutning av nitrittilsetninger ;ennu en time ved 55°. Man avdestillerer oppløsningsmiddelet i våkum ved en badtemperatur på 50°, opptar residiet i 300 ml toluen, ryster for å fjerne uorganiske bestanddeler flere gange med vann og avdestillerer toluen i våkum inntil 40 ml. Det utfelte gule produkt suges fra og vaskes med litt toluen, det )er identisk med 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i følge eksempel 1. ;Utbytte 6,1 g, 77,5 % av det teoretiske. ;Eksempel 3 ;19,6 g (0,09 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin omsettes som angitt i eksempel 2 i 300 ml eddiksyre og 300 ml acetanhydrid med 18,6 g (0,27 mol) natriumnitrit. Den etter avdampningen av oppløsningsmiddelet tilbakeblevne rødgule sirup gjennomrøres med 300 ml vann til fullstendig fastgjøring. Man frasuger, vasker med vann til nøytral reaksjon av filtratet og tørker i våkum. ;Et tilsvarende råprodukt fåes når ovennevnte omsetting gjennomføres ved en temperatur på 80-85°. ;Det dannede råprodukt er egnet for videre omsetting og kan imidlertid også renses som følger: 1. 23,7 g råprodukt omkrystalliseres fra isopropanol og gir et gult krystallinsk materiale som er identisk med 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i følge eksempel 1. Utbytte ;18,0 g, 76,2 % av det teoretiske. ;2. Et med hensyn til utbytte og kvalitet likt sluttprodukt fåes ved digerering av råproduktet med eddiksyre. - ;Eksempel 4 ;I en kolbe frembringer man ved langsom tildryp-ning av 20%-ig svovelsyre til en konsentrert vanndig oppløsning av 40,0 g (0,58 mol) natriumnitrit nitrøse gasser (N20^), hvor igjennom det innføres en langsom luftstrøm i den til 55° oppvarmede oppløsning av 10,9 g (0,05 mol) 5_cyano-5H-dibenz[b,f] azepin i 100 ml toluol. Den tilførte luftoksygen holdes der-ved så lite at det ikke kan danne seg noen eksplosjonsfårlige toluen-damp-oksygen-blandinger. Man fortsetter innføringen inntil fullstendig omsetting av utgangsmaterialet (DC-kontroll) fordriver det ^O-^-overskuddet gjennom en livlig nitrogenstrøm og avdamper toluen under nedsatt trykk ved en temperatur på 4o°. Den gjenblivne røde sirup opptas i 100 ml isopropanol. Etter flere timers henstand ved 5° frasuges krystallisatet og vaskes med litt isopropanol. Det dannede 5~cyano-10-nitro-5H-dibenz-[b,f]azepin er identisk med produktet i følge eksempel 1. utbytte 9,4 g, 71,7 av det teoretiske. ;Eksempel 5 ;Analogt eksempel 4 frembringer man i en kolbe av 55,0 g (0,8 mol) natriumnitrit nitrøse gasser og driver dette ved hjelp av en langsom luftstrøm i den på 50° oppvarmede oppløsning av 10,9 g (0,05 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azep: i 110 ml eddiksyre og 110 ml ecetanhydrid. Etter 3 timer er oi setningen avsluttet, deretter avdestilleres oppløsningsmiddelf under våkum ved en badtemperatur på 50°, residiet opptas i 50 i isopropanol og det utkrystalliserte material frasuges etter fli re timers henstand ved 20°. Man får 5~cyano-10-nitro-5H-diben: [b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 1 danned* produkt.
Utbytte 9,5 g, 72,5 % av det teoretiske.
Eksempel 6
Analogt den i eksempel 4 omtalte arbeidsmåte frembringer man i en kolbe fra 30,0 g (0,43 mol) natriumnitrit nitrøse gasser og driVer disse ved hjelp av langsom luftstrøm inn i den ved 55° oppvarmede oppløsning av 10,9 g (0,05 mol) 5~cyano-5H-dibenz[b,f]azepin i 110 ml acetanhydrid. Etter avsluttet omsetting (DC-kontroll) inndampes reaksjonsblandingen under våkum ved en badtemperatur på 50° og residiet opptas i 20 ml eddiksyre. Man lar det stå i 2 timer ved 20°, frafiltrerer krystallisåtet og vasker med litt eddiksyre. Man får 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt.
■Utbytte 9,1 g, 69,4 % av det teoretiske.
Eksempel 7
10,0 g (0,046 mol) 5~cyano-5H-dibenz[b,f]azepin oppløses i 100 ml toluen ved 55°. Man leder inn i oppløsninge fra en trykkflaske under omrøring langsomt 5>0 g (0,054 mol)
N201| i det temperaturen stiger til 60°, holder deretter reaksj blandingen ved denne temperatur inntil alt utgangsmaterialet e omsatt (DC-kontroll), avkjøler deretter til 20° og tørker tolu fasen over natriumsulfat. Etter inndampning i våkum får man en rød olje som opptas i 50 ml isopropanol. Etter flere timers henstand ved 20° frasuges krystallene og vaskes med litt isopropanol. Det dannede 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt.
Utbytte 6,7 g, 56 % av det teoretiske.
Eksempel 8
Man oppløser 43,6 g (0,2 mol) 5_cyano-5H-dibenz-[b,f]azepin i 250 ml eddiksyre ved 55° og fører inn i oppløsning-en fra en trykkflaske under omrøring i løpet av 2\ time ^0^,
i det temperaturen holdes ved 55° ved avkjøling av og til. Reak-sjonsavslutningen sees på en grønnfarge av oppløsningen (^0^ overskudd) samt ved hjelp av DC-kontroll. Man lar avkjøle, etteromrøre flere timer ved værelsestemperatur og frafiltrerer deretter den dannede utfelling som vaskes med litt eddiksyre. Ved inndampning av filtratet og opptagning med acetonitril får man et annet krystallisat av 5~cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt.
Totalutbytte 19>5 g5 37 % av det teoretiske.
Eksempel 9
43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin oppløses i 250 ml eddiksyre ved 55°. Dertil drypper man til begynnende uklarhet 60 ml vann og innfører deretter fra en trykkflaske langsomt N20i) inntil i DC ikke mer er påvisbart utgangsmateriale. Man avkjøler til 5° og omrører 2 timer ved !denne temperatur, frafiltrerer deretter krystallisåtet og vasker med 80%-ig eddiksyre. Man får 5~cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt.
Utbytte 42,1 g, 80 % av det teoretiske.
r
Eksempel 10
43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin oppløses i 175 ml eddiksyre ved 55°. Inn i oppløsningen leder man ved denne temperatur N20^ fra en trykkflaske så lenge inntil alt utgangsmaterialet er omsatt (DC-kontroll)'og produktet faller ut. Man tilsetter deretter porsjonsvis under avkjøling av og til 16,4 g (0,2 mol) natriumacetat og holder temperaturen ved 50-55°. Deretter omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, filtreres, og krystallisatet ettervaskes med eddiksyre og vann. Man får 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt.
Utbytte 36,1 g, 68,6 % av det teoretiske.
Eksempel 11
21,8 g (0,1 mol) 5~cyano-5H-dibenz[b,f]azepin oppløses i 110 ml acetanhydrid ved 55°. Inn i denne oppløs-ning fører man fra en trykkflaske 10,0 g (0,1 mol) N2<0^ så
langsomt at det ikke unnviker noen mørkebrune gasser og holder temperaturen ved 55° ved avkjøling av og til. Etter reaksjon-ens avslutning gjennomføres i en time en kraftig nitrogenstrøm, deretter avkjøles til -20° og holdes 2 timer ved denne temperatur. Deretter frasuger man det gule krystallisat og ettervasker med litt acetonitril, hvoretter man får 5-cyano-10-nitro 5H-dibenz[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt. Filtratet inndampes i våkum ved en badtemperatur på 50° til en rød olje. Man opptar med 10 ml acetonitril lar det stå i 2 timer ved 5° og frasuger annen krystallisasjon. Totalutbytte 19,5 g, 74,1 % av det teoretiske.
Eksempel 12
21,8 g (0,1 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin oppløses i 140 ml acetanhydrid ved 50°. I denne oppløsning fører man fra en trykkflaske under omrøring langsomt 12,0 g (0,13 mol) N20^, i det man holder temperaturen ved avkjøling mellom 50°og 55°• Man lar etterreagere 1 time, gjennomfører deretter en kraftig nitrogenstrøm og tilsetter langsomt 60 ml vann, i det temperaturen ved avkjøling holdes ved 50° til 55°. Deretter avkjøles til 5°, krystalliseres 1 time og frafiltreres
Man får 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt. Filtratet inndampes i våkum og gir etter opptak av residiet i 40 ml 80S-ig eddiksyre en annet krystallisat.
Totalutbytte 21,5 g, 81,7^ av det teoretiske.
Eksempel 13
43,6g(0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin opp-løses i 430 ml acetanhydrid. Inn i denne oppløsning fører man under omrøring og avkjøling av og til fra en trykkflaske 19,0 g (0,206 mol) ^O^i så langsomt at temperaturen ikke øker over 25°. Etter omsetningen farger oppløsningen seg grønn og produktet faller ut krystallinsk. Man omrører en time under isav-kjøling og gjennomføring av en kraftig nitrogenstrøm, frafiltrerer deretter og vasker med litt eddiksyreetylester. Man får 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt. Fra filtratet får man etter inndampning i våkum og opptak med eddiksyreetylester en annet krystallisat.
Totalutbytte 42,3 g, 80,4 % av det teoretiske.
Eksempel 14
35,0 g (0,16 mol) 5~cyano-5H-dibenz[b,f]azepin suspenderes i 160 ml acetanhydrid ved 20°. Hertil lar man under omrøring langsomt i løpet av 5 timer tildryppe oppløsningen av 14,7 g (0,16 mol) N^O^ i l60 ml acetanhydrid i det temperaturen holdes mellom 20 og 25°- Etter fullstendig omsetting av utgangsmaterialet (DC-kontroll) avkjøler man under gjennomføring av en kraftig nitrogenstrøm i 1 time ved 0-5° og frasuger det krystallinske produkt. Man får 5~cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f] azepin, som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt.
Fra filtratet får man etter inndampning i våkum på 50 ml et annet krystallisat.
Totalutbytte 34,6 g, 80 % av det teoretiske.
Eksempel 15
43,6 g (0,2 mol) 5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin
oppløses i 175 ml eddiksyreanhydrid ved 50°. I løpet av 2 timer innfører man i denne oppløsning fra en trykkflaske så meget N^ O^ at utgangsmaterialet omsettes fullstendig og det sees et lett overskudd NpO|. i avgassen. Man lar produktet utkrystallisere ved 50° og tilsetter deretter porsjonsvis 16,5 g (0,2 mol) natrium-acetat. Etter avslutning av varmeutvikling omrører man ennu i 30 minutter ved 50°. Deretter flere timer ved værelsestemperatur. Etter filtrering og vasking av krystallisatet med eddiksyre og vann får man 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 1 dannede produkt.
Ved opparbeidelse av moderluten kan det fåes ytterligere 3 g
av forbindelsen.
Totalutbytte 44,1 g, 83,8 % av det teoretiske.
Eksempel 16
Til en oppløsning av 2,0 g 5~cyano-5H-dibenz[b,f]-azepin i 20 ml eddiksyreanhydrid drypper man ved 20° under om-røring 5 ml konsentrert salpetersyre (ca. 64%-ig) i det det for-løper en eksoterm reaksjon under farge-endring mot dypgul. Man lar det etterreagere i 1 time ved 20°, tildrypper deretter ved 50° 40 ml vann og opptar den utfelte seige masse i eddiksyreetylester. Det etter vasking og inndamping av den organiske fase gjenblevne residiet gir med acetonitril ved lengere henstand 0,6 g gule krystaller som etter liquid-kromatografisk kontroll inneholder 78 % 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Eksempel 17
En suspensjon av 26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro~5H-dibenz[b,f]azepin i 100 ml eddiksyre blandes ved værelsestemperatur med 50 ml av en oppløsning av 15 vekt-55 BF^
i eddiksyre (= 0,11 mol). Herved øker temperaturen langsomt til 34° under fullstendig oppløsning av utgangsmaterialet. Man tilsetter ved 30° i løpet av 5 minutter 30 ml vann, hvilket før-er til en ny temperaturøkning til 37°- Ved denne temperatur innføres i løpet av 20 minutter porsjonsvis 40 g jernpulver i det man holder temperaturen ved 65-70° ved avkjøling av og til. Etter avslutning av den eksoterme reaksjon omrøres ennu i 15 minutter og deretter frafiltreres uorganisk materiale som etter-
vaskes tre ganger med litt eddiksyre. Det samlede filtrat
dryppes under omrøring til 1\ liter vann, den dannede utfelling frafiltreres etter 2 timers omrøring og 'vaskes nøytral med vann. Etter tørkning ved 60° i våkum får man 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som på grunn av IP-spektrum er identisk med det autentiske material.
Utbytte 23,0 g, 91,2 % av det teoretiske.
Eksempel 18
Til en suspensjon av 26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i blandingen av 260 ml klorbenzen og 130 ml eddiksyre setter man raskt 50 ml av en oppløsning av 15 vekt-% BF^ i eddiksyre og får under oppvarming (svak) en klar gul oppløsning. Man omrører reaksjonsblandingen i 10 minutter og tilsetter deretter 40 g jernpulver i små porsjoner. Under god omrøring tildryppes 100 ml vann i løpet av 30 minutter i det temperaturen øker til 65°. Man holder ved ytre oppvarming temperaturen i to timer ved 60-65°, frafiltrerer uorganiske del og ettervasker med klorbenzen og eddiksyre. Etter adskil-lelse av klorbenzenfasen vaskes denne med vann til begynnende krystallisasjon av produktet. Man inndamper i våkum og opptar residiet med 100 ml metanol. Etter frasugning og vasking med litt metanol får man 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro~5H-dibenz-[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med det autentiske material.
Utbytte 21,4 g, 85 % av det teoretiske.
Eksempel 19
Til en suspensjon av 26,3 g (0,1 mol) 5_cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 200 ml eddiksyre lar man det hurtig strømme til 50 ml av en oppløsning av 15 vekt-?? BF^ i eddiksyre. Man omrører 45 minutter til fullstendig oppløsning og avslutning av den svakt eksotermiske reaksjon. Ved 30° tilsettes deretter 40 g jernpulver og 100 ml vann tildryppes langsomt i løpet av 30 minutter i det temperaturen øker til 65°. Man omrører 15 timer ved værelsestemperatur og oppvarmer igjen til 60°, frafiltrerer uoppløst, og ettervasker 3 ganger med eddiksyre. Filtratet inndampes i våkum til et volum på ca. 100 ml og blandes dråpevis med 4 00 ml vann. Man omrører blandingen ennu i to timer, frafiltrerer og vasker filterkaken nøytral med vann. Etter tørkning ved 50° i våkum får man 23,8 g (94,4
% av det teoretiske) råprodukt som omkrystalliseres fra 200 ml eddiksyre/vann (8:2). Man får ren 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med det autentiske material.
Utbytte 19,7 g, 78 % av det teoretiske.
Eksempel 20
31,5 g (0,12 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz-[b,f]azepin suspenderes i 340 ml klorbenzen og blandes hurtig med 98 ml av en oppløsning av 10 vekt-% BF, i eddiksyre. Under oppvarming til 30 o inntrer oppløsning, kort derpå begynner BF^-adduktet av 5_karbamyl-10-nitro-5H-dibenz b,f azepinet å falle ut. Man lar krystallisere i to timer i isbad, frasuger og ettervasker med bensin. Det tørre mellomprodukt oppløses i blandingen av 200 ml eddiksyre og 35 ml vann. Man tilsetter i løpet av 30 minutter porsjonsvis 50 g jernpulver og holder ved av-»kjøling temperaturen ved ca. 60°. Man omrører ennu 1 time ved 50°, filtrerer og vasker med eddiksyre. Filtratet inndampes i våkum og residiet opptas med 500 ml vann. Det utfelte produkt suges fra, vaskes nøytralt med vann og tørkes under våkum ved 50°. Man får 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] iazepin som på grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material.
Utbytte 26,0 g, 86 % av det teoretiske.
Eksempel 21
Til en suspensjon av 4,0 g (0,015 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 40 ml eddiksyre setter man dråpvis 2 ml konsentrert svovelsyre og omrører videre 15 timer ved værelsestemperatur. Den klare oppløsning blandes etter hvert med 100 ml vann, det utfelte material opptas i kloroform, ikloroformsjiktet vaskes med vann og fordampes til tørrhet. Etter residiets omkrystallisering fra isopropanol får man ren 5-karbamyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, smeltepunkt 208-212°. Utbytte 2,2g, 52,4 % av det teoretiske. De analytiske og spektroskopiske data står i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 22
10 g (0,038 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin oppvarmes i 100 ml 98%-ig maursyre i 5 timer ved 90-100°. Man lar avkjøle til værelsestemperatur og tilsetter deretter til begynnende uklarhet 90 ml vann, lar det krystallisere 15 timer, filtrerer, vasker krystallene med vann og tørker under våkum ved 40°. Man får 5-karbamyl-l0-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 21 dannede produkt. Utbytte 9,1 g, 85 % av det teoretiske.
Eksempel 23
Til en suspensjon av 13,1 g (0,05 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 130 ml klorbenzen lar man under omrøring hurtig renne inn 25 ml av en oppløsning av 15 vekt-?? BFj i eddiksyre og får en klar brunaktig oppløsning hvis -temperatur øker til 35°. Den etter noen minutter begynnende krys-'tallisering fullstendiggjøres ved 1 times omrøring i isbad.
Man frasuger, vasker med klorbenzen og tørker i våkum ved 40°, hvoretter man får 19,2 g 5-karbamyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin som BF^-addukt. Til frigjøring av sluttproduktet oppslemmes BF-j-adduktet i 150 ml vann, omrøres 15 timer, frasuges •og vaskes nøytralt med vann. Etter tørkning får man 5-karbamyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, som er identisk med det i følge eksempel 21 dannede produkt.
Utbytte 13,5 g, 95,7 % av det teoretiske.
' Eksempel 24
Til en suspensjon av 26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin i 40 ml eddiksyre lar man 50 ml av en oppløsning av 15 vekt-% BF-^ i eddiksyre og omrører inntil det under selvoppvarming til 40° er foregått fullstendig opp-løsning. Man tildrypper deretter 10 ml vann i løpet av 10 minutter i det oppløsningen oppvarmer seg til 50°, og holdes 10 minutter ved denne temperatur og tildrypper deretter ytterligere 300 ml vann langsomt. Den dannede krystallsuspensjon omrøres 1 time ved værelsestemperatur, frasuges og vaskes nøytral med vann. Etter tørkning ved 60° i våkum får man 5-karbamyl-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 21 dannede produkt.
Utbytte 27,4 g, 97,5 % av det teoretiske.
Eksempel 25
10,0 g (0,035 mol) 5-karbamyl-10-nitro-5H-di-benz[ b,f] azepin oppløses i en blanding av 100 ml eddiksyre og 50 ml konsentrert saltsyre og hydrogeneres etter tilsetning av 1,0 g palladiumkull ( 5%) ved værelsestemperatur og normalt trykk. Etter opptak av 1.700 ml (109 % av det teoretiske) hydrogen av-brytes hydrogeneringen, katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes i våkum til ca 1/4 av volumet. Etter tilsetning av 400 ml vann lar man det krystallisere noen timer ved 5°, frasuger og vasker nøytralt med vann, hvoretter man får 5-karbamyl-10-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material.
Utbytte 7,0 g, 78,6 % av det teoretiske.
Et tilsvarende resultat fåes under anvendelse av platinkull ( 5%) som katalysator.
Eksempel 26
7,0 g (0,025 mol) 5-karbamyl-10-nitro-5H-dibenz-[b,f]azepin oppløses i blandingen av 100 ml eddiksyre-og 50 ml konsentrert saltsyre. Under omrøring tilsetter man ved en temperatur på 30-40° 12 g jernpulver i løpet av 15 minutter, omrører ennu en time ved 40°, frafiltrerer varmt fra uoppløst og vasker tre ganger med eddiksyre. Filtratet inndampes fullstendig i 1 våkum, residiet opptas med 100 ml vann og omrøres flere timer. Man frafiltrerer, vasker nøytralt med vann og tørker i våkum ved 60°. Man får 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibens-[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material.
,Utbytte 5,5 g, 88,6 % av det teoretiske.
Eksempel - 27
7,9 g (0,03 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibens[b,f]-
azepin suspenderes i 150 ml etanol og blandes med 50 ml konsentrert saltsyre. Ved en temperatur på 40° tilsetter man i løpet av 15 minutter 15 g jernpulver under livlig omrøring i det temperaturen øker til 55°. Man lar etteromrøre i en time ved 55°, frafiltrerer varmt fra uoppløst materiale og vasker tre ganger med hver gang 25 ml etanol. Filtratet inndampes tii et volum på 80 ml og blandes under omrøring langsomt med 4 00 ml isvann. Man frafiltrerer den gråhvite utfelling, vasker med vann nøy-tralt og tørker i våkum ved 80°. Man får 5-cyano-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som etter gjenoppløsning fra etanol smelter ved 154-156°.
Utbytte 4,8 g, 68,4 % av det teoretiske.
De analytiske og spektroskopiske d.ata er i overensstemmelse med den omtalte struktur.
Eksempel 28
52,6 g (0,2 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin suspenderes i blandingen av 400 ml toluen og 200 ml etanol. Ved tilsetning av 130 ml saltsyre (konsentrert) går materialet i oppløsning under svak oppvarming. Man oppvarmer til 40° og tilsetter deretter i løpet av 10 minutter en oppløsning av 113 g (0,5 mol) SnCl2-2H20"i 90 ml konsentrert saltsyre. Temperaturen øker til 55° og holdes deretter ennu i 20 minutter ved 55°. Man lar avkjøle, adskiller den organiske fase og ekstra-herer den vanndige fase flere ganger med toluen. De forenede toluen-ekstrakter nøytralvaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i våkum. Det gjenblevne råprodukt oppslemmes med 100 ml isopropanol, frasuges og vaskes koldt med litt isopropanol. Man får 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 27 dannede produkt.
Utbytte 29,0 g, 62 % av det teoretiske.
Eksempel 29
5,0 g (0,02 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin oppløses ved 60° i blandingen av 80 ml etanol og 80 ml eddiksyre. Man tilsetter under omrøring i løpet av 10 minutter 10 g sinkstøv porsjonsvis i det temperaturen øker til 80°. Et-
ter avslutning av reaksjonen.tilsettes ved værelsestemperatur 40 ml konsentrert saltsyre. Man omrører reaksjonsblandingen i 5 timer, frafiltrerer uoppløst, inndamper filtratet til tørrhet og opptar residiet med 50 ml vann. Etter flere gangers omkrystallisering av det utfelte fåprodukt får man ren 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin som er identisk med det i følge eksempel 27 dannede produkt.
Utbytte 2,3 g, 50 % av det teoretiske.
Eksempel - 30
26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin suspenderes i blandingen av 150 ml eddiksyre og 100 ml konsentrert saltsyre. Ved 30° tilsetter man under omrøring porsjonsvis 40 g jernpulver i løpet av 30 minutter og holder ved avkjøling temperaturen ved 60°. Man omrører ytterligere 30 minutter ved 50-60°,frafiltrerer uoppløst og ettervasker med eddiksyre. Filtratet blandes med det dobbelte volum vann og ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det krystallinske residiet oppslemmes i 100 ml isopropanol og frasuges. Det således dannede 5-cyano-10-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin er identisk med det i følge eksempel 27 dannede produkt.
Utbytte 21,8 g, 93,2 % av det teoretiske.
Eksempel 31
5,2 g (0,02 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin suspenderes i en blanding av 100 ml klorbenzen og 50 ml etanol. Ved etterfølgende tilsetning av 50 ml konsentrert saltsyre oppvarmer blandingen seg til 35°. Man tilsetter ved denne temperatur under livlig omrøring 20 g jernpulver i løpet av 5 minutter porsjonsvis i det reaksjonsblandingen i løpet av få minutter oppvarmer seg til 60°. Man lar det deretter etterom-røre i 3 timer, og avkjøler i løpet av denne tid til 25°, frafiltrerer jernslam og ettervasker flere ganger med etanol og vann. Den organiske fase av filtratet gir etter utvasking med vann, tørkning og inndampning et krystallinsk råprodukt som omkrystalliseres fra isopropanol. Det således dannede 5-cyano-10-
oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin er identisk med det i følge eksempel 27 dannede produkt.
Utbytte 3,8 g, 81 % av det teoretiske.
I en med toluen i stedet for klorbenzen som oppløsningsmiddel analog gjennomført reaksjonsblanding gir 84? utbytte av nevnte sluttprodukt.
Eksempel 32
26,3 g (0,1 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin suspenderes sammen med 40 g jernpulver i blandingen av 250 ml toluen og 125 ml etanol. Man lar 100 ml konsentrert saltsyre dryppe til under intens omrøring i løpet av 75 minutter i det temperaturen øker til 60°. Etter 10 timers røring ved værelsestemperatur opparbeides reaksjonsblandingen analogt eksempel 31, hvoretter man får 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzfb,f]azepin, som er identisk med det i følge eksempel 27 oppnådde produkt.
Utbytte 19,8 g, 84,6 % av det teoretiske.
Eksempel 33
Man oppløser under isavkjøling 2,0 g (0,0085 mol) 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 10 ml konsentrert svovelsyre, lar det stå i 30 minutter ved 0-5° og inn-drypper oppløsningen deretter i 200 ml isvann. Den flokkete utfelling suges fra og nøytralvaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med det autentiske material.
Utbytte 1,4 g, 65 % av det teoretiske.
Eksempel 34
En blanding av 1,0 g (0,0043 mol) 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 8 ml eddiksyre og 2 ml konsentrert svovelsyre omrøres 48 timer til fullstendig oppløsning. Den dannede oppløsning drypper man under omrøring i 100 ml isvann, frafiltrerer den flokkete utfelling, vasker nøytralt med vann og tørker ved 5 0° i våkum, hvoretter man får 5_karbamyl-10-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin som på grunn av IR-
spektrum er identisk med det autentiske material.
Utbytte 0,9 g, 84$ av det teoretiske.
Eksempel 35
Oppløsningen av 2,0 g (0,0085 mol) 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 20 ml 98%-ig maursyre oppvarmes 8 timer i et bad av 110-120°. Deretter innfører man oppløsningen i 100 ml isvann, filtrerer, vasker med vann nøy-tralt, og tørker ved 50° i våkum. Det dannede 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin er på grunn av IR-spektrum identisk med autentisk material.
Utbytte 1,8 g, 84% av det teoretiske.
Eksempel 36
1,0 g (0,0043 mol) 5-cyano-10(ll)-oxo-10,ll-dihydro~5H-dibenz[b,f]azepin utrives med 20 g polyfosforsyre og hensettes til fullstendig oppløsning flere dager ved værelsestemperatur. Man blander deretter med overskytende vann i små porsjoner, frasuger den gulhvite utfelling og nøytralvasker med vann. Etter omkrystallisering fra klorbenzen får man 5-karbamyl-lO-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med det autentiske material.
Utbytte 0,75 g, 70% av det teoretiske.
Eksempel 37
Til en suspensjon av 1,0 g (0,0043 mol) 5_cyano-10-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 20 ml metanol setter man under omrøring ved værelsestemperatur til 5,0 ml H202 ( 30%- ig) og tilsetter etter 30 minutter 5, 0 g natriumhydrogenkarbonat. Etter tre timers omrøring frafiltreres det uoppløste, og vaskes en gang med metanol samt flere ganger med vann, hvoretter man får 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin som på grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material.
Utbytte 0,6 g, 55% av det teoretiske.
Eksempel 38
I en suspensjon av 3,0 g (0,013 mol) 5~cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i blandingen av 30 ml eddiksyre og 3 ml vann innfører man under omrøring BF^-gass så lenge inntil den sterkt eksotermiske reaksjon stopper, og holder ved ytre avkjøling temperaturen på 50°. Man lar avkjøle og tildryppe til den klare reaksjonsoppløsning under isavkjøling 100 ml vann, filtrerer fra den fargeløse utfelling, vasker filter-residiet med vann nøytralt og omkrystalliserer fra acetonitril. Det dannede 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[ b,f] azepin er på grunn av IR-spektrum identisk med autentisk material. Utbytte 2,3 g, 71% av det teoretiske.
Eksempel 39
2,0 g (0,0085 mol) 5-cyano-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin innføres porsjonsvis under omrøring i 40 ml av en oppløsning av 10 vekt-% BF^ i eddiksyre, hvoretter man i løpet av 15 minutter ved 20° får en klar oppløsning. Etter 3 timers henstand tilsettes under isavkjøling 100 ml vann og opp-løsningen innstilles ved tilsetning av natriumhydroksydoppløs-ning på pH 6. Det utfelte rå 5_karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin suges fra, vaskes med vann og tørkes. På grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material. Utbytte 1,6 g, 7^,8 % av det teoretiske.
Eksempel 40
Til en suspensjon av 11,7 g (0,05 mol) 5-cyano-10-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin i 60 ml eddiksyre tilsetter man 10,3 g (0,055 mol) av komplekset BF -2CH,C00H og lar temperaturen uten videre avkjøling øke til 35 o hvorved utgangsmaterialet oppløser seg langsomt. Etter ca. 1 time begynner et BF-^-addukt å utkrystallisere. Man omrører 4 timer ved værelsestemperatur, frafiltrerer og ettervasker med eddiksyre. Mellom-produktet oppslemmes i 100 ml vann og omrøres etter avstumpning med natriumacetat til pH 6 i en time. Etter frasugning og vasking med vann får man 9,0 g 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro~5H-dibenz[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material. Fra mellomproduktets filtrat lar det seg etter inndampning ved fraksjonert krystallisering fra metanol/ vann oppnå ytterligere 1,2 g av produktet.
Totalutbytte 10,2 g, 8l% av det teoretiske.
Eksempel 41
Til en suspensjon "av 23,4 g (0,1 mol) 5-cyano-10-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[ b,f]azepin i 40 ml eddiksyre setter man 50 ml av en oppløsning av 15 vekt-% BF^ i eddik-
syre og omrører inntil den svake varmeutviklingen er avsluttet. Dråpvis tilsetning av 15 ml vann fører under temperaturøkning til 40-45° til en klar mørkeblå oppløsning. Man holder 15 minutter ved 40° og tilsetter deretter langsomt ytterligere 135 ml vann. Den dannede krystallinske utfelling omrøres flere timer ved værelsestemperatur, frasuges deretter og vakses nøytralt med vann. Etter tørkning ved 50° i våkum får man 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som på grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material.
Utbytte 24,2 g, 96,0 % av det teoretiske.
Eksempel 42
I en suspensjon av 23,4 g (0,1 mol) 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro~5H-dibenz[b,f]azepin i 230 ml klorbenzen har man ved værelsestemperatur under omrøring blandingen av 15,4 ml (0,11 mol) av komplekset BF^CH^COOH med 38 ml eddiksyre. Det oppstår under svak oppvarming en klar brunaktig oppløsning hvoretter det etter ca. 10 min.faller ut et krystallinsk BF,-addukt. Man holder 30 mm ved 5 o, frafiltrerer og ettervasker med klorbenzen. Det tørre mellomprodukt oppslemmes i 200 ml vann, om-.røres 30 minutter, frasuges og vaskes deretter nøytral med vann. Etter tørkning i våkum ved 60° får man 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin som på grunn av IR-spektrum er identisk med autentisk material.
Utbytte 24,1 g, 95,6 % av det teoretiske.
Eksempel 43
1,0 g (0,004 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin oppløses ved 60° i blandingen av 40 ml etanol og 20 ml eddiksyre og blandes under livlig omrøring i løpet av 10 minutter med 2,0 g sinkstøv. Man lar etteromrøre i 15 minutter, frafiltrerer varmt fra uoppløst og vasker med etanol og vann. Filtratet inndampes til tørrhet og opptas med 50 ml vann. Etter frasuging, vasking med vann og tørkning får man rått 5_cyano-10-
isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 185° under spaltning.
De analytiske og spektroskopiske data er i overensstemmelse med den antatte struktur.
Utbytte 0,9 g, 955? av det teoretiske.
Eksempel 44
50 g (0,19 mol) 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]-azepin oppløses i 500 ml pyridin og hydrogeneres etter tilsetning av 10 g palladiumkull (5%) ved værelsestemperatur og nor-maltrykk. Etter to timer er det opptatt 7,960 ml (93% av det teoretiske) hydrogen, og hydrogeneringen stoppes. Man frafiltrerer katalysatoren, avdamper oppløsningsmiddelet i våkum og krystalliserer det gjenblivende råprodukt fra metanol/vann, hvoretter man får 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro~5H-dibenz-[b,f]azepin, som er identisk med det i følge eksempel 43 oppnådde produkt.
Utbytte 35,6 g, 75,2 % av det teoretiske.
' Eksempel 45
2,5 g (0,01 mol) 5-cyano-10-isonitroso-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin suspenderes i en blanding av 25 ml toluen, 15 ml etanol og 10 ml saltsyre (konsentrert). Man om-rører suspensjonen 30 minutter ved 50°, adskiller toluenfasen 'og inndamper i våkum til tørrhet. Det krystallinske residiet oppslemmes i 10 ml isopropanol, frasuges og vaskes to ganger med isopropanol, hvoretter man får 5-cyano-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin, som er identisk med det i følge eksempel 27 dannede produkt.
'Utbytte 0,8 g, 35 % av det teoretiske.
Eksempel 46
26,3 g (mol) 5_cyano-10-nitro-5H-dibenz[ b, f] azepin suspenderes i en blanding av 265 ml etylenglykol-monoetyleter og '75 ml konsentrert saltsyre. Man tilsetter ved 40° i løpet av 40 minutter 40 g jernpulver i småporsjoner, og holder ved ytre av-kjøling temperaturen ved 4 0°. Man omrører videre to timer ved
værelsestemperatur,-.oppvarmer deretter til 80°, i det det utfelte produkt igjen oppløser seg, og filtrerer gjennom en opp-varmet nuten som ettervaskes med etylenglykol-monoetyleter. Krystallisasjonen som starter i filtratet fullstendiggjøres ved tilsetning av 200 ml vann, Etter 1 times avkjøling i isbad filtreres og ettervaskes med en blanding av etylenglykol-monoetyleter og vann i forholdet 1:1. Man får 5_cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, som ved sammenligning av IR-spekterene identifiseres med materialet fra eksempel 27. Utbytte 19,0 g, 81,2 % av det teoretiske.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,fZazepin med formelenkarakterisert ved at man nitrerer 5~cyano-5H-dibenz/b,fZazepin av formelenved hjelp av dinitrogentrioksyd (N20-j) eventuelt i blanding med oksygen, eller ved hjelp av dinitrogentetraoksyd (^0^) eller blandinger av slike forbindelser, eller ved hjelp av salpetersyre i et oppløsningsmiddel som er stabilt under nitreringsbetingelsene slik som laverealkan- eller halogenlavere-alkankarbonsyrer med inntil 4 karbonatomer eller anhydrider derav, eller blandinger av slike karbonsyrer med de tilsvarende anhydridene, hvor forholdet mellom utgangsmaterialet og oppløsningsmidlet (vekt/volum) ligger innenfor området fra 1:3 til 1:30, ved en reaksjonstemperatur på 0-120°C, spesielt fra 40-80°C, til 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelen den oppnådde forbindelsen a) hydrolyseres ved hjelp av sure midler som mineralsyre, bortrifluorid i ekvimolar mengde eller i svakt overskudd som oppløsning i et laverealkan- eller halogenlavere-alkankarbonsyre, hvorved også definerte forbindelser av bortrifluorid med en slik karbonsyre kan anvendes, eventuelt i nærvær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel, f.eks. et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, til 5-karbamyl-10- nitro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelen eller et i ren form isolert addisjonsprodukt av formel IV med BF-j hydrolyseres til forbindelse av formel IV, den oppnådde forbindelsen reduseres ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator i et egnet oppløsningsmiddel, som en laverealkanol med inntil 4 karbonatomer, eller ved hjelp av nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av et egnet metall i en syre, eller ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel, og det oppnådde reduksjonsproduktet hydrolyseres i den samme reaksjonsblandingen til forbindelser av formel III, hvorved hydrolysen av forbindelsen av formel II kan foregå ved hjelp av sure midler, eventuelt i nærvær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel, som f.eks. et oppløsnings-middel av aromatisk karakter, til forbindelser av formel IV, uten å isolere denne, og den i reaksjonsblandingen oppnådde forbindelsen av formel IV reduseres ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, eller ved hjelp av nascerende hydrogen, som jern i en syre, f.eks. en mineralsyre eller en laverealkan-eller halogenlavere-alkankarbonsyre eller deni reaksjonsblandingen tilstedeværende BF-j-eddiksyre-vannblandingen, og det i reaksjonsblandingen foreliggende reaksjonsproduktet hydrolyseres, uten å isolere dette, deretter eller også samtidig ved hjelp av et surt middel, som en vandig syre eller den i reaksjonsblandingen foreliggende BF--eddiksyre-vannblandingen til forbindelse av formel III, eller b) 10-nitrogruppen i forbindelsen av formel II reduseres ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et egnet metall i en syre, eller ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel, eventuelt i nærvær av ytterligere oppløsningsmidler, som en laverealkanol med 1-4 karbonatomer, og/eller et oppløsningsmiddel avo aromatisk karakter ved en reaksjonstemperatur fra 10-100 C, fortrinnsvis 30-70°C, reduksjonsproduktet hydrolyseres til 5-cyano-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelenhvorved man for reduksjon ved hjelp av et metall, f.eks. jern, anvender et oppløsningsmiddel som holder dannede metallsalter i oppløsning, slik som laverealkyleter av etylenglykol, cyanogruppen i den oppnådde forbindelsen av formel V hydrolyseres deretter ved hjelp av basiske eller sure midler, eventuelt i nærvær av et ytterligere oppløsningsmiddel, f.eks. et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, ved en reaksjonstemperatur fra -5 til +150°C, fortrinnsvis ved 0-40°C, til karboksamidgruppen, eller c) 10-nitrogruppen i forbindelsen med formel II reduseres ved hjelp av zinkstøv i en syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, eller ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator i et egnet oppløsningsmiddel, som et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, f.eks. pyridin, det oppnådde 5-cyano-10-isonitroso-10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin av formelenhydrolyseres ved hjelp av et surt middel, som en mineralsyre eller en laverealkan- eller halogenlavere-alkankarbonsyre i nærvær av vann, eventuelt i nærvær av et ytterligere opp-løsningsmiddel, som et oppløsningsmiddel av aromatisk karakter, eller en laverealkankarbonsyre eller en laverealkanol med inntil 4 karbonatomer eller blandinger derav, til forbindelse av formel V, og denne hydrolyseres til forbindelsen av formel III.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH970379 | 1979-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803228L NO803228L (no) | 1981-05-04 |
| NO154725B true NO154725B (no) | 1986-09-01 |
| NO154725C NO154725C (no) | 1986-12-10 |
Family
ID=4354732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803228A NO154725C (no) | 1979-10-30 | 1980-10-29 | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f)azepin. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4452738A (no) |
| EP (1) | EP0028028B1 (no) |
| JP (5) | JPS5673067A (no) |
| KR (1) | KR850000945B1 (no) |
| AT (1) | ATE13426T1 (no) |
| AU (1) | AU538069B2 (no) |
| CA (1) | CA1163993A (no) |
| CY (1) | CY1418A (no) |
| DD (1) | DD153835A5 (no) |
| DE (1) | DE3070675D1 (no) |
| DK (5) | DK163302C (no) |
| ES (1) | ES496333A0 (no) |
| FI (1) | FI75561C (no) |
| GR (1) | GR71889B (no) |
| HK (1) | HK50388A (no) |
| HU (1) | HU181208B (no) |
| IE (1) | IE50723B1 (no) |
| IL (1) | IL61360A (no) |
| KE (1) | KE3791A (no) |
| LU (1) | LU88347I2 (no) |
| NL (1) | NL930105I2 (no) |
| NO (1) | NO154725C (no) |
| NZ (1) | NZ195395A (no) |
| PL (1) | PL227523A1 (no) |
| PT (1) | PT71992B (no) |
| SG (1) | SG103787G (no) |
| YU (5) | YU44318B (no) |
| ZA (1) | ZA806643B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE80141T1 (de) * | 1987-04-27 | 1992-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Reduktion von carbonsaeureestern. |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| CO4920215A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-05-29 | Novartis Ag | Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones |
| US20020022056A1 (en) | 1997-02-14 | 2002-02-21 | Burkhard Schlutermann | Oxacarbazepine film-coated tablets |
| AT408224B (de) * | 1999-03-15 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin |
| IT1317854B1 (it) * | 2000-02-25 | 2003-07-15 | Farchemia Srl | 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5h-dibenz(b,f)azepina e procedimentiper la sua preparazione e per la sua conversione in |
| CA2437402A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation |
| CA2471666C (en) | 2004-06-18 | 2009-10-13 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of oxcarbazepine and related intermediates |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| EP2026815B1 (en) * | 2006-04-26 | 2011-01-26 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
| CA2658675A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing 10-oxo-10, 11-dihydr0-5h-dibenz [b, f] azepine-5-carboxamide starting from 5-cyanoiminostilbene |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| AU2008302125B2 (en) * | 2007-09-19 | 2012-01-12 | Ravenbrick, Llc | Low-emissivity window films and coatings incoporating nanoscale wire grids |
| CN100591672C (zh) * | 2008-07-04 | 2010-02-24 | 浙江工业大学 | 一种奥卡西平的化学合成方法 |
| US20150065704A1 (en) | 2011-07-13 | 2015-03-05 | Ketan Hirpara | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| WO2014049550A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| CN103288736B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-08-05 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种艾司利卡西平中间体的制备方法 |
| EP3459365B8 (en) | 2017-09-22 | 2025-10-22 | Unilever IP Holdings B.V. | Composition comprising vegetable oil and apple cider vinegar |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) * | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| BE597793A (fr) * | 1960-12-05 | 1961-06-05 | Geigy Ag J R | Nouveaux dérivés de l'azépine et leur préparation. |
| US3420834A (en) * | 1964-11-13 | 1969-01-07 | Roussel Uclaf | 2,3-dimethoxy-berbines substituted in the 10 position and process |
| FR1532301A (fr) * | 1967-01-18 | 1968-07-12 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la dibenzazépine et leur préparation |
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| NL144275B (nl) * | 1969-06-24 | 1974-12-16 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze voor de bereiding van fungicide preparaten. |
| US3637661A (en) * | 1970-03-04 | 1972-01-25 | Ciba Geigy Corp | 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative |
| US4235895A (en) * | 1978-11-10 | 1980-11-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine |
| JPS5681565A (en) * | 1979-10-30 | 1981-07-03 | Ciba Geigy Ag | Manufacture of nnheterocyclic compound |
-
1980
- 1980-09-29 FI FI803078A patent/FI75561C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-27 EP EP80106590A patent/EP0028028B1/de not_active Expired
- 1980-10-27 GR GR63227A patent/GR71889B/el unknown
- 1980-10-27 CY CY141880A patent/CY1418A/xx unknown
- 1980-10-27 DE DE8080106590T patent/DE3070675D1/de not_active Expired
- 1980-10-27 AT AT80106590T patent/ATE13426T1/de active
- 1980-10-28 ES ES496333A patent/ES496333A0/es active Granted
- 1980-10-28 DD DD80224781A patent/DD153835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 CA CA000363450A patent/CA1163993A/en not_active Expired
- 1980-10-28 IL IL61360A patent/IL61360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 PL PL22752380A patent/PL227523A1/xx unknown
- 1980-10-29 ZA ZA00806643A patent/ZA806643B/xx unknown
- 1980-10-29 IE IE2237/80A patent/IE50723B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 PT PT71992A patent/PT71992B/pt unknown
- 1980-10-29 AU AU63805/80A patent/AU538069B2/en not_active Expired
- 1980-10-29 DK DK457780A patent/DK163302C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 KR KR1019800004136A patent/KR850000945B1/ko not_active Expired
- 1980-10-29 NZ NZ195395A patent/NZ195395A/xx unknown
- 1980-10-29 NO NO803228A patent/NO154725C/no unknown
- 1980-10-29 HU HU80802613A patent/HU181208B/hu unknown
- 1980-10-30 YU YU2778/80A patent/YU44318B/xx unknown
- 1980-10-30 JP JP15152680A patent/JPS5673067A/ja active Granted
-
1983
- 1983-05-26 US US06/498,226 patent/US4452738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-12 US US06/559,861 patent/US4559174A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-27 US US06/584,056 patent/US4540514A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-27 US US06/584,057 patent/US4579683A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-25 SG SG1037/87A patent/SG103787G/en unknown
- 1987-12-09 KE KE3791A patent/KE3791A/xx unknown
-
1988
- 1988-07-07 HK HK503/88A patent/HK50388A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-21 JP JP63180432A patent/JPS6445370A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180431A patent/JPS6445366A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180434A patent/JPS6445368A/ja active Granted
- 1988-07-21 JP JP63180433A patent/JPS6445367A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-10 YU YU1365/89A patent/YU45520B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1366/89A patent/YU45521B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1372/89A patent/YU45522B/xx unknown
- 1989-07-10 YU YU1364/89A patent/YU45519B/xx unknown
-
1991
- 1991-05-24 DK DK099291A patent/DK99291A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-24 DK DK099391A patent/DK170335B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 DK DK91990A patent/DK99091D0/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-24 DK DK91991A patent/DK99191D0/da unknown
-
1993
- 1993-06-29 NL NL930105C patent/NL930105I2/nl unknown
- 1993-06-30 LU LU88347C patent/LU88347I2/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO154725B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f)azepin. | |
| WO2019041462A1 (zh) | 一种1，1'-乙撑-2，2'-联吡啶二氯盐的制备方法 | |
| WO2008016099A1 (fr) | Méthode de production d'un sel de potassium de composé de bioxyde de 3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one-2,2- | |
| US5777168A (en) | Process for producing N-alkyl-dinitroalkylanilines | |
| US3979379A (en) | Process for producing 1,3,5,7-tetraalkanoyl-1,3,5,7-octahydrotetrazocines | |
| US4203928A (en) | Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde | |
| SU1470175A3 (ru) | Способ получени 2,4-дихлор-5-фторбензойной кислоты | |
| Hinton et al. | 121. Cyclic keto-amines. Part IV. The synthesis and reactions of 1: 2: 3: 4-tetrahydro-2-methyl-4-oxoisoquinoline | |
| WO2004005241A1 (en) | Process for producing optically active amide | |
| KR850000944B1 (ko) | 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| Henriksen et al. | Dihydroxy phenylselenonium p-toluenesulfonate; Preparation and use in the recycling of selenium reagents | |
| JPH021134B2 (no) | ||
| NO153368B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 10-okso-10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)-asepin-5-karboksamid | |
| US5091068A (en) | Preparation of 3-trichloromethyl-pyridine | |
| JPH04360879A (ja) | 芳香族トリアゾール類の精製方法 | |
| RU2102382C1 (ru) | Способ получения 3-бром-4-метиланилина | |
| BG61912B1 (bg) | Нов метод за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид | |
| SU1421745A1 (ru) | Способ получени бенз(а)индолизино(2,3-в)хиноксалин-14-карбонитрила | |
| KR100486320B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| FR2609287A1 (fr) | Procede de preparation d'un acide 4-trifluoromethyl-2-nitrobenzoique et d'un nouvel isomere | |
| US3547941A (en) | Process for preparing 2-(2'-aminophenyl)-2,1,3-benzotriazoles | |
| FI64373B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade alkylteofyllinderivat | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| NO115783B (no) |