FI78108B - Foerfarande foer framstaellning av 7-halogen-7-deoxilinkomycin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-halogen-7-deoxilinkomycin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78108B FI78108B FI851941A FI851941A FI78108B FI 78108 B FI78108 B FI 78108B FI 851941 A FI851941 A FI 851941A FI 851941 A FI851941 A FI 851941A FI 78108 B FI78108 B FI 78108B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloride
- lincomycin
- adduct
- halo
- chloromethylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
1 78108
Menetelmä 7-halogeeni-7-deoksilinkomysiinin valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu parannettuun menetelmään 7-halogeeni- 7-deoksilinkomysiinien, klindamysiini mukaan lukien, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien muotojen valmistamiseksi linkomysiinistä ja sen analogeista, Klindamysiini on hyvin tunnettu antibiootti, jolla on farmakologisesti käyttökelpoisia ominaisuuksia.
Menetelmät 7-halogeeni-7— deoksilinkomysiinien valmistamiseksi ovat tunnettuja. US-patenttijulkaisuissa 3 435 025, 3 496 163 ja 3 509 127 esitetään menetelmä, jossa linkomysiinin ja analogisten yhdisteiden 7-hydroksyyliryhmä korvataan halogeeniryh-mällä siten, että mainittujen yhdisteiden annetaan reagoida Rydonrin reagenssin kanssa ja tuloksena olevaa tuotetta lämmitetään. Tionyylikloridin käyttö linkomysiinin ja analogisten yhdisteiden muuntamisessa 7-kloori-7-deoksiyhdisteiksi on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 496 163, 3 509 127 ja 3 574 186. Menetelmä 7-halogeeni-7-deoksilinkomysiinin valmistamiseksi sulfiitilla suojattua linkomysiiniä ja Rydonrin reagensseja käyttäen on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 714 141.
Vilsmsier:in reagenssin käyttö korvaamaan hydroksyyliryhmä halo-geeniatomilla on julkaistu. Eilingsfeld et ai, Angew. Chem.
72, 836 (1960) ja Eilingsfeld et ai, Chem. Ber. 96, 2671 (1963). Julkaisun Evans et ai, JOC 3_3, 1074 (1968) sivulla 1075 esitetään, että vaikkakin metaanisulfonyylikloridista ja dimetyyli-formamidista valmistettua Vilsmeier:in reagenssia käytetään menestyksellisesti primäärin hydroksyyliryhmän korvaamiseen, niin kuitenkaan sekundäärisen hydroksyyliryhmän korvaamiseen ei pyritty.
Dimetyyliformamidin ja tionyylikloridin muodostaman additio-tuotteen, josta rikkidioksidia ei olla poistettu, rakennetta on tarkasteltu julkaisussa Ferre et ai, Tet. Lett. 2161 (1969) ja ne olosuhteet, joissa dimetyyliformamidin ja tionyylikloridin 2 78108 välinen additiotuote voidaan muuntaa vastaavaksi amidikloridiksi, on esitetty Kikaqawa et ai, Chem. Pharm, Bull. _19^ 2629 (1971). Julkaisussa Bosshard et ai, Helv. Chim. Acta. 42, 16153 (1959) esitetään dimetyyliformamidin käyttö katalyyttinä muunnettaessa karboksyylihappoja happoklorideiksi.
Julkaisuissa Hepburn et ai, J.Chem. Soc. Perkin I, 754 (1976) ja Hepburn et ai, Chem. & Ind. 664 (1974) esitetään Vilsmeierrin reagensseista saatujen amidikloridien käyttö hdyroksyyliryhmien korvaamiseksi kloori- tai bromiryhmillä. Nämä hydroksyyliryhmiä sisältävät yhdisteet olivat kuitenkin suhteellisen yksinkertaisia alkoholeja, eivätkä ne muistuttaneet vähääkään monimutkaista llnkomysiinin molekyyliä.
Mesyylikloridistä ja N,N-dimetyyliformamidista muodostuvan seoksen käyttö heksopyranosidien primääristen ryhmien korvaamiseksi kloorilla on esitetty julkaisussa Edwards et ai, Tetrahedron Letters, 2369 (1973).
Nukleosidien halogenointi amidiklorideilla on esitetty julkai-sussa Dobs et ai, Tetrahedron Letters, 165 (1969).
Vaikka näissä alalla aikaisemmin tunnetuissa menetelmissä kuvataankin sekä Vilsmeier:in reagenssien että niistä saatujen amidikloridien käyttö sellaisissa reaktioissa, jotka ovat samankaltaisia kuin tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, niin kuitenkin alan aikaisempi tietämys on parhaimmillaankin ainoastaan epäselvää. Tämä pätee erityisesti tarkasteltaessa sitä, onko Vilsmeier:in reagenssin käyttö suositeltavaa vai ei, vai poiste-taanko siitä rikkidioksidi, ja käytetään tuloksena olevaa amidi-kloridia.
V. On todettu, että amidikloridin käytöllä linkomysiinin tyyppis- ten yhdisteiden muuntamiseksi 7-halogeeni-7-deoksilinkomysiinin tyyppisiksi yhdisteiksi saavutetaan parempia saantoja ja laadultaan parempia tuotteita Vilsmeierrin reagenssien käyttöön verrattuna.
78108 7-halogeeni-7-deoksilinkomysiini ja sen analogit valmistetaan siten, että (a) linkomysiinin tai jonkin linkomysiinin analogin annetaan reagoida amidihalogenidin kanssa linkomysiinin additio-tuotteen muodostamiseksi, (b) vaiheessa (a) muodostunutta addi-tiotuotetta lämmitetään linkomysiinin 7-halogeeni-7-deoksi-addi-tiotuotteen muodostamiseksi, (c) vaiheessa (b) muodostunut 7-halogeeni-7-deoksi-additiotuote hydrolysoidaan ja (d) 7-halo-geeni-7-deoksi-yhdiste eristetään. Amidihalogenidien käytön etuina Vilsmeierrin reagenssien käyttöön verrattuna ovat 7-halo-geeni-deoksilinkomysiinien parantuneet saannot ja sivutuotteiden määrän väheneminen. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän muuna etuna on se, että linkomysiiniä, johon on liittynyt vettä, voidaan käyttää vaikuttamatta haitallisesti saantoihin tai tuotteen laatuun.
Kaaviossa A on esitetty esimerkki valmistetusta 7-halogeeni-7-deoksi-yhdisteistä sekä linkomysiinin tyyppinen lähtöaine. Näitä ovat klindamysiini (I) ja linkomysiini (II). Menetelmä on esitetty kaavamaisesti kaaviossa B.
Vaiheessa (a) linkomysiinin tai sen analogin, jotka ovat joko vapaassa muodossaan tai vettä sisältävänä tai vedettömänä suolana, annetaan reagoida amidihalogenidin kanssa. Suositeltavia ovat amidikloridit, erityisesti ne, jotka on valmistettu N-for-myyli-piperidiinistä ja dimetyyliformamidista. Reaktion annetaan tapahtua liuottimen läsnäollessa, noin -10 - 40°C:n lämpötilassa ja reaktioajan ollessa suurin piirtein muutamasta minuutista useisiin tunteihin. Suositeltavimmat reaktiolämpötilat ja -ajat ovat noin 0-5°C ja 10-30 minuuttia, vastaavasti. Liuottimiin, joita voidaan käyttää, kuuluvat klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani; lukuista klooratut aromaatit (esimerkiksi klooribentseeni, diklooribentseeni, jne.); asetonitriili, tolueeni, ksyleenit, bentseeni, näiden seokset ja liuottimena voi toimia jopa amidikloridin tai alkuperäisen amidin ylimäärä. Suositeltavimpia liuottimia ovat: liuos, joka muodostuu 1:1 metyleenikloridista ja tolueenista; dikloorietaani tai metyleenikloridi. Amidihalogenidia käytetään noin kolmesta kuuteen ekvivalenttia linkomysiinin ekvivalenttia kohden. Suositeltavin suhde on suurin piirtein neljän tai viiden suhde yhteen. Linkomysiinin additio- 4 781 08 tuotteen talteenottamiseksi voidaan käyttää tavanomaisia menetelmiä, kuten haihduttamista, kiteyttämistä ja näiden yhdistelmiä.
Joissakin tapauksissa reaktioseokseen lisätään inhibiittoria, 3-t-butyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyylisulfidia, pyrittäessä estämään tuotteen värjäytymistä ja suurentamaan saantoa. Täten saavutettua hyötyä pidetään nykyään kyseenalaisena.
Vaiheessa (b) 1inkomysiinin additiotuote lämmitetään noin 50-75°C:n lämpötilaan ajänjaksoksi, jonka pituus on noin 2-40 tuntia, jolloin saadaan linkomysiinin 7-halogeeni-7-deoksi-additiotuote. Tämän vaiheen lämpötila riippuu käytetystä amidihalogenidista.
Kun käytetty amidihaloganidi valmistetaan antamalla N-formyyli-piperidiinin tai dimetyyliformamidin ja tionyylikloridin reagoida keskenään, niin käytetty lämpötila on tällöin noin 55-65°C.
Vaiheessa (c) 7-halogeeni-7-deoksi-additiotuote hydrolysoidaan siten, että se kaadetaan kylmään emäsliuokseen, jolloin saadaan 7-halogeeni-7-deoksilinkomysiiniä. Minkä tahansa emäksen vesi-liuosta voidaan käyttää. Käytetyn emäsmäärän tulisi olla riittävä estämään reaktioseoksen muuttumisen voimakkaasti happamaksi. Erityisen tehokkaita ovat natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi. Tuote voidaan ottaa talteen uudelleen kiteyttämällä, haihduttamalla, uuttamalla, kromatografisesti tai näiden yhdistelmillä.
Tämän menetelmän lähtöaineina ovat linkomysiini tai sen analogit, sekä amidihalogenidi, joka on valmistettu siten, että formamidin annetaan reagoida reagenssien, kuten tionyylihalogenidin, fosgee-• nin, oksalyylikloridin, fosfori-pentahalogenidin, jne. kanssa, kuten on i esitetty edellä mainitussa julkaisussa Eilingsfeld et ai, Angew.
Chem.
Linkomysiini on tunnettu antibiootti ja menetelmät sen ja sen analogien valmistamiseksi ovat alalla hyvin tunnettuja, ja ne on kuvattu LJS-patenttijulkaisuissa 3 086 912 ja 3 155 580.
5 781 08
Edellä mainituissa patenttijulkaisuissa kuvattujen linkomysiinin analogien lisäksi esimerkkejä näistä analogeista on myös esitetty US-patenttijulkaisussa 3 380 992, ja näitä ovat suojattu linkomysiini ja sen analogit, kuten metyylitiolinkosaminidi, linkomysiini-3,4-asetonidi, 3,4-(para-t-butyyli-bentsylideeni)-linkomysiini, 3,4-kumylideeni-linkanysiini ja 3,4-bentsylideeni-linkomysiini. Ohessa käytettyinä linko mysiini tai linkomysiinin analogit tarkoittavat vapaata emästä tai niiden suoloja. Suolat voivat olla vedettömiä tai vettä sisältäviä.
Amidihalogenidit ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä; "Iminium Salts in Organic Chemistry", Voi. 2, osa 2, teoksessa Advances in Organic Chemistry, H. Bohme & H.G. Viehe, toim. Wiley (1979). Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyillä amidihalogenidei11a on kaava III, joka on esitetty kaaviossa A, jossa hai tarkoittaa bromi-tai klooriatomia; ja ovat samoja tai erilaisia ja ne valitaan ryhmästä, joka käsittää aryylin, alkyylin, jossa on 1-8 hiiliatomia, raja-arvot mukaan lukien, tai alkyyliryhmät, tarkasteltaessa niitä yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon nämä ryhmät ovat kiinnittyneet, muodostavat (a) heterosyklisen renkaan, jonka 4-8 renkaan muodostavan atomin joukossa on hiili ja typpi ja (b) morfoliinon. Käsitteellä aryyli tarkoitetaan fenyyliä, substituoitua fenyyliä, naftyyliä, substituoitua naftyyliä sekä muita sellaisia aryyliryhmiä, jotka eivät häiritse, tai jotka eivät sisällä sellaisia substituentteja, jotka häiritsevät amidi-halogenidin ja linkomysiini tai sen analogien välistä reaktiota. Heterosyklisiin renkaisiin kuuluvat piperidiino, N-substituoitu piperatsiino ja pyrrolidiino, heksahydroatsepiino sekä oktahdyro-atsokiino. Ne voidaan valmistaa antamalla halogenidilähteen reagoida formamidin kanssa. Halogenidin lähteisiin kuuluvat tionyyli-bromidi, tionyylikloridi, fosgeeni, oksalyylikloridi, fosfori-pentakloridi, fosfori-pentabromidi ja karbonyyli-dibromidi. Tionyyli-kloridin tapauksessa reaktio suoritetaan tyypillisesti liuottimen läsnäollessa, noin 30-60°C:n lämpötilassa, ajanjakson, jonka pituus on suurin piirtein 10 minuutista 3 tuntiin, ajan, ja vakuumissa. Suositeltavin reaktiolämpötila ja -aika on noin 40-50°c ja 10 minuutista yhteen tuntiin, vastaavasti, 6 78108 riippuen käytetystä vakuumista. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on välttämätöntä, että käytetyt olosuhteet ovat riittävät poistamaan rikkidioksidin olennaisesti tästä seoksesta. Oletetaan, että jäännösrikkidioksidin läsnäolo on sangen tuhoisaa tuotteen saannolle ja puhtaudelle. Tämän oletetaan johtuvan 3,4-sulfiittiesterin muodostumisesta, jonka esterin uskotaan olevan epästabiili reaktio-olosuhteissa, ja jonka rakenne saattaisi myös vaikuttaa haitallisesti reaktion stereoselektiivisyyteen,
Amidihalogenidi voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Suositeltavimmat, klindamysiinin valmistamiseen käytetyt reagenssit ovat tionyylikloridi ja N-formyyli-piperidiini tai dimetyyliformamidi.
Seuraavassa esitetyt esimerkit, joissa kuvataan menetelmää 7-halogeeni-deoksilinkomysiinin valmistamiseksi sekä tässä valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita, havainnollistavat tämän keksinnön tavoitteita, ja niiden tarkoituksena ei ole olla tätä keksintöä rajoittavia.
(1) N-(kloorimetyleeni)-piperidiniumkloridin valmistaminen ' Vedettömässä dietyylieetterissä (1,5 1) olevaa N-formyyli-piperi- diinin (170 g, 1,50 mol) liuosta, joka on kuivassa typpi-ilma-kehässä ja jota sekoitetaan nopeasti lämpötilan ollessa 5°C, käsitellään kaasumaisella fosgeenilla (142 g, 1,44 mol) 1,5 tunnin ajan. Seosta pidetään jäähauteessa, jotta lämpötila säilytettäisiin 12°C:n alapuolella. Tuloksena oleva valkoinen kiinteä aine suodatetaan kuivassa typpi-ilmakehässä ja vakuu-missa, jolloin saadaan 94,4% (228 g, 1,36 mol) N-(kloorimety- : leeni)-piperidiniumkloridia.
i (2) N-(kloorimetyleeni)-N-metyylimetaniniumkloridin valmistaminen__________ Tässä käytetään samanlaista menetelmää kuin valmistuksessa (1), : mutta lähtöaineina käytetään dimetyyliformamidia (170 g, 2,33 mol) ja fosgeenia (228 g, 2,31 mol), jolloin N-(kloorimetyleeni)-N-metyylimetanaminiumkloridin saannoksi saadaan 252 g, 1,97 mol.
7 78108 (3) N-(kloorimetyleeni)-pyrroiidiniumkloridin valmistaminen Tässä käytetään samanlaista menetelmää kuin valmistuksessa (1), mutta lähtöaineina käytetään N-formyyli-pyrrolidiiniä (258 g, 2,60 mol) ja fosgeenia (235 g, 2,47 mol), jolloin saadaan 96,0% (364 g, 2,37 mol) N-(kloorimetyleeni)-pyrrolidiniumkloridia.
(4) N-(kloorimetyleeni)-morfoliniumkloridin valmistaminen Tässä käytetään samanlaista menetelmää kuin valmistuksessa (1), mutta lähtöaineina käytetään N-formyylimorfoliinia (346 g, 3,01 mol) ja fosgeenia (301 g, 3,05 mol), jolloin N-(kloorimetyleeni ) -morf oliniumkloridin saannoksi saadaan 65% (333 g, 1,96 mol) .
(5) N-(kloorimetyleeni)-morfoliniumkloridin valmistaminen Vedettömässä dietyylieetterissä (300 ml) olevaa N-formyyli-morfoliinin (50,6 g, 440 mmol) liuosta, jota sekoitetaan nopeasti jäähauteessa, käsitellään kuivassa typpi-ilmakehässä pisaroit-tain heksaaniin (30 ml) valmistetulla oksalyylikloridin (50,8 g 400 mmol) liuoksella. Sen jälkeen, kun seosta on lämmitetty huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kiinteä tuote suodatetaan kuivassa typpi-ilmakehässä ja se kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 91,5% (62,2 g, 366 mmol) N-(kloorimetyleeni)-morfoli-niumkloridia.
(6) N-(kloorimetyleeni)-piperidiniumkloridin valmistaminen N-formyy1i-piperidiiniin (124 g, 1,10 mol), jota sekoitetaan nopeasti -4°C:n lämpötilassa, lisätään pisaroittain 30 minuutin aikana kuivassa typpi-ilmakehässä tionyylikloridia (144 g, 1,21 mol), jolloin lämpötila säilytetään alle 0°C:n jää-metanoli-hauteella. Tuloksena oleva liuos lämmitetään hitaasti 80 minuutin aikana 56°C:n lämpötilaan vakuumia käyttäen (noin 30 mm). Metyleenikloridin (10 ml) ja tolueenin (40 ml) muodostama seos lisätään, ja tuloksena oleva liete haihdutetaan kuiviiin (37°C:ssa, vakuumissa, joka on noin 30 mm). Tämä tislaustoimenpide toistetaan, ja lopullinen pitoisuus saadaan aikaan käyttämällä suurempaa vakuumia (noin 5 mm) (30-42°C, 30 min.), jolloin saadaan kiinteää N-(kloorimetyleeni)-morfoliniumkloridia.
8 781 08 (7) N-(kloorimetyleeni)-N-metyylimetaniniumkloridin valmistaminen Tässä käytetään samanlaista menetelmää kuin valmistuksessa (6), ja dimetyyliformamidista (32,5 g, 445 mmol) ja tionyylikloridista (58,2 g, 490 mmol) valmistetaan N-(kloorimetyleeni)-N-metyyli-metanaminiumkloridia.
Esimerkki 1 (a) Linkomysiini-hydrokloridin additiotuote
Dikloorietaanissa (100 ml) olevaan N-(kloorimetyleeni)-piperi-diniumkloridin (36,2 g, 215 mmol) lietteeseen, jota sekoitetaan nopeasti ja jota jäähdytetään jäähauteessa, lisätään vähitellen (15 min.) kuivassa typpi-ilmakehässä linkomysiini-hydrokloridin hydraattia (18,1 g, 39,2 mmol), ja sitten inhibiittoria, 3-4-butyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyylisulfidia (0,17 g), jolloin saadaan linkomysiinihydrokloridin additiotuotteen liuos.
(b) Klindamysiinin additiotuote
Tuloksena olevaa, kohdassa 1(a) saatua seosta lämmitetään huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen lämpötila kohotetaan 60°C:een 10 tunnin kuluessa. Sen jälkeen, kun seos on ollut 4 tuntia 60°C:ssa, sitten 4 tuntia 65°C:ssa, saadaan seos joka sisältää klindamysiinin additiotuotetta.
(c) Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti
Kohdassa 1(b) saatu additiotuotteen seos jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan, jonka jälkeen se kaadetaan nopeasti vedessä ja jäässä (200 g) olevaan natriumhydroksidiin (17,2 g, 430 mmol) nopeasti sekoittaen. pH alennetaan (kloorivetyhapolla) arvoon 10.5, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, sitten yli yön pH:ssa 7. Seosta jäähdytetään jäähauteessa, kun siihen lisätään kloorivetyhappoa pH:n saattamiseksi arvoon 1.5. Tämän jälkeen seos uutetaan viidellä (50 ml:n) annoksella metyleenikloridia, jolloin kukin orgaaninen faasi puolestaan pestään kolmella (75 ml:n) annoksella laimeaa kloorivetyhappoa, pH 1,5. Vettä sisältävät faasit yhdistetään, niiden pH asetetaan arvoon 10,5 (natriumhydroksidin vesiliuoksella) ja liuos uutetaan viidellä (50 ml:n) annoksella metyleenikloridia.
Kukin orgaaninen uutos pestään peräkkäin kahdella (75 ml:n) annoksella 0,5 molaarista fosfaattipuskuria, pH 6,2. Yhdistetyt 9 78108 orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan öljyksi. Tämä öljy liuotetaan etyyliasetaattiin (200 ml). Liuotin tislataan vakuumissa, ja tämä tislaus-toimenpide toistetaan. Tuloksena oleva öljy liuotetaan uuteen etyyliasetaattiannokseen, ja siitä poistetaan väri 5%:lla aktiivihiiltä (0,9 g Darco G-60, 30 min.), suodatetaan (Celite 454:n läpi) ja haihdutetaan uudestaan öljyksi. Tämä liuotetaan etyyliasetaattiin (81 ml) ja etanoliin (absoluuttista, 23 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa lisätään (nopeasti sekoittaen) siten, että lopulliseksi pHrksi saadaan 0,5. Tuloksena olevaa lietettä sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten 30 minuuttia 0°C:ssa. Kiintoaines suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla (10 ml) ja kuivataan yli yön 80°C:ssa vakuumissa, jolloin saadaan 93,5% (18,6 g, 36,6 mmol) klindamysiini-hydrokloridin etanoli-solvatoitumistuotetta. Osa tästä (17,7 g, 34,9 mmol) liuotetaan veteen (30 ml) ja haihdutetaan viskoosiksi siirapiksi (30 ml). Kiehuvaa asetonia (415 ml) lisätään ravistellen, liuokseen lisätään kiteytymiskeskuksia ja sitä sekoitetaan annettaessa sen jäähtyä hitaasti huoneen lämpötilaan (4 tuntia), kiteytymisen aikana. Sen jälkeen, kun liuosta on sekoitettu 30 minuuttia jäähauteessa, valkea, kiteinen tuote suodatetaan ja kuivataan ilmavirrassa, jolloin saadaan 96,9% (16,2 g, 33,8 mmol) klindamysiini-hydrokloridin hydraattia, kokonaissaannon ollessa 90,6%.
Esimerkki 2
Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti (a) Linkomysiini-hydrokloridin hydraatin additiotuote Dikloorietaanissa (56 ml) olevaan, valmistuksessa (2) valmistetun N-(kloorimetyleeni)-N-metyyli-metaniniumkloridin (22,9 g, 179 mmol) lietteeseen, jota sekoitetaan nopeasti ja jäähdytetään jäähauteessa, lisätään kuivassa typpi-ilmakehässä annoksittain (15 min) linkomysiini-hydrokloridin hydraattia (15,0 g, 32,5 mmol) ja sitten 3-t-butyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyyli-sulfidia (0,15 g), jolloin saadaan linkomysiinin additiotuo-tetta.
10 781 08 (b) Klindamysiinin additiotuote
Kohdassa 2(a) saatua additiotuotetta lämmitetään huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten sen lämpötila kohotetaan 60°C:een 10 tunnin kuluessa. Sen jälkeen, kun seos on ollut kuusi tuntia 60°C:n lämpötilassa ja sitten viisi tuntia 68°C:ssa, saadaan liuos, joka sisältää klindamysiinin additiotuotetta.
(c) Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti
Kohdassa (b) valmistettu liuos jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan, jonka jälkeen se kaadetaan vedessä ja jäässä (100 g) olevaan natriumhydroksidiin (10,7 g, 268 mmol). Lämpötila pidetään alle 21°C:n käyttämällä jää-asetonihaudetta, ja pH pidetään arvon 6 yläpuolella veteen sekoittamisen aikana siten, että seokseen lisätään ylimääräistä natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitetaan pHrssa 10,5 huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, sitten pH:ssa 7 yli yön.
Jatkokäsitteleminen ja kiteyttäminen suoritetaan täsmälleen analogisesti esimerkissä 1 esitetyn menetelmän kanssa, jolloin saadaan 90,4% (14,9 g, 29,4 mmol) klindamysiini-hydrokloridin etanolisolvatoitumistuotetta. Osa tästä (14,3 g, 28,1 mmol) muunnetaan (kuten edellä) klindamysiini-hdyrokloridin hydraa-tiksi, saannon ollessa 94,8% (12,8 g, 26,7 mmol), jolloin kokonaissaantona on 85,7%.
Esimerkki 3
Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti (a) Linkomysiinin additiotuote
Dikloorietaanissa (80 ml) olevaan N-(kloorimetyleeni)-pyrrolidi-niumkloridin (33,0 g, 215 mmol) lietteeseen, jota sekoitetaan nopeasti ja jota jäähdytetään jäähauteessa, lisätään annoksittain kuivassa typpi-ilmakehässä 20 minuutin aikana linkomysiini-hydrokloridin hydraattia (18,0 g, 39,0 mmol) ja sitten inhibiittoria, 3-t-butyyli-4-hdyroksi-5-metyylifenyylisulfidia (0,18 g), jolloin saadaan linkomysiinin additiotuotteen liuos.
(b) Klindamysiinin additiotuote
Kohdassa 3(a) saatua linkomysiinin additiotuotteen liuosta läm- il 78108 mitetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja sitten lämpötila kohotetaan 60°C:een 16 tunnin aikana. Sen jälkeen, kun liuos on ollut 45 tuntia 60-65°C:n lämpötilassa, saadaan klindamy-siinin additiotuotteen liuos.
(c) Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti
Kohdassa 3(b) saatu additiotuotteen liuos jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan, ja sitten se kaadetaan nopeasti vedessä ja jäässä (200 g) olevaan natriumhydroksidiin (15,5 g, 388 mmol), nopeasti sekoittaen. Ylimääräistä natriumhydroksidin vesiliuosta lisätään pH:n säilyttämiseksi 8:n yläpuolella. pH asetetaan arvoon 10,0, seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen pH alennetaan arvoon 7,0.
Edellä esitetyn mukaisesti suoritettu jatkokäsitteleminen ja kiteyttäminen tuottaa 89,8¾ (17,8 g, 35,0 mmol) klindamysiini-hydrokloridin etanoli-salvatoitumistuotetta. Osa tästä solvatoi-tumistuotteesta (16,8 g, 32,4 mmol) muunnetaan esimerkin 2 mukaisesti klindamysiini-hydrokloridin hydraatiksi, saannon ollessa 94,3¾ (14,6 g, 30,5 mmol), jolloin kokonaissaannoksi saadaan 84,7¾.
Esimerkki 4
Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti (a) Linkomysiini-hydrokloridin additiotuote
Valmistuksessa (4) saatuun, dikloorietaanissa (90 ml) olevaan N-(kloorimetyleeni)-morfoliniumkloridin (37,1 g, 218 mmol) lietteeseen lisätään kuivassa typpi-ilmakehässä annoksittain linkomysiini-hydrokloridin hydraattia (18,3 g, 39,6 mmol) ja sitten 3-t-butyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyylisulfidia (0,19 g).
Jäänyt kiintoaines pestään dikloorietaanilla (10 ml) ja sitten metyleenikloridilla (10 ml), jolloin saadaan linkomysiini-hydrokloridin additiotuote.
(b) Klindamysiinin additiotuote
Seosta lämmitetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen lämpötila kohotetaan 45°C:een 2 tunnin kuluessa. Sen jälkeen, kun liuos on ollut 16 tuntia 45°C:n lämpötilassa, sitten 6 tuntia 60°C:n lämpötilassa, se jäähdytetään 0oC:n lämpötilaan.
i2 781 0 8 (c) Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti Tämän jälkeen kohdassa 4(b) saatu liuos kaadetaan nopeasti vedessä ja jäässä (200 g) olevaan natriumhydroksidiin (17,5 g, 438 mmol), nopeasti sekoittaen. pH alennetaan (kloorivety-hapolla) arvoon 10,5, seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten pH alennetaan edelleen arvoon 1,5.
Jatkokäsitteleminen ja kiteyttäminen, jotka suoritetaan samalla tavalla, kuin edellä esitetyssä valmistuksessa (2), tuottavat 78,7% (15,8 g, 31,2 mmol) klindamysiini-hydrokloridin etanoli-solvatoitumistuoteeta. Osa tästä solvatoitumistuotteesta (14,4 g, 28,4 mmol) muunnetaan (esimerkin 1 mukaisesti) klindamysiini-hydrokloridin hydraatiksi 93,0%:n saantona (12,7 g, 26,4 mmol) jolloin kokonaissaanto on 73,1%.
Esimerkki 5
Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti (a) Linkomysiini-hydrokloridin additiotuote Asetonitriilissä (15 ml) olevaan, vedettömään linkomysiini-hydrokloridin (10,7 g, 24,2 mmol) lietteeseen, jota sekoitetaan nopeasti, lisätään kuivassa typpi-ilmakehässä tunnin aikana asetonitriilissä (40 ml) olevaa N-(kloorimetyleeni)-morfoliniumkloridin (18,3 g, 109 mmol) lietettä, jota kloridia saatiin valmistuksesta (5). Saadaan linkomysiini-hydrokloridin additiotuotetta.
(b) Klindamysiinin additiotuote
Kohdassa 5(a) saatua additiotuotetta lämmitetään noin 52°C:n lämpötilassa tunnin ajan, jonka jälkeen sitä palautusjäähdytetään 30 minuuttia, jolloin saadaan klindamysiinin additiotuotetta.
(c) Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti
Kohdassa 5(b) saatu additiotuotteen liuos jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan ja se kaadetaan vedettömään metanoliin (30 ml).
Sen jälkeen, kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa yli yön, jonka jälkeen se konsentroidaan vakuumissa, jäännös 13 781 08 liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kylmällä natriumhydrok-sidin vesiliuoksella (10%). Vesifaasi uutetaan uudestaan kahteen kertaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan (magnesiumsulfaatilla), suodatetaan, väri poistetaan aktiivihiilellä (Darco G-60, 0,5 g, 1 tunti), suodatetaan (Celite 454:n läpi) ja konsentroidaan vakuumissa (40 grammaksi). Tähän lisätään etyyliasetaattia (siten, että kokonaispainoksi saadaan 63 g), sitten vedetöntä etanolia (13 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa lisätään pisaroittain nopeasti sekoittaen, kunnes lopullinen pH on 1. Sen jälkeen, kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa tunnin ajan, tuloksena oleva kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan vakuumissa vakiopainoon, jolloin saadaan 78,6% (9,66 g, 19,0 mmol) klindamysiini-hydorokloridin etanoli-solvatoitumistuotetta. Osa tästä (8,57 g, 16,9 mmol) muunnetaan (edellä olevan esimerkin 1 mukaisesti) klindamysiini-hydrokloridin hydraatiksi 89,3%:n saantona (7,24 g, 15,1 mmol), jolloin kokonaissaannoksi saadaan 70,2%.
Esimerkki 6
Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti (a) Linkomysiini-hydrokloridin additiotuote
Valmistuksessa (6) valmistettuun N-(kloorimetyleeni)-piperidi-niumkloridin seokseen, jota sekoitetaan nopeasti -4°C:n lämpötilassa, lisätään kuivassa typpi-ilmakehässä annoksittain linkomysiini-hydrokloridin hydraattia (80,0 g, 174 mmol) 25 minuutin aikana, ja sitten 3-t-butyyli-4-hydroksi-5-meyylifenyylisulfidia (0,80 g). Jäljelle jäänyt kiintoaines huuhdotaan 50 mlrlla metyleenikloridia, jolloin saadaan linkomysiini-hydrokloridin additiotuotteen seos.
(b) Klindamysiinin additiotuote
Kohdassa 6(a) saatu linkomysiini-hydrokloridin additiotuotteen seos lämmitetään hitaasti (30 min) palautusjäähdytyksen lämpötilaan. Liuotin tislautuu pois ja tolueenia (175 ml) lisätään vastaavalla nopeudella, 1,5 tunnin aikana, jolloin lopulliseksi lämpötilaksi saadaan 52°C. 16 tuntia kestänyt palautusjäähdyt täminen nosti lämpötilan 57°C:een, jolloin saatiin klindamysiinin additiotuotteen seos.
14 781 08 (c) Klindamysiini-hdyrokloridin hydraatti
Kohdassa 6(b) saatu additiotuotteen seos jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan ja kaadetaan kylmään veteen (500 ml) valmistettuun natriumhydroksidiin (47,0 g, 1,18 mmol). Jatkokäsitteleminen ja kiteyttäminen, jotka suoritetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, tuottavat 97,2% (85,6 g, 169 mmol) klindamysiini-hydrokloridin etanoli-solvatoitumistuotetta. Osa tästä (85,1 g, 168 mmol) muunnetaan klindamysiini-hydrokloridin hydraatiksi (kuten esimerkissä 2) 93,0%:n saantona (74,8 g, 156 mmol), jolloin kokonaissaannoksi saadaan 90,4%.
Esimerkki 7
Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti
Esimerkissä 6 esitetyllä tavalla N-(kloorimetyleeni)-metyyli-metanaminiumia käytetään linkomysiini-hydrokloridin hydraatin (32,8 g, 71,2 mmol) muuntamiseen klindamysiini-hydrokloridin etanoli-solvatoitumistuotteeksi 88,9%:n saannolla (32,1 g, 63,3 mmol). Osa tästä (30,5 g, 60,6 mmol) muunnetaan klindamysiini-hydrokloridin hydraatiksi (kuten edellä) 90,l%:n saantona (25,9 g, 54,1 mmol), jolloin kokonaissaannoksi saadaan 80,1%.
Esimerkki 8
Klindamysiini-hydrokloridin hydraatti
Esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, kuitenkin linkomysiini-hydrokloridin hydraatti korvaten olennaisesti vedettömällä linkomy-siini-hydrokloridilla (sisältää 1,3% vettä Karl Fischer-titrauk-sen perusteella), saadaan klindamysiini-hydrokloridin hydraattia 86,0%:n kokonaissaantona.
Esimerkki 9
Seuraavassa käytetään esimerkkien 1-9 mukaisia menetelmiä, jolloin kuitenkin linkomysiini korvattiin seuraavilla: metyylitiolinkosaminiidi, linkomysiini-3,4-asetonidi, 3.4- kumylideeni-linkomysiini, 3.4- (para-t-butyylibentsylideeni)-linkomysiini, 3.4- bentsylideeni-linkomysiini , 15 78108 ja saadaan 7-kloorimetyylitiolinkosaminidi, klindamysiini-3,4-asetonidi, 3.4- (para-t-butyylibentsylideeni)-klindamysiini, 3.4- kumylideeni-klindaitiysiini ja 3.4- bentsylideeni-klindamysiini, vastaavasti.
78108
KAAVIO A
ch3ch2ch2 ch3 ly “t1
CONH— CH
H H H° L—0 H I
Klindamysiini -(7-haloqeeni-7-deoksilinkomysiini) ch3ch2ch2 « CH, K j/ ηο_<γη "j CONH—ch HO 1-0 H VOH H/ H |H^SCH3
H OH
. ^ II
Linkomysiini R1 ,£> © N=c Hai
_R2 H
Amidi-halogenidi
III
17 78108 KAAVIO B Linkomysiini
Amidikloridi v/
Linkomysiinin additiotuote Lämpö \/
Linkomysiinin 7-halogeeni-7-deoksi-additiotuote hydrolyysi ί \/ 7-halogeeni-7-deoksi-linkomysiini
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av 7-halogen-7-deoxilinko-mycin och analoger därav, kännetecknat av att (a) linkomycin eller en analog därav omsättes med en amidha-logenid med formeln V© /Hill 0 N=C Hai R ^ L
2 J III väri Hai är en brom- eller kloratom, R och R är lika 1 2 eller olika och betecknar aryl eller alkyl med 1-8 kolatomer, eller de bildar tillsammans med den kväveatom vid vilken de är bundna en heterocyklisk ring som utgöres av (a) en hetero-cyklisk ring med 4-8 ringatomer innehallande koi och kväve, eller (b) morfolino; (b) den i steg (a) bildade addukten värmes tili bildning av en 7-halogen-7-deoxi-addukt; och
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61036484 | 1984-05-15 | ||
| US06/610,364 US4568741A (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851941A0 FI851941A0 (fi) | 1985-05-15 |
| FI851941L FI851941L (fi) | 1985-11-16 |
| FI78108B true FI78108B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78108C FI78108C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=24444721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851941A FI78108C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Foerfarande foer framstaellning av 7-halogen-7-deoxilinkomycin. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568741A (fi) |
| EP (1) | EP0161794B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60260591A (fi) |
| KR (1) | KR910002224B1 (fi) |
| AT (1) | ATE54150T1 (fi) |
| AU (1) | AU574453B2 (fi) |
| CA (1) | CA1229592A (fi) |
| DE (1) | DE3578425D1 (fi) |
| DK (1) | DK166390C (fi) |
| ES (1) | ES8606877A1 (fi) |
| FI (1) | FI78108C (fi) |
| GR (1) | GR851150B (fi) |
| HK (1) | HK59293A (fi) |
| HU (1) | HU196820B (fi) |
| IL (2) | IL74971A (fi) |
| MX (1) | MX163480B (fi) |
| PT (1) | PT80463B (fi) |
| ZA (1) | ZA852592B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
| TW282399B (fi) * | 1990-05-25 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4039750A1 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-17 | Basf Ag | Verfahren zur entfernung von phosgen aus abgasen |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| EP1421093B1 (en) * | 2001-08-28 | 2005-06-29 | Pharmacia Corporation | Crystaline clindamycin free base |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| MXPA05001689A (es) * | 2002-08-15 | 2005-05-27 | Vicuron Pharm Inc | Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| EA014372B1 (ru) | 2003-01-24 | 2010-10-29 | Стифел Рисерч Оустрэйлиа Пти Лтд. | Пена на основе фосфата клиндамицина |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US8425936B2 (en) * | 2003-07-21 | 2013-04-23 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528190A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| JP2006528189A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
| US8758820B2 (en) | 2003-08-11 | 2014-06-24 | Shionogi Inc. | Robust pellet |
| CA2535398C (en) | 2003-08-12 | 2013-11-12 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1658034A4 (en) * | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| AU2004273830B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005062898A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| CA2572292A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| BRPI0709674A2 (pt) | 2006-03-31 | 2011-12-06 | Stiefel Res Australia Pty Ltd | gel de suspensão espumante |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| GB0620685D0 (en) * | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| CN101205245B (zh) * | 2007-12-06 | 2011-04-06 | 河南天方药业股份有限公司 | 盐酸克林霉素的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
| US3435025A (en) * | 1966-03-18 | 1969-03-25 | Upjohn Co | 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same |
| US3475407A (en) * | 1967-12-22 | 1969-10-28 | Upjohn Co | Process for preparing 7(r)- and 7(s)-halolincomycins |
| US3509127A (en) * | 1968-04-30 | 1970-04-28 | Upjohn Co | Isologs of lincomycins and process for preparing the same |
| US3574186A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-06 | Upjohn Co | Process for making 7-chloro-7-deoxylincomycin and related compounds and novel intermediates produced therein |
| US3714141A (en) * | 1970-05-26 | 1973-01-30 | Upjohn Co | Process for making 7-halolincomycins |
| CA1138443A (en) * | 1979-03-09 | 1982-12-28 | Tate & Lyle Patent Holdings Limited | Process for the preparation of chloro-deoxysugars |
| CN1004002B (zh) * | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
-
1984
- 1984-05-15 US US06/610,364 patent/US4568741A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-03 CA CA000478286A patent/CA1229592A/en not_active Expired
- 1985-04-04 ZA ZA852592A patent/ZA852592B/xx unknown
- 1985-04-09 DE DE8585302494T patent/DE3578425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-09 EP EP85302494A patent/EP0161794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-09 AU AU40950/85A patent/AU574453B2/en not_active Expired
- 1985-04-09 AT AT85302494T patent/ATE54150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 IL IL74971A patent/IL74971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 MX MX205050A patent/MX163480B/es unknown
- 1985-05-01 DK DK196185A patent/DK166390C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 ES ES542940A patent/ES8606877A1/es not_active Expired
- 1985-05-13 IL IL75175A patent/IL75175A0/xx unknown
- 1985-05-13 GR GR851150A patent/GR851150B/el unknown
- 1985-05-14 JP JP60103616A patent/JPS60260591A/ja active Granted
- 1985-05-14 PT PT80463A patent/PT80463B/pt unknown
- 1985-05-14 KR KR1019850003279A patent/KR910002224B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU851821A patent/HU196820B/hu unknown
- 1985-05-15 FI FI851941A patent/FI78108C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-17 HK HK592/93A patent/HK59293A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK166390B (da) | 1993-05-10 |
| IL74971A0 (en) | 1985-08-30 |
| EP0161794A2 (en) | 1985-11-21 |
| AU574453B2 (en) | 1988-07-07 |
| ZA852592B (en) | 1985-11-27 |
| DE3578425D1 (de) | 1990-08-02 |
| ES542940A0 (es) | 1986-05-16 |
| AU4095085A (en) | 1985-11-21 |
| FI78108C (fi) | 1989-06-12 |
| GR851150B (fi) | 1985-11-25 |
| ATE54150T1 (de) | 1990-07-15 |
| PT80463B (pt) | 1987-08-19 |
| IL74971A (en) | 1991-07-18 |
| PT80463A (en) | 1985-06-01 |
| MX163480B (es) | 1992-05-19 |
| FI851941L (fi) | 1985-11-16 |
| HU196820B (en) | 1989-01-30 |
| ES8606877A1 (es) | 1986-05-16 |
| IL75175A0 (en) | 1985-09-29 |
| FI851941A0 (fi) | 1985-05-15 |
| JPS60260591A (ja) | 1985-12-23 |
| US4568741A (en) | 1986-02-04 |
| KR910002224B1 (ko) | 1991-04-08 |
| DK166390C (da) | 1993-09-27 |
| EP0161794B1 (en) | 1990-06-27 |
| CA1229592A (en) | 1987-11-24 |
| JPH0533711B2 (fi) | 1993-05-20 |
| DK196185D0 (da) | 1985-05-01 |
| DK196185A (da) | 1985-11-16 |
| EP0161794A3 (en) | 1987-07-29 |
| HUT40805A (en) | 1987-02-27 |
| HK59293A (en) | 1993-06-25 |
| KR850008349A (ko) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78108B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-halogen-7-deoxilinkomycin. | |
| FI78708C (fi) | Syntetisering av 7-halo-7 -deoxilincomyciner. | |
| SU888821A3 (ru) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов | |
| EA019329B1 (ru) | Способ получения соединений ряда пиперазина и их солянокислых солей | |
| US4603014A (en) | Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same | |
| DK164060B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| JPH064641B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造方法 | |
| US4922016A (en) | Process for the preparation of N-(sulfonylmethyl) formamide compounds | |
| US5756748A (en) | Process for the preparation of sameridine | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| Sih et al. | 2-Mercapto-1, 3-benzoxazole: an useful reagent for the preparation of symmetrical and unsymmetrical sulfides | |
| US3222388A (en) | Diaryl-acetonitriles and 2,2,3- triarylpropionitriles | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
| HU191682B (en) | Process for preparing 1-benzyl-azetidin-3-ol derivatives | |
| EP0117875B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| KR800001527B1 (ko) | 세펨환의 중간체의 제조방법 | |
| HIRAI et al. | Reactivities of 4-Arylthio-2-azetidinones | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| US3203972A (en) | Arylacetylphenyl chloroformates | |
| KR790001666B1 (ko) | 9,10-에타노-9,10-디히드로안트라센 유도체의 제조방법 | |
| EP0095091B1 (en) | Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters | |
| FI61700B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 2-amino-benzylaminer | |
| FI85375B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
| SU450402A3 (ru) | Способ получени основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты | |
| US3926965A (en) | Phthalimido derivatives and processes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| MA | Patent expired |