DK164060B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK164060B DK164060B DK259486A DK259486A DK164060B DK 164060 B DK164060 B DK 164060B DK 259486 A DK259486 A DK 259486A DK 259486 A DK259486 A DK 259486A DK 164060 B DK164060 B DK 164060B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- procedure
- cephem
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Description
i
DK 164060 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxy1syrer med den almene formel I
H,N---
I 1 I
5 /, ^\ 1
f ] CH2-0-R
COOH
hvor R betegner lavere alkyl.
Fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser er kendte, men har visse ulemper, fx kun moderate udbytter. Således er fremgangs-10 måder velkendte, der omfatter omsætning af 7-aminocephalosporinsyre (7-ACA) med lavere alkanoler i fravær af katalysatorer, fx fra belgisk patentskrift nr. 719.710, hvor 3-n-propoxymethyl-7-thienylacet-amido-3-cephem-4-carboxylsyre fremstilles med et udbytte på 10%, eller i nærvær af katalysatorer, fx natriumiodid, som i japansk 15 patentansøgning nr. 57/192 392 (her opnås et udbytte på 88% på basis af 7-phenoxyacetamido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, idet der indgår flere ekstraktioner fra det vandige reaktionsmedium), eller i nærværelse af en sulfonsyre, fx methansulfonsyre, som i japansk patentansøgning nr. 59/163 387 (udbytte 30%), eller i nær-20 værelse af et chlorid eller bromid af et alkalimetal, et jordalkali-metal eller et kvaternært ammonium som i britisk patentansøgning nr.
2 110 688 (udbytte ca. 80% på basis af 7-phenoxyacetamidq-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre), men komplicerede trin er nødvendige for at isolere det ønskede produkt fra det vandige reaktionsmedium. I 25 japansk patentansøgning nr. 59/163 388 opnås et kvantitativt udbytte af en 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre ved elimination af 7-acylgruppen fra 7-alkyloxycarbonylamino-3-methoxymethyl-3-ce-phem-4-carboxylsyre med et palladiumcomplex i nærværelse af en protondonor og en palladiumligand.
30 Andre kendte fremgangsmåder forløber over 7-substituerede (normalt acylerede) 7-ACA-derivater, men disse fremgangsmåder nødvendiggør
DK 164060 B
2 større teknisk indsats og krav til råmateriale [det er nødvendigt med 3- trins 7-substitution (acylering) af 7-ACA, indføring af 3-alkoxyme-thylsubstituenten og fjernelse af 7-substituenten (deacylering)] og er ofte også ledsaget af lave totaludbytter [jfr. fx britisk patent- 5 ansøgning nr. 2 110 688 og japansk patentansøgning nr. 57/192 392].
Ifølge J. Med. Chem. 14 (2), 113 (1971) kan der i en flertrins proces fremstilles 3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer ved halogenering af en 3-methyl-2-cephemforbindelse og omsætning af denne 3-halogen-methyl-2-cephemforbindelse med en lavere alkanol til opnåelse af en 10 3-alkoxymethyl-2-cephemforbindelse, som derefter omlejres til den ønskede 3-alkoxymethyl-3-cephemforbindelse, idet 7-aminogruppen og 4- carboxylsyregruppen skal beskyttes under disse reaktioner. Det endelige udbytte er ca. 50%.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til frem-15 stilling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde består i, at 7-ACA med formlen II
H.N---- J-i Λ ? ''j ^CH--0-C-CH3 11
COOH
20 omsættes med en alkanol med den almene formel III
R-OH III
hvor R har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af bortrifluorid (BF3) eller et complex deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretages hensigtsmæssigt i et 25 organisk opløsningsmiddel, fx et organisk nitril såsom acetonitril eller propionitril, en nitroalkan såsom nitromethan eller en sulfon såsom sulfolan. Foretrukne lavere alkanoler med formlen III har 1-6, navnlig 1-4, carbonatomer og er fx methanol, ethanol, n-propanol,
DK 164060 B
3 isopropanol eller n-butanol. Reaktionen foretages hensigtsmæssigt under anvendelse af alkoholen i ækvimolære mængder eller i let overskud i forhold til bortrifluoridet. Bortrifluoridet kan anvendes som sådant eller i form af velkendte complexer, fx som beskrevet i DE 5 2.804.896 Al. I DE 2.804.896 A 1 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af 3-substitueret thiomethyl-cephem-carboxylsyrer ved omsætning af 3-acetoxymethyl-3-cephem med en thiol i nærværelse af bortrifluorid eller et complex deraf. Blandt mulige bortrifluorid-complexer nævnes et complex med dialkylethere, aminer, triethanol-10 amin, alifatiske syrer, nitriler, carboxylsyreestere og phenoler.
En artikel af M. Botta et al, "Substitution Reactions on 3-Bromomet-hyl-3-cephems and Their Sulphone Analogues with Acyloxy Residues" (der stammer fra "Recent Advances in the Chemistry of $-Lactam Antibiotics", s. 331-335, Special Publication No. 52, 1984) beskriver, at 15 udskiftningen af acetoxygruppen ved C-3' (som er carbonatomet i Ordgruppen i 3-stillingen) i 3-acetoxymethyl-3-cephemforbindelser udføres let med mere reaktive nucleophiler (svovl- eller nitrogennucle-ophiler), men at reaktionen har sine begrænsninger med "hårde" oxy-gennucleophiler.
20 På baggrund af DE 2.804.896 Ali kombination med omtalen af artiklen af M. Botta et al er det således overraskende, at man ved at anvende en oxygennucleophil i form af en alkanol, således som det er tilfældet i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan udskifte acetoxygruppen i acetoxymethylgruppen i 3-stillingen i en 25 cephemforbindelse af den omhandlede art med en alkoxygruppe til dannelse af den tilsvarende 3-alkoxymethylsubstituerede cephemforbindelse.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse er et foretrukket complex imidlertid et complex af BF3 med den anvendte alkohol med 30 formlen III, BF3 og alkoholen anvendes hensigtsmæssigt i molært overskud i forhold til forbindelsen med formlen II, fx i et molært overskud på 2-15 gange. Fremgangsmåden foretages hensigtsmæssigt ved en temperatur på mellem 0 og 70eC, fortrinsvis mellem stuetemperatur og 50°C.
DK 164060B
4
De resulterende forbindelser med formlen I kan isoleres og renses på sædvanlig måde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører til produkterne med formlen I i højt udbytte (fx i udbytter på over 60%) og frembyder derfor væ-5 sentlige økonomiske fordele, især da den foregår på enkel måde med relativt billige kemikalier. I modsætning til visse kendte fremgangsmåder kan dannelsen af uønskede biprodukter, fx 7-ACA-lacton, endvidere for en stor del undgås, og produktet med formlen I kan derfor isoleres på enklere måde, da færre biprodukter skal fjernes.
10 Forbindelserne med formlen I er kendte udgangsmaterialer til fremstilling af værdifulde kendte cephalosporin-antibiotika.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i nedenstående eksempel: EKSEMPEL 1 15 (6R, 7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 24 g bortrifluoridgas ledes under en atmosfære af inert gas ind i 60 g sulfolan indeholdende 10% methanol. 6,5 ml methanol tilsættes, og temperaturen holdes på 50°C. 10,88 g 7-aminocephalosporansyre sættes til reaktionsblandingen, som derefter omrøres i 75 minutter 20 ved 50eC. Blandingen fortyndes med koldt methanol, og pH-værdien indstilles på 3,5 ved tilsætning af triethylamin. Den udfældede blanding omrøres i yderligere 1 time ved 0°C, og det udfældede materiale frafiltreres, vaskes med methanol og tørres, hvorved titelforbindelsen fås. Der opnås et udbytte på 61% Forbindelsen har neden-25 stående NMR-data (som svarer til de offentliggjorte NMR-data for dette produkt): %-NMR-Spektrum (90 MHz; D20, DC1): 5,39 (d, IH, H7, J = 5 Hz); 5,31 (d, IH, H6, J = 5 Hz); 4,46 (s, 2H, C-CH2-0); 3,73 (2H, H2 og H2); 3,42 (s, 3H, 0-CH3).
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-20 4-carboxylsyrer med den almene formel I H,N---/S>-, I 1 I //—1 S I CH2-°-R COOH hvor R betegner lavere alkyl, 25 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II DK 164060B H_N----'S^. A ? // ^CH,-0-C-CH, II COOH omsættes med en alkanol med den almene formel III
5 R-OH III hvor R har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af bortrifluorid eller et complex deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner methyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen foretages i et organisk opløsningsmiddel, som kan være et nitril, en nitroalkan eller en sulfon.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et 7-acyleret aminocephalospo-15 rin-antibiotikum, ved hvilken fremgangsmåde en forbindelse med den i krav 1 angivne formel I acyleres med en carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II ifølge krav 1 omsættes med en alkanol med den almene formel III 20 ifølge krav 1 i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem 0°C og 70 °C i nærværelse af bortrifluorid eller et complex deraf til opnåelse af forbindelsen med formlen I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0166985A AT384222B (de) | 1985-06-03 | 1985-06-03 | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| AT166985 | 1985-06-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK259486D0 DK259486D0 (da) | 1986-06-02 |
| DK259486A DK259486A (da) | 1986-12-04 |
| DK164060B true DK164060B (da) | 1992-05-04 |
| DK164060C DK164060C (da) | 1992-09-28 |
Family
ID=3518423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK259486A DK164060C (da) | 1985-06-03 | 1986-06-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5580978A (da) |
| EP (1) | EP0204657B1 (da) |
| JP (1) | JPH0649704B2 (da) |
| AT (2) | AT384222B (da) |
| AU (1) | AU602124B2 (da) |
| DE (1) | DE3688302T2 (da) |
| DK (1) | DK164060C (da) |
| ES (1) | ES8706693A1 (da) |
| FI (1) | FI86183C (da) |
| HK (1) | HK49796A (da) |
| IE (1) | IE59911B1 (da) |
| IL (1) | IL78983A (da) |
| NZ (1) | NZ216366A (da) |
| PH (1) | PH22895A (da) |
| ZA (1) | ZA864134B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0262744B1 (en) * | 1986-10-02 | 1994-03-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | A process for preparing 3-alkoxymethylcephalosphorins |
| JP2612493B2 (ja) * | 1988-05-24 | 1997-05-21 | 旭化成工業株式会社 | ３―置換メチル―３―セフェム―４―カルボン酸類の製造方法 |
| DE4004370A1 (de) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaeure |
| ATE123286T1 (de) | 1990-11-07 | 1995-06-15 | Sankyo Co | Verfahren zur herstellung von 3-alkoxymethyl cephalosporinderivate. |
| AT401177B (de) * | 1993-10-22 | 1996-07-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-derivaten |
| US20030135041A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India | Synthesis of ceftiofur intermediate |
| WO2013041999A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved process for cefpodoxime acid |
| EP3426663B1 (en) | 2016-03-07 | 2020-01-29 | Dhanuka Laboratories Ltd. | A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241656A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| GB1565941A (en) * | 1977-02-08 | 1980-04-23 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids |
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| JPS57192392A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-26 | Sankyo Co Ltd | Production of 3-alkoxymethylcephalosporin |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| JPS59163387A (ja) * | 1983-03-07 | 1984-09-14 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリンの製造方法 |
| EP0262744B1 (en) * | 1986-10-02 | 1994-03-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | A process for preparing 3-alkoxymethylcephalosphorins |
-
1985
- 1985-06-03 AT AT0166985A patent/AT384222B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-23 EP EP86810224A patent/EP0204657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-23 AT AT86810224T patent/ATE88476T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-23 DE DE86810224T patent/DE3688302T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-30 NZ NZ216366A patent/NZ216366A/xx unknown
- 1986-05-30 IE IE144086A patent/IE59911B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-02 JP JP61129034A patent/JPH0649704B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-02 AU AU58245/86A patent/AU602124B2/en not_active Ceased
- 1986-06-02 ES ES555612A patent/ES8706693A1/es not_active Expired
- 1986-06-02 PH PH33843A patent/PH22895A/en unknown
- 1986-06-02 DK DK259486A patent/DK164060C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-02 FI FI862336A patent/FI86183C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-02 IL IL78983A patent/IL78983A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 ZA ZA864134A patent/ZA864134B/xx unknown
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,099 patent/US5580978A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 HK HK49796A patent/HK49796A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK259486D0 (da) | 1986-06-02 |
| FI86183C (fi) | 1992-07-27 |
| EP0204657B1 (en) | 1993-04-21 |
| AU5824586A (en) | 1986-12-11 |
| PH22895A (en) | 1989-01-19 |
| ES555612A0 (es) | 1987-07-01 |
| ZA864134B (en) | 1988-01-27 |
| AU602124B2 (en) | 1990-10-04 |
| DE3688302D1 (de) | 1993-05-27 |
| ES8706693A1 (es) | 1987-07-01 |
| AT384222B (de) | 1987-10-12 |
| FI86183B (fi) | 1992-04-15 |
| EP0204657A3 (en) | 1988-08-17 |
| FI862336A (fi) | 1986-12-04 |
| IL78983A (en) | 1991-01-31 |
| DK259486A (da) | 1986-12-04 |
| JPS61289093A (ja) | 1986-12-19 |
| ATE88476T1 (de) | 1993-05-15 |
| DE3688302T2 (de) | 1993-10-21 |
| ATA166985A (de) | 1987-03-15 |
| IE861440L (en) | 1986-12-03 |
| US5580978A (en) | 1996-12-03 |
| NZ216366A (en) | 1989-08-29 |
| EP0204657A2 (en) | 1986-12-10 |
| JPH0649704B2 (ja) | 1994-06-29 |
| HK49796A (en) | 1996-03-29 |
| IE59911B1 (en) | 1994-04-20 |
| FI862336A0 (fi) | 1986-06-02 |
| DK164060C (da) | 1992-09-28 |
| IL78983A0 (en) | 1986-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU731265B2 (en) | A process for the selective preparation of z-isomers of a 3-(2-substituted vinyl-)-cephalosporin | |
| DK164060B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| AU755284B2 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| KR100342600B1 (ko) | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| KR100458233B1 (ko) | 3-비닐-세펨화합물의 제조방법 | |
| KR100343434B1 (ko) | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법 | |
| JPS6043339B2 (ja) | スルフイニルクロリドの改良製法 | |
| EP0034394B1 (en) | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives | |
| US4297279A (en) | Imidazoledicarboxylic acid derivative | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| IL26135A (en) | Esters of 7-aminocephalosporanic acid and their preparation | |
| US4008228A (en) | Process for preparing 3-methyl-3-cephem antibiotics | |
| US4168375A (en) | Process for the recovery of cephalosporin C and derivatives thereof | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| US4446069A (en) | Process for the preparation of β-lactam antibiotics | |
| JPS6117587A (ja) | セフアロスポリン化合物の製造方法 | |
| GB2218095A (en) | Cepholosporin isomerisation | |
| JPS6150954B2 (da) | ||
| KR930007262B1 (ko) | 7-아미노-3-알콕시메틸-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| CA1157850A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| JPS6043340B2 (ja) | 塩素化アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| FI72122C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. | |
| EP0382220A2 (en) | Method for preparing aminothiazolylacetic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |