SU982539A3 - Способ получени 3-аллил-7,8-диокси-6-галоид 1-(4-оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или его соли - Google Patents

Description

Изобретение относится к получению новых производных бензазепинового рягде X - галоид, заключающимся в^лтом, что соединение формулы да, которые обладают биологической активностью и могут найти применение , в медицине.

Известен способ получения спиртов реакцией расщепления арилметиловых эфиров с помощью галогенидов бора C1J.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. ..

Поставленная цель достигается согласно способу получения 3-аллил-7,8-диокси-6-галоид-1- ( 4-окси-фенил -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазепина формулы τή

	X
	|1	Л
		оснъ
где X - имеет указанное значение, обрабатывают трибромидом бора и целевой продукт выделяют или в свобод-

ном виде или переводят в Соль. Соли получают с использованием как органических, так и неорганических кислот,.Например: малеиновой, фумаровой, бензойной, аскарбиновой, памов’ой, янтарной, диметиленсалициловой, метансульфокисДоты, этандисульфокислоты,.уксусной, щавелевой , пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, аспарагиновой» бензолсульфокислоты, соляной, бромистоводородной, серной, циклогексилсульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Основание pear гирует с эквивалентом или избытком выбранной кислоты в органическом растворителе. Соль выделяют путем фильтрации или выпаривания растворителя. Соли, полученные добавлением галоидводородной и особенно метан- 5 сульфокислоты, представляют особый интерес из-за.их хорошей растворимости и наличия активности при пероральном применении.

Пр и м е р 1.б-хлор-7,8-диметокси40 -1—( 4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин т.пл.140-142,5°С, 3,47 г, 0,01М1 в 50 мл ацетонитрила смешивают с 2,8 мп (0,02 м) триэтиламина и 1,4 мл (0,011'м! бромистого 15 аллила. Смесь нагревают при 85-95°С в течение 2-1/2 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток суспендируют в воде и- экстрагируют дважды этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, рассолом и выпаривают с получением 2,6 г (67,2%) желтого масла, 3-аллил-б-хлор-7,8-диметокси-1-( 4-метокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. 25

Это вещество(2,6 г, 0,00б7 м) растворяют в 55 мл хлористого метилена и охлаждают до -¹Т5°С, при этом 6,0 мл (0,064 м) трехбромистого бора в 40 мл хлористого метилена ’0 медленно добавляют в течение 1/2 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, охлаждают и обрабатывают избытком метанола медленно и с охлаждением. Метанол 35 выпаривают с получением пены. Эту пену затем растворяют в минимальном количестве метанола и охлаждают. Добавляют некоторое количество ацетата для выделения 1,85 г (65%) 3-аллил40 -6-хлор-7,8-диокси-1-(4-оксифенил)2,

3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепингйдробромида, т.пл, 195-199°С (с разложением).

Используя раствор углекислого нат-45 рия нейтрализуют аликвоту гидробромида (1 г) в водном метаноле. Основание (500 мг) реагирует со слабыт избытком метансульфокислоты в метаноле, с получением метилсульфоната (550 мл),__

Использование 6-фтор-7,8-диметокси³ 1—(4-метокси-фенил 2,3,4,5-теттагидро-1Н-3-бензазепин для N-аллилирования с последующим диметилированием трёхбромистым бором, как описано выше, даёт З-аллил-б-фтор-7,8-диокси- 55 -1-(4 оксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин бромгидрат. Замещение 6-бром¹-7,8-диметокси-1-( 4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина описанным способом с · 60 использованием N-аллилйрования и деалкилирования трехбромистым бором дает 3-аллил-6-бром-7,8-даокси-1-(4-оксифенил )-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепйн бромгидрат. 65

П р и м е р 2 . Исходное вещее во б-бром-триметоксибензазепин по примеру 1(7,8 г 0,018 м)в 300 мл хлористого метилена и избыточном количестве трифторуксусного ангидрида перемешивают в течение 2-х ч. Затем выпаривают растворитель и добавляют толуол. Смесь снова перемешивают с получением 3-амида. Смесь 25 мл литиевого бутила (2,5 М 0,65 м) в 200 мп эфира охлаждают до -78°С и добавляют 3-амид(8,7 г)в 60 мп толуола. После 15 мин перемешивания добавляют смесь 9,1 г йода ( 0,038 м) и 60 мл этилового эфира. После перемешивания в течение времени, необходимого для нагревания до комнатной температуры, смесь подвергают реакции с 200 мл 10% соляной кислоты при 0 С. Смесь перемешивают. Собранное твёрдое вещество берут в хлористый метилен метанол, промывают/рассолом, высушивают и выпаривают с йолучением б-йод-7,8-диметокси-1-(4-метокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 бенз азепин гидрохлорида, т.пл. 273~239°С. Аллилирование 2 г триметокси соединения с использованием аллилйодида с последующим деметилированием 1,25 г N- аллил- соединения аналогично примеру 1 дает 450 мг 3-аллил-7,8-диокси-б-йод-1-(4-оксифенил )-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэазепин бромгидрата.

Claims (1)

1. Вейганд Хильгетаг Методы эксперимента в органической химий. Хими , М, 1968, с. 361-363.