CS216929B2 - Method of makingthe derivatives of the 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-+l 4-hydroxyphenyl+p-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine - Google Patents
Method of makingthe derivatives of the 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-+l 4-hydroxyphenyl+p-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS216929B2 CS216929B2 CS803658A CS365880A CS216929B2 CS 216929 B2 CS216929 B2 CS 216929B2 CS 803658 A CS803658 A CS 803658A CS 365880 A CS365880 A CS 365880A CS 216929 B2 CS216929 B2 CS 216929B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- allyl
- tetrahydro
- benzazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical group BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 alkanoyl ester Chemical class 0.000 claims description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BKHHXQYCMHQYFG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3,4-trimethoxy-1h-1-benzazepine Chemical compound N1C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(Br)C=CC=C21 BKHHXQYCMHQYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZHRTOUXSRPEU-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-5-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Br)=C2CCNC1 NXZHRTOUXSRPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLWBASIQWLSHY-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-7,8-dimethoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=C(OC)C(Br)=C2CCNC1 ATLWBASIQWLSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTZRTXHMVXREA-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7,8-dimethoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=C(OC)C(Cl)=C2CCNC1 MYTZRTXHMVXREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWAGZTBTXOHPKN-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-7,8-dimethoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=C(OC)C(F)=C2CCNC1 FWAGZTBTXOHPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002932 hexamethonium Drugs 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N3/00—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages
- H04N3/10—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical
- H04N3/16—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical by deflecting electron beam in cathode-ray tube, e.g. scanning corrections
- H04N3/26—Modifications of scanning arrangements to improve focusing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby skupiny sloučenin, .jejichž skladba má 1-fenyl-2,3A5-tetrahydro-lH-3-benzazepinovou kostru, specificky substituovanou v poloze 6 halogenem, v polohách 7, 8 dvěma hydroxylovými skupinami na benzenovém jádru, v poloze 3 allylovou skupinou, vázanou na atomu dusíku v kruhu a hydroxylovou skupinou, vázanou v poloze 1 na fenylovém jádru. Tyto sloučeniny jsou renálními vazodilátory s novým bradykardickým účinkem. Jako takové mají obzvláští význam pro léčení angíny pectoris.
Ve švýcarském patentovém spisu č. 555 831 a v belgickém patentovém spisu č. 860 774 se popisují generické skupiny sloučenin, příbuzné výše uvedeným sloučeninám, avšak bez výslovné zmínky o těchto čtyřech základních sloučeninách nebo o jejich jedinečné biologické účinnosti.
Konečné produkty, získané způsobem podle vynálezu, je možno znázornit strukturním vzorcem I
X znamená halogen, tj. fluor, chta, teom nebo Jód.
К přípravě farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami, vyznačujících se použitelností volných zásad vzorce I a vyrobených známými postupy, se používá jak
2Í6S29 anorganických, tak organických kyselin, jako ' jsou · ' například kyselina maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, pamová, jantarová, bismethylensalicylová, methansulfonová, ethandisuifonová, octová, šťavelová, propionová, jantarová, salicylová, · citrónová, glukonová, asparagová, stearová, palmitová, itykonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, ' sírová, cyklohexylsulfamová, fosforečná a dusičná.
Zásada se nechá · reagovat s ekvivalentním množstvím nebo s nadbytkem zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Vzniklá sůl se izoluje odfiltrováním nebo odpařením rozpouštědla. Soli s halogenovodíkovými kyselinami a zejména s kyselinou methansulfonovou jsou obzvláště výhodné vzhledem k dobré rozpustnosti a orální účinnosti.
Předmětem · vynálezu je proto způsob výroby derivátů 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-balogen-l-(4-hydroxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepinu obecného· vzorce I, kde X znamená halogen, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s . kyselinami nebo jejich aíkanoylových esterů se 2 až 8 atomy uhlíku v alkanoylové části, který se vyznačuje tím, že se· sloučenina obecného vzorce III
kde
X znamená halogen a každý ze symbolů R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu nebo dva sousedící symboly R na benzenovém jádru vzaty společně znamenají methylenovou nebo ethylenovou skupinu vázanou v poloze 7, 8, nechá při teplotě v rozmezí od —15 °C do teploty · místnosti reagovat s desalkylačním činidlem, jako je bromid nebo chlorid boritý nebo hlinitý, hydrochlorid · pyridinu, vodný roztok bromovodíku, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například · v halogenovaném organickém rozpouštědle,. v · benzenu či sirouhlíku, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s alespoň jedním ekvivalentem kyseliny v adiční sůl s · kyselinou nebo· se popřípadě vyrobí O-alkanoylový ester reakcí vzniklé zásady s alkanoylanhydridem nebo s chloridem kyseliny v přítomnosti zásady.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat jako diastereoisomery, které je možno rozštěpit v pravotočivé a levotočivé optické isomery. Dělení optických isomerů od sebe je možno vhodně provést frakcionovanou krystalizaci jejich solí s opticky aktivními kyselinami z vhodných rozpouštědel. Pokud v dalším není jinak uvedeno, zahrnuje způsob podle vynálezu všechny isomery, ať jednotlivé nebo ve směsích. Tam, kde se izolují jednotlivéisomery, bude požadovaná farmakologická účinnost převládat obvykle u jednoho z isomerů, avšak zpravidla se pro účely vynálezu bude používat směsi isomerů.
Výchozími látkami pro sloučeniny obecného· vzorce I jsou sloučeniny, které se připraví N-allylací sloučenin obecného vzorce II
kde
X · znamená halogen a každý · ze -symbolů R znamená alkylovou skupinu, zejména s 1 až 6 atomy uhlíku, jako· je methylová skupina, dále benzylovou skupinu nebo dva sousedící symboly R na benzenovém jádru, vzaty společně, znamenají methylenovou nebo ethylenovou skupinu.
N-allylace k získání bezprostředně · předcházejících sloučenin obecného vzorce III
kde
R má výše uvedený význam, se provádí za použití allylbromidu, allylchloridu nebo allyljodidu v inertním organickém rozpouš21S 9 . 2 9 tědle, zejména v acetonitrilu, v přítomnosti terciární organické zásady, jako je - pyridin, triethylamin nebo dimethylanilin.
Ochranné skupiny R ve sloučeninách obecného vzorce III se - pak odstraní reakcí těchto na kyslících chráněných sloučenin s činidly, vyvolávajícími etherové štěpení, jako jsou bromid nebo chlorid bromitý, výhodný v halogenovaném organickém rozpouštědle, jako je meiihylenchlorid, chlorid uhličitý nebo chloroform, hydrochlorid pyridinu, vodný roztok bromovodíku, chlorid nebo· bromid hlinitý ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen nebo· sirouhlík, kyselina jodovodíková, fluorovodík-fluorid antimoničný nebo kyselina trifluormethylsulfonová v thioanisolu za vzniku vyráběných sloučenin obecného vzorce I. Překvapivě je N-allylová skupina v poloze 3 poměrně nereaktivní, avšak je výhodné, pracovat za co nejmírnějších reakčních podmínek, aby reakce na dvojné vazbě allylové skupiny byla co nejmenší.
Výhodný postup podle vynálezu zahrnuje reakci trietheru obecného vzorce III s bromidem boritým v halogenovaném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý při teplotách v rozmezí od —15 °C do teploty místnosti až do skončení reakce. Nadbytek bromidu boritého se rozloží alkoholem. Odpařením těkavých složek se získá vyráběný výsledný produkt -obecného vzorce I.
Pokud jde o spektrum biologické účinnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, bylo· překvapivě zjištěno, že se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují jedinečným hemodynamickým profilem, který je charakterizován sníženým tepenným krevním tlakem, sníženou frekvencí srdeční činnosti a sníženou myokardiální prací se -zvýšeným - - tepovým '' objemem a - zvýšenou renální perfuzí.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou proto obzvláště · výhodné jako prostředky proti angíně pectoris.
Spektrum účinnosti těchto nových sloučenin je doloženo výsledky, získanými při třech farmakologických postupech:
(1) Tes-t s normotensivním anestetizovaným psem, kdy se sleduje střední tepenný krevní tlak (MAP), -průtok krve ledvinami (RBF), renální vaskulární odpor (RVR), a frekvence srdečního tepu (HR) po infuzi dávek v gg/kg/min, prováděný známou farmakodynamickou metodou pro stanovení periferních dopaminergních účinků zejména na ledviny, (2) anti-Parkinsonismový test s rotující krysou pro- stanovení centrálních dopaminergních účinků, a (3) test se spontánně hypertensivní krysou.
Dále uvedené údaje dokládají výhodné spektrum účinnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, v porovnání se spektrem účinnosti příbuzných sloučenin, jejichž struktura je považována na příbuznější struktuře -vyráběných sloučenin, než je struktura sloučenin uváděných podle dosavadního stavu techniky.
Test 1 — normotensivní anestetizovaný pes (A) Hydrobromid ;^«^íllyl-6}-(^]lkrr778}din^^^(lr oxy-1- (4-hydr oxyf enyl) -2,3,4,5-tet'rahydro-l^H-3-benzazepinu
| (g/kg/niii) | MAP*' | RBF**' | RVR**” | HR1***’ |
| 0,3 | — 3,5 | + 1,7* | —11,4* | 0 |
| 3 | —14,4* | +18,1* | —27,8* | +0,5 |
| 30 | —16,9* | +20,0* | —30,7* | —1,7* |
(B) Hydrát hydrobromidu 3rallyl-6-chlor-7,8-dihydτoxy-lr'fcnyIr2,3,4,5rtcltrahydro-lH-3-benzazepinu
| jíg/kg/min | MAP*' | RBF**' | RVR***' | HR****’ |
| 0,3 | - 1,8 | +13,0* | —13,1 | + 1,8* |
| 3 | — 1,5* | +32,5* | —30,7* | + 7,4* |
| 30 | —22,3* | + 6,6* | —12,3* | - i,o |
| 300 | + 3,4 | —12,5* | +18,3* | —13,5* |
(C) Hydrobromid 6-chlOr-7,8-dihydroxy-3-methy )-2,3,4,5-
-tetrahydro-lH-3-benzazepinu
| ^g/kg/min | Map*' | RBF**' | RVR***' | HR··»·! |
| 3 | — 3,3 | 0 | —3,0 | 0 |
| 30 ' | + 4,5 | + 7,1 | -2,4 | 0 |
| 300 | +11,1* | +17,4* | -5,1 | 0 |
8
| ^g/kg/min | MAP*» | RBF**» | RVR***> | HR****’ |
| 3 | - 6,7 | +29,4 | —26,2* | + 2,7* |
| 30 | — 6,8 | +18,7* | —21,1* | +14,2* |
| 300 | —19,3* | - 9,8* | —20,4* | +18,2* |
MAP#) ' — střední tepenný krevní tlak RBF**} — průtok krve ledvinami
RVR***> — renální vaskulární odpor HR***’*) — frekvence srdečního tepu
Čísla označená > se považují za statisticky významná.
Z těchto: údajů vyplývá, že při dávce 30 mikrogramů se prototyp skupiny sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, s chlorem vázaným v · poloze 6 [sloučenina (A)] : vyznačuje renálními dopamínergníml účinky se zvýšeným krevním průtokem ledvinami jakož i s nižším krevním tepenným tlakem a bradykardií. Sloučenina B, jež nemá hydroxylovou skupinu vázanou na· fenylovém zbytku, nevyvolává bradykardií v dávce 30 mikrogramů, v dávce 300 mikrogramů však ji vyvolává, avšak nemá žádný renální dopaminergní účinek. Sloučenina, u níž je v poloze 3 vázána methylová skupina místo allylové, nemá renální dopaminergm ani bradykardickou účinnost. Sloučenina D, která nemá vázanou allylovou skupinu na dusíku, vyvolává při všech dávkách zvýšení frekvence srdečního tepu. Tento posledně uvedený účinek je očekávanou reakcí na všeobecnou periferní vazodilataci. ......
Test ' 2 — Rotující krysa [i. p.)
| (A) 10 mg/kg | 647 + 84 |
| 10 | 631 + 152 |
| 2,0 | 297 + 64 |
| [B] · RD500 | 0,03 mg/kg |
| ( C) · · 10 mg/kg | 762 ± 253 |
| (D) 10 mg/kg | 14 ±7 |
Test 3 — Spontánně hyperte^^ní krysa
Postup:
Dospělí samečci hypertensivních krys, vážící asi 350 až 400 g, se anestetizují natriumpentobacbitaltm (б5 mg/kg, ' i. p.j. Do průdušnice se ' zavede kanyla a krysy · se nechají spontánně dýchat. Pulsující tepenný krevní tlak se měří snímačem v krční tepně se zavedenou kanylou. Střední tepenný krevní tlak se vypočte jako diastolický krevní tlak plus 1/3 pulsového tlaku. Frekvence srdečního tepu se měří kardiotachometrem, ovládaným systolickým pulsovým tlakem. Roztoky zkoumaných látek se přivádějí do ocasní žíly se zavedenou kanylou. Po chirurgickém zákroku se nechá pro· vyrovnání uplynout asi 10 minut. Zkoumané sloučeniny se aplikují v 0,9% solném roztoku. Výsledky se zaznamenávají jakožto počet mcg/kg volné zásady. Kontrolní odečty se provádějí v 5 až lOminutových intervalech při dávkách, zvyšujících se od 1 do 1000 mcg/kg.
Sloučenina A vyrobená způsobem · podle vynálezu, vyvolala snížení tepenného krevního tlaku a frekvence srdečního tepu v závislosti na dávce v rozmezí od 1 do· 1000 mcg/kg (i.v.). Ve stejném rozsahu dávek způsobil dopamin výrazné zrychlení srdeční činnosti a zvýšení tepenného tlaku. Proti braStatisticky významná, avšak nízká účinnost nízká účinnost (neúčinná) dykardii a hypotensi, vyvolaným sloučeninou A,· bylo použito· látky blokující ganglia (hexamethonium) a látky působící opačně než dopamin (metoclopromide). Prototypová sloučenina A, vyrobená způsobem podle vynálezu, vyvolala při intraduodenální dávce 10 mg/kg u anestetizovaného psa bradykardii a arteriální hypotensi v trvání 30 až 45 minut. Při orální dávce 5 mg/kg u normálního psa nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.
Sloučenina B, nemající hydroxylovou skupinu na fenylovém zbytku, rovněž vyvolávala bradykardii a hypotensi u krys SH, avšak nevyznačovala se specifičností účinku, poněvadž byla velmi účinným centrálním dopaminergním činidlem.
Sloučenina C v dávce od 1 do 1000· mg/ /kg (i.v.) měla pouze triviální vliv na krevní tlak a snižovala frekvenci srdečního tepu pouze při podání v nejvyšší zkoušené dávce (1000 mcg/kg)·.
Kromě výše popsaných testů ukázaly podrobné studie použití sloučeniny A, prototypu sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, u anestetizovaného psa · snížení periferní odolnosti v systemické cévní soustavě, zvýšení tepového objemu přes · zpomalení frekvence a snad snížení adrenergního tonu v srdci a cévní soustavě.
Farmaceutické prostředky, obsahující slou216929 ceniny vyrobené způsobem podle vynálezu a mající jedinečnou antihypertensivní účinnost a zejména účinnost proti angíně pectoris, se připravují v obvyklých formách dávkovačích jednotek vpravením sloučeniny obecného vzorce I, jejího isomerů nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jejího esterového derivátu do netoxického farmaceutického nosiče známým postupem v netoxickém množství, postačujícím vyvolat požadovaný farmakodynamický účinek u subjektu, lidského nebo zvířecího.
Výhodně budou prostředky obsahovat aktivní složku v účinném, avšak netoxickém množství v rozmezí od asi 25 mg do asi 500 mg, výhodně od asi 15 do asi 75 mg aktivní složky v dávkovači jednotce, avšak toto množství bude záviset na poměrné účinnosti základní sloučeniny, na požadované specifické biologické aktivitě, na způsobu aplikace, buď orálním nebo parenterálním, a na stavu pacienta. Bylo zjištěno, že výhodná sloučenina (A), vyrobená způsobem podle vynálezu, zejména v podobě methylsulfonátu, se vyznačuje dobrou absorbovatelností v gastrointestinálním traktu, takže orální dávkovači formy mají prvořadou důležitost a jsou výhodně voleny v rozmezí výše uvedených dávkovačích jednotek. Intravenosní nebo subkutánní dávky by byly nižší.
Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, se vyrábějí postupy běžnými ve farmaceutickém průmyslu a zahrnují míšení, granulování a popřípadě lisování nebo různá míšení a rozpouštění složek podle potřeby к získání požadovaného výsledného produktu.
Dále uvedené příklady blíže objasňují přípravu a použití sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Odborníkům budou zřejmé jakékoliv případné obměny těchto příkladů.
Příklad 1
К roztoku 6-chlor-7,8-dimethoxy-l-(4-methoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu (3,47 g, 0,01 molu) o teplotě tání v rozmezí od 140 do 142,5° v 50 ml acetonitrilu se přidá 2,8 ml (0,02 molu) triethylaminu a 1,4 ml (0,011 molu) allylbromidu. Směs se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí od 85 do 95 °C. Pak se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se suspenduje ve vodě a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nejprve vodou, pak roztokem chloridu sodného, načež se odpaří, čímž se získá 2,6 g (výtěžek 67,2 %) 3-allyl-6-chlor-7,8-dimethoxy-l- (4-methoxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu v podobě žluté olejovité kapaliny.
2, 6 g (0,0067 molu) této kapaliny se rozpustí v 55 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se ochladí na teplotu —15°, načež se к roztoku během 30 minut pomalu přidá 6,0 ml (0,064 molu) bromidu boritého ve 40 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, načež se po ochlazení к ní pomalu a za chlazení přidá nadbytek methanoíu. Methanol se odpaří, čímž se získá pěna, která se rozpustí v co nejmenším množství methanoíu a vzniklý roztok se ochladí. Pak se přidá malé množství ethylacetátu, čímž se vyvolá vyloučení 1,85 g (výtěžek 65 %) hydrobromidu 3-allyl-6-chlor-7,8-dihydro-l- (4-hydroxyf enyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu o> teplotě tání v rozmezí od 195 do 199 °C (za rozkladu).
g vzniklého hydrobromidu ve vodném methanoíu se neutralizuje roztokem uhličitanu sodného. Uvolněná zásada v množství 500 mg se nechá reagovat s mírným nadbytkem kyseliny methansulfonové v methanolu, čímž se získá 550 mg methylsulfonátu.
Výše popsaným postupem se za použití
6-f luor-7,8-dimethoxy-l- (4-methoxy-f enyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu pro N-allylaci a následnou demethylaci bromidem boritým získá hydrobromid 3-allyl-6-fluor-7,8-dlhydroxy-l-(4-hydroxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Použije-li se
6-brom-7,8-dimethoxy-l- (4-methoxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu pro N-allylaci a následnou desalkylaci bromidem boritým, získá se obdobně hydrobromid 3-allyl-6-brom-7,8-dihydroxy-l- (4-hydroxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu.
Příklad 2
Roiztok 7,8 g (0,018 molu) 6-bromtrimethoxybenzazepinu z příkladu 1 ve 300 ml methylenchloridu se jakožto výchozí látka míchá 2 hodiny s nadbytkem anhydridu kyseliny trifluoroctové. Pak se rozpouštědlo odpaří a přidá se toluen. Směs se znovu odpaří к získání 3-aminu. К 8,7 g 3-amidu v 60 ml toluenu se přidá směs 25 ml (2,6 M, 0,65 molu) butyllithia ve 200 ml etheru, ochlazená na teplotu —78°. Po míchání reakční směsi po dobu 15 minut se přidá směs 9,1 g (0,036 molu) jódu a 60 ml ethyletheru. Teplota směsi se za míchání nechá vystoupit na teplotu místnosti, načež se směs nechá při teplotě 0 °C reagovat se 200 ml 10%j kyseliny chlorovodíkové. Během reakce se reakční směs míchá. Vyloučená tuhá látka se izoluje, vyjme směsí methylenchloridu a methanoíu, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá hydrochlorid 6-jód-7,8-dimethoxy-l- (4-methoxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu o teplotě tání v rozmezí od 237 do 239°. N-allylací použitím allyljodidu 2 g trimethoxylové sloučeniny s následnou demethylaci 1,25 g N-allylové sloučeniny jako v příkladu 1 se získá 450 mg hyd12 skupinách nebo na všech třech hydroxylových skupinách.
Příklad 4
Složky mg v jedné tobolce
216Э29 robromidu 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-jód-l-(4-hydroxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3benzazepinu.
Příklad 3
1,0 g hydrobromidu 3-allyl-6-chlor-7,8-dihydr oxy-1- (4-hydroxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu se suspenduje ve 200 ml kysellny trifluoroctové а к suspenzi se přidá 1,29 ml acetylbromidu. Směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se míchá další 2 hodiny. Po odpaření do sucha se zbytek vyjme benzenem a po zahuštění se získá hydrobromid 3-allyl-6-chlor-7,8-diacetoxy-l- (4-acetoxyf enyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu.
Podobně se připraví isobutyryloxylové, propionyloxylové, isovaleryloxylové, n-butyryloxylové, n-heptanoyloxylové a jiné vyšší deriváty na katecholových hydroxylových hydrobromid 3-allyl-6-chlor-7,8-50
-dihydroxy-1- (4-hydroxyfenyl) - (volná
-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- zásada)
-benzazepinu stearát hořečnatý2 laktóza150
Výše uvedené složky se důkladně promísí a vzniklou směsí se plní tobolky z tvrdé želatiny. Tyto tobolky se ústně podávají pacientům 1 až 5x denně к vyvolání specifického dopaminergního účinku pro léčení symptomů angíny pectoris.
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-l- (4-hydroxyfenyl ] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu obecného vzorce I kde
X znamená halogen, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo jejich alkanoylových esterů se 2 až 8 atomy uhlíku v alkanoylové části, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
X znamená halogen a každý ze symbolů R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu nebo dva sousedící symboly R na benzenovém jádru vzaty společně znamenají methylenovou nebo ethylenovou skupinu vázanou v poloze 7, 8, nechá při teplotě v rozmezí od —15 °C od teploty místnosti reagovat s desalkylačním činidlem, jako je bromid nebo chlorid boritý nebo hlinitý, hydrochlorid pyridinu, vodný roztok bromovodíku, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném organickém rozpouštědle, v benzenu či sirouhlíku, a vzniklá zásada se popřípadě převede reakcí s alespoň jedním ekvivalentem kyseliny v adiční sůl s kyselinou nebo se popřípadě vyrobí O-alkanoylový ester reakcí vzniklé zásady s alkanoylanhydridem nebo s chloridem kyseliny v přítomnosti zásady.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce III, kde X znamená chlor a R má význam uvedený v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce III, kde X znamená chlor a R má význam uvedený v bodu 1, a jako demethylačního činidla se použije bromidu boritého.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se použije sloučeniny obecného vzorce III, kde X znamená chlor a R má význam uvedený v bodu 1, jako demethylačního činidla se použije bromidu boritého a vzniklá zásada se dále nechá reagovat s netoxickou kyselinou za vzniku soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/042,680 US4251525A (en) | 1979-05-25 | 1979-05-25 | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216929B2 true CS216929B2 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=21923200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803658A CS216929B2 (en) | 1979-05-25 | 1980-05-23 | Method of makingthe derivatives of the 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-+l 4-hydroxyphenyl+p-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251525A (cs) |
| EP (1) | EP0020107B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55157569A (cs) |
| KR (1) | KR840001212B1 (cs) |
| AT (1) | ATE1448T1 (cs) |
| AU (1) | AU534783B2 (cs) |
| CS (1) | CS216929B2 (cs) |
| DD (1) | DD151162A5 (cs) |
| DE (1) | DE3060753D1 (cs) |
| DK (1) | DK154833C (cs) |
| ES (1) | ES8104235A1 (cs) |
| FI (1) | FI66599C (cs) |
| GR (1) | GR68523B (cs) |
| HU (1) | HU180582B (cs) |
| IE (1) | IE49815B1 (cs) |
| IL (1) | IL60144A (cs) |
| IN (1) | IN154373B (cs) |
| MX (1) | MX6526E (cs) |
| NO (1) | NO146025C (cs) |
| NZ (1) | NZ193767A (cs) |
| PH (1) | PH15922A (cs) |
| PL (1) | PL124374B1 (cs) |
| PT (1) | PT71262A (cs) |
| SU (1) | SU982539A3 (cs) |
| YU (1) | YU140580A (cs) |
| ZA (1) | ZA802325B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340601A (en) * | 1980-07-08 | 1982-07-20 | Smithkline Corporation | Dopaminergic isoquinolines |
| US4328153A (en) * | 1980-07-17 | 1982-05-04 | Smith Kline Corporation | Dopaminergic benzazepines |
| CA2098446A1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-03-31 | Eckard Weber | 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20030051728A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| CA2526475A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US7581540B2 (en) * | 2004-08-12 | 2009-09-01 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| US20100006092A1 (en) * | 2004-08-12 | 2010-01-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages |
| EP2121088B1 (en) | 2007-03-09 | 2016-07-13 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| KR102852740B1 (ko) | 2018-02-02 | 2025-08-29 | 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. | 전기적 응축 에어로졸 디바이스 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160765A (en) * | 1976-11-17 | 1979-07-10 | Smithkline Corporation | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| ZA777444B (en) * | 1977-01-19 | 1978-10-25 | Smithkline Corp | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having dopaminergic activity |
| US4104379A (en) * | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) * | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| US4171359A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1979
- 1979-05-25 US US06/042,680 patent/US4251525A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-18 ZA ZA00802325A patent/ZA802325B/xx unknown
- 1980-05-16 JP JP6585780A patent/JPS55157569A/ja active Pending
- 1980-05-16 IN IN359/DEL/80A patent/IN154373B/en unknown
- 1980-05-19 AU AU58520/80A patent/AU534783B2/en not_active Expired
- 1980-05-19 FI FI801612A patent/FI66599C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 DK DK217380A patent/DK154833C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 PT PT71262A patent/PT71262A/pt unknown
- 1980-05-19 HU HU80801241A patent/HU180582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 PH PH24043A patent/PH15922A/en unknown
- 1980-05-19 NZ NZ193767A patent/NZ193767A/xx unknown
- 1980-05-20 NO NO801497A patent/NO146025C/no unknown
- 1980-05-20 ES ES491620A patent/ES8104235A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 IE IE1063/80A patent/IE49815B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-22 PL PL1980224415A patent/PL124374B1/pl unknown
- 1980-05-22 IL IL60144A patent/IL60144A/xx unknown
- 1980-05-22 GR GR62031A patent/GR68523B/el unknown
- 1980-05-23 EP EP80301716A patent/EP0020107B1/en not_active Expired
- 1980-05-23 MX MX808838U patent/MX6526E/es unknown
- 1980-05-23 DD DD80221356A patent/DD151162A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 DE DE8080301716T patent/DE3060753D1/de not_active Expired
- 1980-05-23 AT AT80301716T patent/ATE1448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 YU YU01405/80A patent/YU140580A/xx unknown
- 1980-05-23 CS CS803658A patent/CS216929B2/cs unknown
- 1980-05-23 SU SU802927002A patent/SU982539A3/ru active
- 1980-05-24 KR KR1019800002048A patent/KR840001212B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS216929B2 (en) | Method of makingthe derivatives of the 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-+l 4-hydroxyphenyl+p-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine | |
| US4197297A (en) | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| KR100323244B1 (ko) | 암로디핀 벤젠설포네이트의 제조방법 | |
| CS219333B2 (en) | Method of making the tri-substituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetra hydro-1h-3-benzazepine | |
| EA002224B1 (ru) | Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракраткосрочного действия | |
| US4491665A (en) | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds | |
| KR960002851B1 (ko) | 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학 활성염 및 그 제조방법 | |
| EP0238281B1 (en) | Selective alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| EP0380355B1 (en) | Carbamates of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine as prodrugs | |
| KR880002042B1 (ko) | 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| US3766245A (en) | 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters | |
| EP0043729B1 (en) | New dopaminergic isoquinolines | |
| JPH04264085A (ja) | ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン類 | |
| LU82434A1 (fr) | Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci | |
| KR860001947B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| JPH0535150B2 (cs) | ||
| JPH0647540B2 (ja) | 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤 | |
| EP0035881A1 (en) | 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-10-hydroxy-2-methyl-8-phenyl-8H-furo(3,2-g)-3-benzazepines, process for their preparation and compositions containing them | |
| KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 | |
| JPS60246376A (ja) | Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体、その製造方法および循環系疾患治療剤 | |
| EP0044709A1 (en) | New dopaminergic benzazepines | |
| GB2061929A (en) | Tetrahydroisoquinolines | |
| JPH0556335B2 (cs) | ||
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |