KR840001212B1

KR840001212B1 - 3-알릴-7.8-디히드록시-6-할로-1-(4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1h-3-벤즈 아제핀 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001212B1
Application number: KR1019800002048A
Authority: KR
Inventors: 웨인스토크 조세프
Original assignee: 스미스 클라인 코오포레이숀; 윌리암 하워드 에드거톤
Priority date: 1979-05-25
Filing date: 1980-05-24
Publication date: 1984-08-21
Also published as: US4251525A; GR68523B; DK217380A; HU180582B; IL60144A0; PL124374B1; FI801612A; IE49815B1; DK154833C; IN154373B; PT71262A; EP0020107A1; DD151162A5; YU140580A; IL60144A; EP0020107B1; FI66599C; JPS55157569A; ES8104235A1; ATE1448T1

Abstract

내용 없음.

Description

3-알릴-7.8-디히드록시-6-할로-1-(4-히그록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈 아제핀 유도체의 제조방법

본 발명은 벤젠환에 1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 골격구조를 갖는 특히, 6-할로-7,8-디히드록시 치환상이 벤즈링에 위치하고, 알릴이 위치 3에서 N-링원에 부착되고 히드록시치환체가 1-페닐에 있는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 새로운 서맥(bradycardic)효능을 지닌 혈관확장제로서 특히, 협심증치료에 쓰인다.

스위스 특허 555,831과 벨기에특허 860,774에서 본 발명과 관련되어진 화합물의 속들을 개발했지만, 당 발명의 4개주요화합물 또는 그들의 특이한 생물학적 활성에 비해 전혀 다른것을 개발했었다.

본 발명의 최종 생성물들은 하기의 구조식으로 나타난다.

상기식에서 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐임. 공지방법에 의해 제조되어진, 구조식(I)의 유리염기들을 이용할 수 있는 약학적으로 알맞은 산부가염들은 하기와 같은 무기 또는 유기산들이다. 말레익, 푸마릭, 벤조익, 아스코빅, 파모익, 시트릭, 글루코닉, 아스파틱, 수시닉, 비스메틸렌살릭실릭, 메탄설포닉, 에탄디설포닉, 아세틱, 옥살릭, 프로피오닉, 타타릭, 살리실릭, 스테아릭, 팔미틱, 아타코닉, 글리코릭, P-아미노 벤조익, 글루타믹, 벤젠설포닉, 히드로클로릭, 히드로브로믹, 설푸렉, 시클로헥실설파믹, 포스포릭, 니트릭산, 염기는 유기용매에서 선택한 과량 또는 등량의 산과 반응한다. 염은 필터로 거르거나 용매를 증발시켜서 분리한다. 하이드로헬릭과 특히, 메탄설폰산은 좋은 용해도와 경구적인 활성때문에 유용하다.

아세틸, 이소부티릴, 프로피오닐, 이소발레릴, n-헵타노일등과 같은 알카노일기의 2-3개 탄소원자를 갖는 구조식 I의 C-저급알카노일 에스테르 화합물들도 본 발명에 포괄되어 있다. 트리에스테르 유도체들이 예증되어 있지만 종래의 합성법을 사용해서 히드록시들을 단계별로 에스테르화 할 수 있다.

상기 에스테르유도체는 구조식 I의 트리히드록시를 유기 용매에 선별 존재하는 유기염기의 존재하에 화학양론적량 또는 과량의 브롬산이나 무수물로 처리해서 제조한다. 아세토니트릴은 바람직한 용매이다.

구조식 I의 화합물들이 d.1광학이성체들로 분해 될 수 있는 디아스테레오 이성체들로서 존재할 수 있다는 것은 이런기술에 능한 사람에게는 자명한 것이다. 적합한 용매에서 광학적으로 활성인 산들과 이들염을 부분 결정화시킴으로써, 광학이성체의 분해를 실시할 수 있다. 본 명세서 또는 청구범위에 포괄되어 있지 않았어도, 이러한 분리되거나 또는 혼합상태의 모든 이성체들을 포괄해야 한다. 이성체가 분리되었을 경우 이성체의 혼합물이 본 발명의 목적에 항시 사용된다 할지라도 원하는 약학적인 활성은 항상 이성체들중 한가지에만 우수함을 나타낸다.

구조식 I의 화합물에 대한 출발물질은 하기 일반식(Ⅱ) 화합물의 N-알릴화에 의해 제조된다.

상기식에서 X는 할로이며, R은 메틸, 벤질과 같은 1-6개탄소의 저분자알킬로서, 이때 이둘은 함께벤즈-링, 메틸렌 또는 에틸렌 형성한다.

하기 일반식(Ⅲ)의 선구물화합물을 제조하는 n-알릴화는

(상기식에서 R은 전기한 것과 동일하며)피리딘, 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린과 같은 3차 유기염기의 존재상태에서의 불활성유 기용매 특히, 아세토니트릴에 알릴브로마이드, 클로라이드 또는 요오드를 사용하므로써 수행된다.

일반식 Ⅲ의 화합물의 보호성 R기는 상기 C-보호화합물을 바람직하게, 메틸렌클로라이드, 카본테트라클로라이드나 클로로포름, 피리딘 히드로클로라이드, 수성히드로젠 브로마이드, 벤젠이나 카본디설파이드와 같은 적합한 용매내의 알루미늄 클로라이드나 브로마이드, 히드리오딕산, 히드로젠 플루오라이드-안티모니펜타플로오라이드 또는 티오아니솔내의 트리플루오르 메틸선폰산에서 보론 트리브로마이드나 트리클로라이드 같은 에테르 분해제와 반응시키므로써 제거되어 원하는 식 I의 화합물을 산출한다. 알릴기의 이중 결합에서 반응하는 것을 가능한 최소화시키기 위해 반응조건을 온화하게 유지하였지만 놀랍게도 3또는 N-알릴기는 비교적으로 비반응적이다.

반응이 완결될때까지 -15℃-실온에서, 염화메틸렌, 클로로 포름 또는 사염화 탄소와 같은 할로겐화되어진 유기용매에서 일반식 Ⅲ의 트리에테르를 보론 트리브로마이드와 반응시키는 것이 본 발명에 바람직한 방법이다. 알콜을 사용해서 과량의 보론 트리브로마이드를 분해한다. 휘발성물질을 증발시켜서 본발명화합물(I)의 최종 생성물을 제조한다.

[화합물들의 생물학적 스펙트럼]

심장박동용적과 신장관류를 증가시킴으로서 동맥혈압, 심장박동속도와 심근운동을 감소시키는 특이한 혈액동력학적 프로필을 지녔음이 구조식의 화합물에서 발견되었다. 따라서 이 화합물들은 항-앙기나제로서 특히 유용하다.

이들 새로운 화합물의 활성스펙트럼은 3가지 약학적 방법에 의해 예증된다. (1) 신장말초의 도파민작동성(dopaminergic)의 효과를 분석하기 위해 공지된 약리학적 방법을 사용하여 1㎍/kg/분의 용량으로 주입후에 평균 동맥혈압(MPA), 신장혈류(RBF), 신혈관 내성(RVR)과 심박속도(HR)를 측정하는 정상혈압의 마취되어진 개의 공정성적표, (2) 중추도파민작동성의 효과에 대한 쥐의 항-파킨슨 증후군시험, (3) 자발성고혈압의 검사.

종래 기술에 기술된 구조들보다 본 발명에 좀더가까운 것으로 가상되어 구조식 화합물과 비교한 본 발명의 활성스펙트럼을 하기 표에서 설명하고 있다.

[검사 1-정상혈압의 마취된 개]

(A) 3-알릴-6-클로로-7,8-디히드록시-1(4-히드록시페닐)-2,3,4, 5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀히드로 브로마이드

(B) 3-알릴-6-클로로-7.8-디히드록시-1-페닐-2,3,4, 5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 하이드레이트

(C) C-클로로-7.8-디히드록시-3-메틸-1 (4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀히드로브로마이드

(D) C-클로로-7,8-디히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀

별표는 유효한 것으로 기상되는 것임.

30마이크로그람에서 본 발명의 원형태인 C-클로로형태(화합물 A)는 동맥혈압과 심장박동을 낮출뿐 아니라 신혈관의 흐름을 증가시킴을 이들 표를 통해 알 수 있다. 구조식에서 페놀릭히드록시가 빠진 화합물 (B)는 30마이크로그람에서 전혀 서맥효과가 없으며, 300마이크로그람에서 서맥효과가 있으나 신장도파민작동성의 활성이 전혀없다. N-알릴이없는 구조식의 화합물(D)는 모든 복용량에서 심작박동속도 증가를 보인다. 이것은 일반적인 말초혈관 확장반응이다.

[검사 2-쥐의 로테이션 (i.P.)]

(가) 10 mg/kg 647±84

10 mg/kg 631±152

2.0 mg/kg 297±64

유효하나 약한 활성

(나) PR 500 0.03 mg/kg

(다) 10 mg/kg 762±253

약한 활성

(라) 10 mg/kg 14±7

불활성

[검사 3-자발성 고혈압쥐]

공정성적표 : 몸무게 350-400그람인 자발성 고혈압의 성장한 쥐를 소디움 펜토바비탈(65mg/kg ip)로마취시킨다. 기관에 삽입관 설치(카놀레이트)를 하고, 쥐가 자발적으로 호홉하게 한다. 변환기를 사용하여 카놀레이트되어진 경동맥 혈압에서 동맥혈압 박동을 측정한다. 평균 동맥혈압은 확장기 혈압에 1/3맥박압을 더해서 계산한다.

심장수축 혈압 맥박에 의해 작동하는 장기 심박계로 심박속도를 측정한다. 카놀레이트되어진 테일 혈관을 통해 약의 용해액을 조절한다. 수술을 행하는데, 약 10분의 평형시간을 요한다. 0.9%식염수에서 검사 화합물을 조절한다. 유리염기의 mg/kg으로 결과를 기록한다. 콘트롤트레이싱을 삽입하고, 1-1000mcg/kg으로 복용량을 증가시켜 5-10분 간격으로 판독한다.

본 발명의 화합물(A)는 1-1000mcg (i. v.)에 따른 여러방법으로 동맥혈압과 심박속도를 감소시킨다. 동일한 복용법위에서 도파민은 빈맥(tachycardia)과 동맥의 고혈압증을 보이게한다. 화합물(A)에 의한 심동지완(bradycardia)과 저혈압은 신경점 차단제(헥사메트늄)와 도파민 길항제(메트클로프로마이드)로 지연시킨다. 마취되어진 개에 10mg/kg을 십이지장내복용시킨 본 발명물(A)의 원형태의 화합물로 인해 35-40분 지속되는 심동이완과 동맥성 저혈압이 발생한다. 정상적인 개에 경구적으로 5mg/kg복용시키면 전혀 부작용이 없다.

화합물(B), 데스히드록시 협동작용물은 SH쥐에서 심동지완과 저혈압증을 보이지만 이것이 매우 강력한 중추 도파민작동성인자인 관계로 특히활성이 없다.

화합물(C)는 1-1000mg/kg(i. v.)에서 단지 경미한 혈압 효과를 보이며, 가장 고단위의 복용(1000mg/kg) 실험에서만 심박속도의 감소를 보인다.

상기의 화합물에서 설명된 검사에 덧붙여서, 본 발명의 원형태의 종류는 마취된 개에서 전체적인 혈압개의 말초내성 감소, 지연에도 불구하고 심장박동부피의 증가와 심장과 혈관계에 아드레날린 작동성크기의 감소를 보인다.

특이한항고혈압성 활성과 특히 협심증에 대해 활성을 지닌 본 발명의 약학적인 조성물은 구조식(I)의 화합물, 이성체 또는 약학적 수용성 산부가염 또는 이들의 에스테르 유도체를 상기 여러방 법등에 준하여 실험용 동물 또는 사람에게 원하는 약리적 활성을 보이는 충분한 비독성의 양이하에서 무독성의 약학적인 매개물과 조합시키므로서 일반적인 복용단위로 제조된다. 상기 조성물은 용량단위당 약 25-500mg 바람직하게 약 15-75mg의 활성성분으로부터 선택한 활성이며 무독성인 양의 활성성분을 함유하고 있으나 이 양은 염기성, 화합물의 상대적인 잠재력, 원하는 특히 생물활성, 경구나 비경구투여형태환자의 조건에의 존하게된다. 본 발명물의 주요하고 좀더 바람직한 화합물(A)는 특히 메틸설포네이트 염으로서 위장관에 좋은 흡수성을 지닌것으로 발견되었으며, 경구투여 형태로서 가장 바람직한 용량단위는 상기의 범위에서 선택한다. 정맥내의 또는 피하 투여량은 좀더 낮게된다.

원하는 최종 산물이 나오도록 여러성분을 다양하게섞고, 용이하고, 혼합, 입자화 및 압축을 포함한 약학적인 일반기법을 활용해서 약학적인 제조를 행한다.

하기의 실시예들은 단지 본 발명의 화합물의 사용과 제조를 설명하는 것이다. 온도는 섭씨단위이며, 이들 실시예의 여러가지 변이는 이러한 기술에 능한 이들에게는 저명한 것일 것이다.

[실시예 1]

50ml의 아세토니트릴에서 C-클로로-7,8-디메톡시-1-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (융점 140-142.5°3.47g 0.01m)을 2.8ml의 (0.02m)트리에틸아민 및 1.4ml (0.011m)의 알릴브로마이드와 혼합한다. 이 혼합물을 2-1/2시간, 85-95°로 가열한다. 반응 혼합물은 증발시킨다. 물에 잔존물을 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 물, 식염수로 유기 추출물을 세척하고, 3-알릴-6-클로로-7,8-디메톡시-1-(4-메톡시페닐-2,3,4, 5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 노란유상 2.6g(67.2%)이 나오도록 증발시킨다.

이물질(2.6g, 0.0067m)을 55ml의 염화메틸렌에 용해하고, -15°로 냉각하는데, 이때 염화메틸렌 44ml에서 보론 트리브로마이드 6.0ml (0.064m)를 천천히 1/2시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간교반시킨후, 천천히 과량의 메탄올로 처리하고, 냉각시킨다. 거품이 생성되도록 메탄올을 증발시킨다. 이것을 최소량의 메탄올에 용해시킨후, 냉각한다. 1.85g (65%)의 3-알릴-6-클로로-7,8-디히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드, 융점 195-199°(분해)가 나오도록 약간의 에틸 아세테이트를 가한다.

액상의 메탄올에서 히드로브로마이드 1g의 정제수를 소듐카르보네이트 용액을 사용하여 중화시킨다. 메틸-설포네이트염(550mg)이 나오도록 메탄올에서 과량의 메탄설폰산과 염기(500mg)를 반응시킨다.

6-플루오로-7,8-디메톡시-1-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-베즈아제핀을 N-알릴화시킨후, 계속해서 보론 트리브로마이드로 탈메틸화시키면 히드로브로마이드가 생성된다. 상기공정에서 N-알릴화를 사용하여 6-브로모-7,8-디메톡시-1-(4-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 치환시키고, 보론 트리브로마이드로 시탈알킬화시키면 3-알릴-6-브로모-7,8-디히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드가 생성된다.

[실시예 2]

염화메틸렌과 과량의 트리플루오로아세트산 무수물 300ml에서, 실시예 1(7, 8g, 0.018m)에서 제조한 6-브로모-트리메톡시벤즈아제핀 출발물질을 2시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨후, 톨루엔을 가한다. 3-아미드가 생상되도록 혼합물을 재차 제거한다. 200ml의 에테르에서 25ml의 부틸 리튬(2.6M, 0.65m) 혼합물을 -78°로 냉각시키고, 3-아미디(8.7g)를 60ml의 톨루엔에서 첨가한다. 실온으로 가온한후, 0°에서 200ml의 10% 염화수소와 반응시킨다. 혼합물을 교반함. 수거된 고체를 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 식염수로 세척하고 건조시킨후, 융점 237-239°가 생산되도록 증발시킨다. 실시예 1에서와 같이 1.25g의 N-알릴화합물의 탈메틸화에 의하여 나온 22g의 트리메톡시화합물에 요오드화알릴을 사용하여 N-알릴화시키면 450mg의 3-알릴-7,8-디히드록시-6-요오드-1-(4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-베즈아제핀 히드로브로마이드를 생산한다.

[실시예 3]

200ml의 트리플루오로아세트산에서 3-알릴-6-클로로-7,8-디히드록시-1-(4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-베즈아제핀 히드로브로마이드(1.0g)을 슬러리화한후, 1.29ml의 아세틸 브로마이드를 가한다. 환류상태에서 2시간동안 화합물을 가한 후, 2시간동안 교반한다. 건조시킨후, 잔존물을 벤젠에 용해하고, 3-알릴-6-6-클로로-7,8-디아세톡-1-(4-히드록시페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드가 산출하도록 농축한다.

동일하게 이소부티릴옥시, 프로피오닐옥시, 이소발레릴옥시, n-부티릴옥시, n-헵타노일옥시 및 다른 고분자유도체들을 카테콜릭히드록시기들 또는 모든 3개 히드록시 위치에서 제조한다.

[실시예 4]

상기 성분을 완전히 혼합하고, 경질의 젤라틴 캡슐에 삽입한다. 이러한 캡슐은 앙기나증세를 치료하기 위해 특이한 도파민작동성의 활성을 유도하도록 하루 1-5번 치료중의 환자에게 경구 투여한다.

Claims

일반식(Ⅲ)의 화합물을 탈알킬화시켜 구조식(I)의 화합물 또는 약학적으로 적합한 산부가염 및 0-저급알칸오일 에스테르를 제조하는 방법.

상기식에서 X는 할로이고, R은 1-6개 탄소원자의 저급알킬, 벤질이다.