Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 3-allilo-7,8-dwuhydroksy-6-chlo- rowco-l-/4-hydroksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH- -3-benzazepiny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki, które w czasteczce zawieraja szkielet 1-fenylo- -2,3,4,5-czterowodoro- lH-3-benzazepiny podstawiony atomem chlorowca w pozycji 6 i dwiema grupami hydroksylowymi w pozycjach 7 i 8 w pierscieniu benzenowym, grupa allilowa zwiazana z azotem w pierscieniu w pozycji 3 i grupa hydroksylowa w grupie fenylowej zwiazanej z weglem w pozycji 1. Zwiazki te sa srodkami rozszerzajacymi naczy¬ nia nerkowe, przy czym powoduja one zwolnienie akcji serca, a zatem maja szczególne znaczenie w leczeniu dusznicy bolesnej.Szwajcarski opis patentowy nr 555 831 i belgij¬ ski opis patentowy nr 860 774 ujawniaja grupy zwiazków zblizonych do zwiazków, których sposób wytwarzania jest przedmiotem wynalazku, ale bez szczególowego okreslenia czterech zwiazków ma¬ cierzystych i ich unikalnego dzialania biologiczne¬ go.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, to jest atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole wolnych zasad o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie sposobami dobrze znanymi, droga reakcji za- 2 równo z kwasami nieorganicznymi jak i organicz¬ nymi, np. kwasem maleinowym, fumarowym, ben¬ zoesowym, askorbinowym, embonowym, burszty¬ nowym, dwumetylosalicylowym, metanosulfonowym, 5 etanosulfonowym, octowym, szczawiowym, propio- nowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glu- konowym, asparginowym, stearynowym, palmity¬ nowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoe- sowym, glutaminowym, benzenosulfonowym, sol- io nym, bromowodorowym, siarkowym, cykloheksylo- amidosulfonowym, fosforowym i azotowym.Zasade poddaje sie reakcji z równowaznikiem lub nadmiarem wybranego kwasu w rozpuszczalniku organicznym. Sól wyodrebnia sie przez odsaczenie 15 lub za pomoca odparowania rozpuszczanika. Szcze¬ gólne znaczenie maja sole kwasów chlorowcowo¬ dorowych, a takze kwasu metanosulfonowego ze wzgledu na dobra rozpuszczalnosc i aktywnosc przy podawaniu doustnym. 20 Zakresem wynalazku objete sa 'równiez nizsze estry alkanoilowe zwiazków o wzorze 1, zawiera¬ jace 2—8 atomów wegla w kazdej grupie alkano¬ ilowej, takiej jak grupa acetylowa, 2-metylopropio- nylowa, propionylowa, 3-metylobutyrylowa, n-hep- 25 tanoilowa i inne. Przykladami powyzszych zwiaz¬ ków sa pochodne trójestrowe, ale równiez mozna prowadzic stopniowa estryfikacje jednej lub wie¬ cej grup hydroksylowych stosujac znane sposoby.Pochodne estrowe wytwarza sie poddajac reakcji 30 trójhydroksylowy zwiazek o wzorze 1 albo z iloscia 124 3743 stechimetryczna albo z nadmiarem bromku kwaso¬ wego lub bezwodnika, w obecnosci zasady organi¬ cznej, ewentualnie w rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie w acetonitrylu.Dla fachowców bedzie oczywiste, ze zwiazki o 5 wzorze 1 moga wystepowac jako diastereoizomery, które mozna rozdzielic na izomery optyczne d i 1.Rozdzielenie izomerów optycznych mozna dogod¬ nie zrealizowac przez krystalizacje frakcyjna ich soli z optycznie czynnymi kwasami z odpowied- 10 nich rozpuszczalników.Tak wiec zakres wynalazku obejmuje wszystkie izornery. niezaleznie od tego czy sa rozdzielone czy sa< |q ich mieszaninjy. Zazwyczaj jeden z izomerów wykazuje silniejsze! dzialanie farmakologiczne, jed- i5 nak zwiazki o wzdrze 1 stosuje sie zwykle w po¬ staci mieszaniny izomerów....Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca a podstawniki R oznaczaja 20 nizsze grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla iub grupy benzylowe wzglednie wspólnie tworza przy pierscieniu benzenowym grupe metylenowa lub etylenowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem deal- kilujacym, po czym ewentualnie wytwarza sie ad- 25 dycyjna sól z kwasem poddajac zwiazek o wzorze 1 reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem kwasu lub ewentualnie wytwarza sie estry zawie¬ rajace nizsze grupy alkanoilowe poddajac zwiazek o wzorze 1 reakcji z bezwodnikiem nizszego kwasu 30 karboksylowego lub jego chlorkiem w obecnosci zasady.Tak wiec w zwiazkach o wzorze 2 usuwa sie grupy zabezpieczajace R prowadzac reakcje ze srodkami rozszczepiajacymi estry, takimi jak trój- 35 bromek boru lub trójchlorek boru, korzystnie w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak chlorek metylenu, czterochlorek wegla lub chloroform lub ewentualnie takimi jak chlorowo¬ dorek pirydyny, wodny roztwór bromowodoru, 40 chlorek glinowy lub bromek glinowy w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, takim jak benzen lub dwu¬ siarczek wegla, lub takimi jak kwas jodowodoro- wy, szesciofluoroantymonowy lub trójfluorometylo- sulfonowy w tioanizolu, otrzymujac zadany zwia- 45 zek o wzorze 1.Podstawnik w pozycji 3, czyli grupa N-allilowa jest nieoczekiwanie stosunkowo niereaktywna, jed¬ nak korzystnie utrzymuje sie mozliwie lagodne warunki reakcji w celu zminimalizowania reakcji 50 podwójnego wiazania grupy allilowej.W korzystnym wariancie sposobu wedlug wyna¬ lazku trójeter o wzorze 3 poddaje sie reakcji z trójbromkiem boru w chlorowcowanym rozpusz¬ czalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, 55 chloroform lub czterochlorek wegla o temperatu¬ rze od —15°C do temperatury pokojowej w chwili zakonczenia reakcji. Nadmiar trójbromku boru roz¬ klada sie stosujac alkohol. W wyniku odparowania substancji lotnych otrzymuje sie zadany zwiazek 60 o wzorze 1.Zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji N-alfilowania zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, a podstawniki R sa jednako- 65 4 we lub rózne i oznaczaja nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza zawierajaca 1—6 atomów wegla, taka jak grupa metylowa lub benzylowa, wzglednie wspólnie tworza przy pierscieniu benzenowym grupe metylenowa lub etylenowa. Reakcje N-alli- lowania w celu wytworzenia posrednich zwiazków o wzorze 2, w którym R ma podane wyzej zna¬ czenie, prowadzi sie stosujac bromek allilu lub jo¬ dek allilu w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, szczególnie acetonitrylu, w obecnosci trzecio¬ rzedowych zasad organicznych, takich jak pirydy¬ na, trójetyloamina lub dwumetyloanilina.Nieoczekiwanie odkryto, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja silne dzialanie hemodynamicz¬ ne charakteryzujace sie zdolnoscia do obnizania cisnienia tetniczego krwi, obnizania liczby skur¬ czów serca na minute, oslabienia pracy miesnia sercowego ze zwiekszona objetoscia wyrzutu krwi z serca i zwiekszeniem perfuzji nerek.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa szczególnie uzyteczne jako srodki przeciw dusznicy bolesnej.Spektrum dzialania tych nowych zwiazków moz¬ na wykazac za pomoca trzech testów farmakolo¬ gicznych: (1) zapisu próby przeprowadzonej na us¬ pionym psie o prawidlowym cisnieniu tetniczym krwi, w czasie której kontroluje sie srednie cisnie¬ nie tetnicze krwi (MAP), przeplyw krwi przez ner¬ ki (RBF), opór wlosniczek nerkowych (RVR) i li¬ czbe skurczów serca na minute (MR) po wykonaniu wlewu, z zastosowaniem znanego testu farmakolo¬ gicznego majacego na celu ustalenie obwodowego dzialania dopaminergicznego, szczególnie na nerke, (2) testu przeciw objawom drzaczki poraznej wy¬ konanego na obracanym szczurze, w celu ustale¬ nia osrodkowego dzialania dopaminergicznego, (3) testu na szczurze z wrodzonym nadcisnieniem.Ponizsze dane ilustruja korzystne dzialanie przy¬ kladowego zwiazku wytwarzanego sposobem we¬ dlug wynalazku (A) w porównaniu z dzialaniem zblizonych znanych zwiazków (B, C, D).Próba I — uspiony pies o prawidlowym cisnie¬ niu tetniczym krwi.(A) bromowodorek 3-allilo-6-chloro-7,8-dwuhydro- ksy-l-/4-hydroksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3- -benzazepiny.Dawka |(ug/kg/min.) 0,3 3 | 30 MAP — 3,5 —14,4* —16,9* RBF + 8,7* +18,1* +20,0* RVR —11,4* —27,8* —30,7* HR 0 +0,5 —8.7* | (B) hydrat bromowodorku 3-allilo-6-chloro-7,8-dwu- hydroksy-l-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benza- zepiny Dawka (ug/kg/min.) 0,3 .3 30 | 300 MAP — 1,8 — 8,5* —22,3* + 3,4 RBF +13,0* +32,5* + 6,6* —12,5* RVR —13,1 —30,7* —22,3* +18,3* HR + 6,8* + 7,4* — 1,0 —13,5* |124 374 (C) bromowodorek 6-chloro-7,8-dwuhydroksy-3-me- tylo-W4-hydroksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-l-3- -benzazepiny Dawka |(uff/kf/mln.) 3 30 | 300 MAP — 3,3 + 4,5 +11,1* RBF 0 + 7,1 +17,4* RVR —3,0 —2,4 -5,1 HR 0 0 (D) 6-chloro-7,8-dwuhydroksy-l-/4-hydroksyfeny- lo/2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepinu Dawka | (uf/kg/min.) 3 30 1 300 MAP — 6,7 — 6,8 —18,3* RBF +29,4 +18,7* — 9,8* RYR —26,2* —21,1* —10,4* HR + 6,7 +14,2* +18,2* | Dane oznaczone gwiazdkami uwaza sie za istotne.Powyzsze dane wykazuja, ze przy dawce 30 /ag badany zwiazek o wzorze 1 podstawiony chlorem w pozycji 6 (zwiazek A) ma dzialanie dopaminer- giczne na nerki i powoduje zwiekszenie przeply¬ wu krwi .przez nerke, a takze obnizenie cisnienia tetniczniczego krwi i rzadkoskurcz. Zwiazek B, który nie zawiera podstawnika hydroksylowego przy grupie fenylowej, przy dawce 30 ng nie wy¬ woluje rzadkoskurczu, natomiast przy dawce 300 fig wywoluje rzadkoskurcz ale nie wykazuje dzia¬ lania dopaminergicznego na nerki.Zwiazek C, który w pozycji 3 zawiera podstaw¬ nik metylowy zamiast podstawnika allilowego, nie wykazuje dzialania dopaminergicznego i nie po¬ woduje rzadkoskurczu. Zwiazek D, który nie za¬ wiera podstawnika allilowego przy azocie w po¬ zycji 3, we wszystkich dawkach powoduje wzrost ilosci skurczów serca na minute. Ten ostatni efekt jest oczekiwana reakcja na ogólne rozszerzenie na¬ czyn obwodowych.Próba II — Obracajacy sie szczur (lek podawa¬ ny pozajelitowo).(A) 10 mg/kg| 10 2,0 647+ 84 631 + 152 297+ 64 (B) RD500 0,03 mg/kg Dzialanie znaczace ale slabe.(C) 10 mg/kg 762+253 slabe dzialanie (D) 10 mg/kg 14±7 nieaktywny Próba III — Zapis prób dla szczura z wrodzo¬ nym nadcisnieniem.Dorosle samce szczurów z wrodzonym nadcisnie¬ niem, wazace okolo 350—400 g, uspiono za pomoca pentobarbitalu sodowego podanego pozajelitowo w dawce 65 mg/kg. Do tchawicy wprowadzono rurke i pozwolono szczurom swobodnie oddychac. Stosu¬ jac przetwornik mierzono cisnienie pulsujacej krwi tetniczej w tetnicy szyjnej, do której wprowa¬ dzono rurke. Srednie cisnienie tetnicze krwi ob¬ liczono jako sume cisnienia krwi przy rozkurczu i 1/3 wartosci amplitudy tetna. Ilosc skurczów 10 15 20 25 45 50 55 05 serca na minute kontrolowano za pomoca kardio- tachometru pobudzonego do dzialania impulsami cisnienia krwi przy rozkurczu. Roztwory leków podawano przez zyle ogonowa, do której wprowa¬ dzonorurke. N W celu ustalenia sie równowagi po zabiegu od¬ czekano okolo 10 minut. Badane zwiazki podawa¬ no w 0,9*/» rozworze solanki. Otrzymane wyniki podano w mg/kg w przeliczeniu na wolna zasade.Dane kontrolne zapisywano przez kardiotachometr odczytywano w odstepach 5—10 minutowych przy wzrastajacych dawkach leku 1—1000 ,/ig/kg.Zwiazek A wytwarzany sposobem wedlug wy¬ nalazku powoduje obnizenie cisnienia tetniczego krwi i ilosci skurczów serca na minute, jezeli po¬ daje sie go w odpowiednio dawkowany sposób w ilosci ponad 1—1000 ng/kg (podawany dozylnie).Podawana w tym samym zakresie dawek dopami- na wywoluje silny czestoskurcz i nadcisnienie tet¬ nicze krwi. Rzadkoskurcz i obnizenie cisnienia wy¬ wolane przez zwiazek A antagonizowano za po¬ moca leków blokujacych zwoje (heksametonium) i antagonisty dopaminy (metoclopromid).Badany zwiazek A wytwarzany sposobem we¬ dlug wynalazku podany do dwunastnicy uspione¬ mu psu w dawce 10 mg/kg wywolal rzadkoskurcz i obnizenie cisnienia tetniczego krwi trwajace 30— 45 minut. Po podaniu doustnym normalnemu psu w dawce 5 mg/kg nie zaobserwowano zadnego efektu ubocznego.Zwiazek B, odpowiednik zwiazku A nie zawiera¬ jacy grup hydroksylowych, równiez wywoluje rzad¬ koskurcz i obnizenie cisnienia tetniczego krwi u szczura z wrodzonym nadcisnieniem, ale nie okre¬ slono jego dzialania, poniewaz jest on silnym srodkiem o osrodkowym dzialaniu dopaminergicz- nym.Zwiazek C przy dawkach 1—1000 jig/kg (podany dozylnie) jedynie nieznacznie wplywal na zmiane cisnienia krwi i powodowal obnizenie liczby skur¬ czów serca na minute tylko przy najwyzszych da¬ wkach (1000 pg/kg).Poza testami przedstawiajacymi w zarysie wy¬ zej omówione badania zwiazku A, badany srodek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku powodo¬ wal u uspionego psa obnizony opór obwodowy w ukladzie naczyniowym, zwiekszona objetosc wy¬ rzutu krwi z serca pomimo zmniejszenia czestosci jego skurczów i ewentualnie obnizone napiecie a- drenergiczne serca i ukladu naczyniowego.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja silne dzialanie zapobiegajace podwyzszaniu sie cisnienia i szczególne dzialanie przeciw dusz¬ nicy bolesnej.Preparatom tym nadaje sie postac typowych da¬ wek jednostkowych przez polaczenie zwiazku o wzorze 1, izomeru lub formakologicznie dopusz¬ czalnej addycyjnej soli z kwasem lub jego po¬ chodnej estrowej z nietoksycznym nosnikiem far* maceutycznym, zgodnie z przyjetymi sposobami po¬ stepowania, w nietoksycznej ilosci odpowiedniej do wywolania pozadanego dzialania farmakodynamicz- nego u pacjenta, to jest zwierzecia lub czlowieka.Preparaty korzystnie zawieraja skladnik aktywny124 374 w aktywnej lecz "nietoksycznej ilosci wynoszacej 25—500 mg (korzystnie 15—75 mg skladnika akty¬ wnego w dawce jednostkowej), jednak ilosc ta za¬ lezy od wzglednej sily dzialania zwiazku o wzo¬ rze 1 jako leku konkretnego zadanego dzialania biologicznego, drogi podawania (doustnie lub poza- jelitowo) i stanu pacjenta.Odkryto, ze korzystny zwiazek A wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wykazuje jako sól metylosulfonianowa dobre wchlanianie z przewo¬ du pokarmowego i z tego wzgledu najwieksze zna¬ czenie maja preparaty odpowiednie do podawa¬ nia doustnego. Dawki przy podawaniu dozylnym i podskórnym sa nizsze.Preparaty farmakologiczne wytwarza sie sto¬ sujac procesy znane w farmacji, takie jak mie¬ szanie, granulowanie i w miare potrzeby spra- sowywanie lub alternatywnie mieszanie i rozpu¬ szczanie skladników, co zalezy od zadanej postaci koncowej preparatu.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarza¬ nia i zastosowania zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku.Przyklad I. 3,47 (0,01) 6-chloro-7,8-dwumeto- ksy-l-/4-metoksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3- -benzazepiny o temperaturze topnienia 140—142,5°C w 50 ml acetonitrylu miesza sie z 2,8 ml (0,02 m) trójetyloaminy w 1,4 ml (0,011 m) bromku allilu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 85—95°C w ciagu 2,5 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie. Z pozostalosci tworzy sie za¬ wiesine w wodzie i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, so¬ lanka i odparowuje otrzymujac 2,6 g (67,21°/o wy¬ dajnosci teoretycznej) 3-allilo-6-chloro-7,8-dwume- toksy-l-/4-metoksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3- -benzazepiny w postaci oleju zóltej barwy. 2,6 g (0,0067 m) otrzymanego zwiazku rozpuszcza sie w 55 ml chlorku metylenu, oziebia do tempe¬ ratury —15°C i dodaje powoli 6,0 ml (0,064 m) trójbromku boru w 40 ml chlorku metylenu w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, ozie¬ bia i chlodzac w dalszym ciagu dodaje powoli nadmiar metanolu. Metanol odparowuje sie otrzy¬ mujac piane, która rozpuszcza sie w minimalnej ilosci metanolu i oziebia.W celu wywolania wydzielania sie produktu do¬ daje sie niewielka ilosc octanu etylu. Otrzymuje sie 1,85 g (65*/o wydajnosci teoretycznej) bromowo- dorku 3-allilo-6-chloro-7,8-dwuhydroksy-l-/4-hydro- ksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny, który topnieje z rozkladem w temperaturze 195— 199°C.Pod wielokrotna czesc bromowodorku (1 g) w wodnym roztworze metanolu zobojetnia sie stosu¬ jac roztwór weglanu sodowego. 500 mg zasady poddaje sie reakcji z niewielkim nadmiarem kwa¬ su metanosulfonowego w metanolu otrzymujac 550 g metylosulfonianu.Stosujac do reakcji N-allilowania 6-fluoro-7,8- -dwumetoksy-l-/4-metoksyfenylo/-2,3,4,5-czterowo- doro-lH-3-benzazepiny, a nastepnie prowadzac re¬ akcje demetylowania z trójbromkiem boru, jak opisano wyzej, otrzymuje sie bromowodorek 3-alli- 10 15 30 35 40 45 50 55 lo-6-fluoro-7,8-dwuhydroksy-l-/4-hydroksyfenylo/- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny. Stosujac do reakcji N-allilowania 6-bromo-7,8-dwumetoksy-l- -/4-hydroksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-ben- zazepiny i prowadzac reakcje dealkilowania z trój¬ bromkiem boru otrzymuje sie bromowodorek 3-al- lilo-6-bromo-7,8-dwuhydroksy-l-/4-hydroksyfenylo/- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny.Przyklad II. 7,8 g (0,018 m) 6-bromo-trójme- toksybenzazepiny w 300 ml chlorku metylenu i na¬ dmiar bezwodnika kwasu trójfluorooctowego mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i dodaje toluen. Z mieszaniny pono¬ wnie odparowuje sie rozpuszczalnik otrzymujac 3- -amid. Nastepnie mieszanine 25 ml (2,6 M, 0,65 m) butylolitu w1 200 ml eteru oziebia sie do tempera¬ tury —78°C i dodaje do niej 8,7 g 3-amidu w 60 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu, 15 minut, po czym dodaje sie do niej 9,1 g (0,036 m) jodu w 60 ml eteru etylowego.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej podczas mieszania, po czym poddaje sie ja reakcji z 200 ml 10*/o kwasu solne¬ go w temperaturze 0°C. Mieszanie miesza sie i ze¬ brany osad dodaje do roztworu chlorku metylenu z metanolem, przemywa solanka, suszy i odparo¬ wuje otrzymujac chlorowodorek 6-jodo-7,8-dwume- toksy-l-/4-metoksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH- -3-benzazepinu o temperaturze topnienia 237— 239°C. W wyniku N-allilowania z zastosowaniem jodku allilowego i 2 g zwiazku trójmetoksylowe- go, a nastepnie demetylowania 1,25 g zwiazku N- -allilowego, jak opisano w przykladzie I, otrzy¬ muje sie 450 mg bromowodorku 3-allilo-7,8-dwuhy- droksy-6-jodo-l-/4-hydroksyfenylo/-2,3,4,5-czterowo- doro-lH-3-benzazepiny.Przyklad III. Tworzy sie zawiesine 1,0 g bromowodorku 3-allilo-6-chloro-7,8-dwuhydroksy-l- -/4-hydroksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-ben- zazepiny w 200 ml kwasu trójfluorooctowego, po czym dodaje sie 1,29 ml bromku acetylu.Mieszanie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a na¬ stepnie miesza sie w ciagu 2 godzin. Po odparo¬ waniu do sucha pozostalosc roztwarza sie w ben¬ zenie i zateza otrzymujac bromowodorek 3-allilo-6- -chloro-7,8-dwuacetoksy-l-/4-acetoksyfenylo/-2,3,4,5- -czterowodoro-lH-3-benzazepiny.Stosujac podobny tok postepowania wytwarza sie 2-metylopropionyloksylowe, propionyloksylowe, 3- -metylobutyryloksylowe, n-butyryloksylowe, n-hep- tanoiloksylowe i inne wyzsze pochodne grup hydro¬ ksylowych znajdujacych sie przy 7 i 8 atomie we¬ gla lub wszystkich trzech grup hydroksylowych.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3-allilo-7,8- -dwuhydroksy-6-chlorowco-l-/4-hydroksyfenylo/- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o oglónym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyj¬ nych soli z kwasem lub ich estrów zawierajacych nizsze grupy alkanoilowe, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza124 374 9 atom chlorowca a podstawniki R oznaczaja nizsze grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla lub grupy benzylowe wzglednie wspólnie tworza przy pier¬ scieniu benzenowym grupe metylenowa lub etyle¬ nowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem dealkiluja- cym, po czym ewentualnie wytwarza sie addycyj¬ na sól z kwasem poddajac zwiazek o wzorze 1 re¬ akcji za co najmniej jednym równowaznikiem kwa¬ su lub ewentualnie wytwarza sie estry zawieraja¬ ce nizsze grupy alkanoilowe poddajac zwiazek o wzorze 1 reakcji z bezwodnikiem nizszego kwasu 10 10 karboksylowego lub jego chlorkiem w obecnosci zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-allilo-6-chloro-7,8- -dwuhydroksy-l-/4-hydroksyfenylo/-2,3,4,5-czterowo- doro-lH-3-benzazepiny, 3-allilo-6-chloro-7,8-dwume- toksy-l-/4-metoksyfenylo/-2,3,4,5-czterowodoro-lH- -3-benzazepiny podaje sie reakcji z trójbromkiem boru w chlorku metylenu, po czym ewentualnie powstala wolna zasade przeprowadza sie w chlo¬ rowcowodorek dzialajac kwasem chlorowcowodóro- wym.N-CHjCH-CHj Wzorl roX1 N-CH^H-CHj, Hzór 2 N-H WZórz PL PL PL PL PL PL