DD151162A5 - Verfahren zur herstellung von 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD151162A5 DD151162A5 DD80221356A DD22135680A DD151162A5 DD 151162 A5 DD151162 A5 DD 151162A5 DD 80221356 A DD80221356 A DD 80221356A DD 22135680 A DD22135680 A DD 22135680A DD 151162 A5 DD151162 A5 DD 151162A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- tetrahydro
- acid
- compounds
- allyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N3/00—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages
- H04N3/10—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical
- H04N3/16—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical by deflecting electron beam in cathode-ray tube, e.g. scanning corrections
- H04N3/26—Modifications of scanning arrangements to improve focusing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-Derivaten der allgemeinen Formelin der X ein Halogenatom darstellt, ihren Salzen mit Saeuren oder O-Alkanoylestern. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe,die sich zur Bekaempfung von Angina pectoris eignen.
Description
22 1 356 -<-
Titel der.Erfindung:
" Verfahren zur Herstellung von 3- Allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin-Derivaten "
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel bei der Bekämpfung von Angina pectoris.
In der CH-PS 555 831 und BE-PS 860 774 sind in allgemeiner Form ähnliche Benzazepin-Derivate beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dort nicht genannt.
2 2 13 5 6
1 Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Angina pectoris bereitzustellen, die auch renale Vasodilatatoren sind und einen neuen bradykarden . Effekt zeigen. :
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Angina pectoris bereitzustel- - len, die sich durch einen neuen bradykarden Effekt auszeichnen und renale Vasodilatatoren darstellen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I .
3N-CH0CH=CH,
(I)
3Q in der X ein Halogenatom, d.h. ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt, ihren O-Alkanoylestern oder Salzen mit Säuren. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeich net, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Γ -3-221356
N-CH0CH=CH0 (H) RO- ./22
in der X ein Halogenatom darstellt und R einen C,g-Alkylrest, eine Benzylgruppe oder in der 7,8-Stellung zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellen, entalkyliert und gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure ein
^ Salz oder gegebenenfalls durch Umsetzung mit dem Anhydrid oder Halogenid einer niederen aliphatischen Carbonsäure einen 0-Alkanoylester herstellt. Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt, in der X ein Chloratom darstellt. Vorzugsweise wird die Entalkylierung mit Bortribromid durchgeführt.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für verwendbare Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbin-
säure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure/Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Glukonsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoe-
säure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Base wird mit mindestens einem Äquivalent der Säure in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Das entstandene Salz wird durctf Filtration oder Eindampfen der Lösung isoliert. Besonders bevorzugt sind die Salze von Halogenwasserstoffsäuren und
Γ -4 - 22 135 6 π
. insbesondere von Methansulfonsäure, da sie gut löslich und bei oraler Gabe gut resorbierbar sind.
Die O-Alkanoylester der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in jedem Alkanoylrest 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Isobutyryl-, Propionyl-, Isovaleryl- und n-Heptanoylgruppe. Die Hydroxylgruppen können schrittweise bis zum Triester verestert werden. Die verfahrensgemäß eingesetzten Trihydroxyverbindungen können entweder mit einer
stöchiometrischen Menge oder einem Überschuß eines reaktionsfähigen Derivats einer Alkancarbonsäure, vorzugsweise dem Säurebromid oder Anhydrid, in Gegenwart einer organischen Base und gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Diastereoisomeren vorliegen, die in die d- und 1-Isomeren gespalten werden
können. Die Spaltung kann durch fraktionierte Umkristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erreicht werden. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Herstellung sämtlicher Isomeren und ihrer Gemische.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III
·.-.· . ' .. .· · ; . , .
-s- 22 135 6
(in)
. .
in der X und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Allylchlorid, -bromid- oder -jodid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Acetonitril, und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, hergestellt werden.
Die Entalkylierung kann mit Bortrichlorid oder Bortribromid und vorzugsweise in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder mit Pyridin-hydrochlorid, Bromwasserstoff säure, Aluminiumchlorid oder Aluminiümbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Schwefelkohlenstoff, oder mit Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoff und Antimonpentafluorid oder Trifluormethylsulfonsäure in Thioanisol durchgeführt werden, überraschenderweise ist die N-Allylgruppe verhältnismäßig wenig reaktionsfähig, doch wird die Umsetzung unter möglichst milden Bedingungen durch geführt, um Reaktionen an der Doppelbindung der Allylgruppe auf ein Mindestmaß zu beschränken.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren mit Bortribromid in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen von -15°C bis Raumtemperatur durchgeführt, überschüssiges Bortribromid wird mittels
L · J
Γ - 6 - 22135 6 π
eines Alkohols zersetzt. Nach dem Abdampfen flüchtiger Bestandteile hinterbleibt das erfindungsgemäße Endprodukt der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ein überraschendes hämodynamisches Wirkungsprofil, das durch verminderten arteriellen Blutdruck, verminderten Puls und verminderte Myokardarbeit mit verstärktem Herzschlagvolumen und erhöhte Nierendurchblutung gekennzeichnet ist. Die er-W findungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich deshalb insbesondere zur Bekämpfung von Angina pectoris.
Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigt sich bei drei pharmakologischen Versuchen, nämlich
(1) Versuche an normotensiven anästhesierten Hunden, bei denen der arterielle Blutdruck (MAP), die Nierendurchblutung (RBF), der Gefäßwiderstand in den Nieren
(RVR) und der Puls "(HR) nach Infusion einer bestimmten *® Menge der zu untersuchenden Verbindung in μg/kg/min bestimmt wird;es werden die üblichen Versuchsmethoden zur Bestimmung, peripherer dopaminerger Effekte, insbesondere an der Niere ( verwendet;
(2) der Antiparkinson-Test für zentrale dopaminerge
Effekte an der Ratte und
(3) der Test an Ratten mit spontanem Hochdruck.
Die nachstehenden Ergebnisse erläutern das günstige Wirkungs spektrum der erfindungsgemäß, hergestellten Verbindungen im
Vergleich mit dem verwandter Verbindungen, deren Strukturformeln den beanspruchten Verbindungen noch näher liegen als die speziell bekannten Verbindungen.
Γ . Π
- 7 - 2 2 13 5 6
1 Versuch 1 Normotensiver anästhesierter Hund
A) 3-AlIyI-O-ChIOr-?,8-dihydroxy-l-(4-hydroxyphenyl) 2,3,4,S-tetrahydro-lH-S-benzazepin-hydrobromid
5 jig/kg/min MAP RBF RVR HR
0.3 - 3.5
3 -14.4* 30 -16,9*
10 B) 3-AlIyI-O-ChIOr-?,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin-hydrobromid-hydrat
| + 8. | 7* | -11 r | 4* | 0 | /7* |
| +18. | 1* | -27, | 8* | +0 | |
| +20. | 0* | -30, | 7* | -8 | |
jag/kg/inin MAP RBF RVR HR
0.3 - I78 +13,0* -13,1 + 6.8*
1r: 3 - 8,5* +32,5* -30,7* + 7,4*
15 30 -22,3* + 6,6* -22r3* - 1,0
300 + 3,4 -12;5* +18,3* -13,5*
C) 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-H4-hydroxy-20 phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid
MAP RBF RVR HR
3 - 3r3 0 -3.0 0
30 + 4r5 + 7,1 -2,4 0
300 +11.1* + 17,4* -511 0
25 ' 7 T
D) 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin
MAP RBF RVR HR
3 - 6r7 +29;4 -26.2* + 6,7*
3O - 6,8 +18.7* -21,1* +14,2*
300 -18.3* - 9;8* -10,4* +18^2*
35 Die mit Sternchen gekennzeichneten Zahlen werden als signifikant angesehen.
L ' . J
- 8 - 22 1 35 6
Aus den Werten ist ersichtlich, daß bei einer Dosis von 3O ng die Verbindung A der Erfindung renale dopaminerge Effekte mit erhöhter Nierendurchblutung sowie niedrigerem arteriellen Blutdruck und Bradykardie zeigt. Die Verbindung B, die keine phenolische Hydroxylgruppe aufweist, zeigt keine Bradykardie bei 30 μg, während sie bei 300 ug Bradykardie jedoch keine renale dopaminerge Aktivität zeigt. Die Verbindung C, die in der 3-Stellung eine Methylgruppe anstelle einer Allylgruppe trägt, zeigt keine renale dopaminerge Wirkung *0 oder Bradykardie. Die Verbindung D, die keine Allylgruppe aufweist, zeigt bei sämtlichen Dosen einen erhöhten Puls. Diese Wirkung ist infolge der allgemeinen peripheren Gefäßerweiterung zu erwarten. -
^ Versuch 2 - Drehung von Ratten (i. ρ. )
(A) 1O mg/kg 647 _+ 84 (B) RD500 0,03 mg/kg 1O 631 i 152
2,0 297 +64 .; " .
2^ Signifikante, jedoch schwache Wirkung.
(C) 1O mg/kg 762 +_ 253 (D) 10 mg/kg 14 +; 7 schwache Aktivität inaktiv
Versuch 3 - Ratten mit spontanem Hochdruck Erwachsene männliche Ratten mit spontanem Hochdruck und mit einem Körpergewicht von etwa 350 bis 400 g werden mit Natriumpentobarbital (65 mg/kg, i.p.) anästhesiert -· Sodann wird in die Trachea eine Kanüle eingesetzt, um die Ratten werden spontan atmen gelassen. Der arterielle Blutdruck wird in der Carotisarterie bestimmt, in die eine Kanüle eingeführt ist. Es wird ein Schreiber verwendet. Der mittlere arterielle Blutdruck wird als diastolischer Blutdruck +1/3 Pulsdruck berechnet. Der Herzpuls wird mittels eines Cardiotachometers gemessen, ausgelöst durch den systolischen Blutdruckpuls. Lösungen der zu untersuchenden Arzneistoffe werden durch die Schwanzvene gegeben. Zur Gleichgewichtseinstellung
L
Γ -9-221356 Ί
werden etwa 10 Minuten verstreichen gelassen. Hierauf werden die zu untersuchenden Verbindungen in 0,9prozentige physiolo gische Kochsalzlösung gegeben. Die Ergebnisse sind in Form * von ug/kg freie Base angegeben. Es werden Vergleichsversuche durchgeführt und Ablesungen werden in Zeitabständen von 5 bis 10 Minuten mit zunehmenden Dosen von 1 bis 1000 μg/kg durchgeführt.
Die Verbindung A der Erfindung vermindert den arteriellen Blutdruck und den Kerzpuls in dosisabhängiger Art im Bereich von 1 bis 1000 ,ug/kg (i.V.). Im gleichen Dosisbereich ruft Dopamin eine ausgeprägte Tachykardie und arteriellen Hochdruck hervor. Die durch die Verbindung A erzeugte Bradykardie und Blutdrucksenkung werden durch einen Ganglionblocker • (Hexamethonium) sowie einen Dopaminantagonisten (Metoclopromid) blockiert. Die Verbindung A der Erfindung erzeugt bei intraduodenaler Gabe von 10 mg/kg im anästhesierten Hund Bradykardie und arterielle Blutdrucksenkung über einen Zeitraum von 30 bis 45 Minuten. Bei einer Dosis von 5 mg/kg oral bei normalen Hunden können keine Nebenwirkungen beobachtet werden. '
._ Bradykardie und Blutdrucksenkung bei Ratten mit spontanem 25
Hochdruck, sie zeigt jedoch keine spezifische Wirkung, da sie eine sehr starke zentrale dopaminerge Wirkung ausübt.
Die Verbindung C zeigt in Dosen von 1 bis 1000 mg/kg (i.v.) nur.triviale Blutdruckeffekte und einen verminderten Herzpuls
nur bei der höchsten untersuchten Dosis (1000 ,ug/kg).
Die Verbindung A zeigt beim anästhesierten Hund einen verminderten peripheren Widerstand in der systemischen Vaskulatur, erhöhtes Herzschlagvolumen trotz Verlangsamung und mög-
licherweise einen verminderten adrenergen Tonus des Herzens und der Vaskulatur.
L - J
Γ * ίο- 22 135 6 π
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu Arzneipräparaten in üblichen Darreichungsformen verarbeitet werden. Die Arzneipräparate können oral oder parenteral gegeben werden. Die bevorzugte Verbindung (A), insbesondere in Form ihres Methylsulfonsäuresalzes, zeigt nach oraler Gabe eine sehr gute Resorptionsquote.
B e i s ρ i e 1 1
3,47 g (O,O1 Mol) e-Chlor-T^-dimethoxy-i-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin (F. 140 bis 142,5°C) werden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 2,8 ml (0,02 Mol) Tr iäthylamin sowie 1,4 ml (O,O11 Mol) Allylbromid versetzt.
Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden auf 95 bis 970C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Es hinterbleiben 2,6g (67,2 % d. Th.) 3-AlIyI-O-ChIOr-?,8-dimethoxy-i-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin als gelbes Öl.
2,6 g (0,0067 Mol) dieser-Verbindung werden in 55 ml Methyienchlorid gelöst und auf -150C abgekühlt. Sodann werden innerhalb 30 Minuten langsam 6,0 ml (0,064 Mol) Bortribromid in 40 ml Methylenchlorid eingetropft. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach abgekühlt und langsam mit überschüssigem kaltem Methanol versetzt. Hierauf wird das Methanol abdestilliert. Es hinterbleibt ein Schaum, der in einer möglichst kleinen Menge Methanol gelöst und abgekühlt wird. Nach Zusatz von etwas Äthylacetat kristallisiert .das 3-Allyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5- ·. tetrahydro-iH-3-benzazepin-hydrobromid aus. Die Ausbeute beträgt 1,85 g (65 % d. Th.). F. 195 bis 199°C (Zers.).
- 11 - 22 1 356 Ί
^ 1g des Hydrobromids in wasserhaltigem Methanol wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. 500 mg der erhaltenen Base werden 'mit einem geringen Überschuß an Methansulfonsäure in Methanol versetzt. Es werden 550 mg des Methylsulfonatsalzes erhalten.
Bei Verwendung von o-Fluor^S-dimethoxy-l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin im vorstehend beschriebenen Verfahren wird schließlich das 3-Allyl-6-fluor-7,8-di-. hydroxy-1- (4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro~1H-3-benzaze^ pin-hydrobromid erhalten.Ausgehend von 6-Brom-7,8-dimethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin wird das 3-Allyl-6-brom-7,8-dihydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-
tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid hergestellt. 15
7,8 g (0,018 Mol) des in Beispiel 1 hergestellten 6-Bromtrimethoxybenzazepins in 300 ml Methylenchlorid werden mit überschüssigem Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und
2 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Toluol versetzt. Das Gemisch wird erneut eingedampft. Es wird das entsprechende 3-Trifluoracetamid erhalten. Ein Gemisch von 25 ml einer 2,6 molaren Lösung von Butyllithium (0,65 Mol) in 200 ml Diäthylather wird
auf -780C abgekühlt und sodann mit 8,7 g des Trifluoracetamids in 60 ml Toluol versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird ein Gemisch von 9,1 g (0,036 Mol) Jod und 60 ml Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Hierauf wird das Gemisch bei O0C mit 200 ml lOprozen-
tiger Salzsäure versetzt und gerührt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und in einem Gemisch von Methylenchlor&d und Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das
6-Jod-7,8-dimethoxy-1-( 4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-35
iH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 237 bis 239°C erhalten. 2 g der Trimethoxyverbindung werden mit Allyljodid umgesetzt.
Γ - 12 - 22 1 35 6 η
Danach werden 1,25 g der N-AlIyIverbindung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise entmethyliert. Es werden 450 mg 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-jod-1 -(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin-hydrobromid erhalten. ;.·.. · · : .... ·.,. . ·: .' . ' .·
Beispiel 3
1,0 g 3-Allyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin-hydrobromid werden in 200 ml Trifluoressigsäure aufgeschlämmt und sodann mit 1,29 ml
W Acetylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, und erneut eingedampft. Es wird das 3-Allyl-6-chlor-7,8-diacetoxy-1-(4-acetoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin-hydrobromid erhalten.
In ähnlicher Weise werden die beiden benachbarten Hydroxylgruppen oder sämtiliche drei Hydroxylgruppen in die entsprechenden Isobutyryloxy-, Propionyloxy-, Isovaleryloxy-, n-Butyryloxy- oder n- Heptanoyloxyderivate überführt.
Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen wird ein Arzneipräparat hergestellt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
3-Allyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin-hydrobromid 50 (freie Base)
Magnesiumstearat 2
Lactose 150
Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Die Kapseln werden oral gegeben.
Claims (4)
1 Erfindungsanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung von S-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benz azepin-Derivaten der allgemeinen Formel I
N-CH2CH=CH2
(D
in der X ein Halogenatom darstellt, ihren Salzen mit Säuren und O-Alkanoylestern, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
N-CH^CH=CH,
(II)
in der X ein Halogenatom und- R einen C1 ,-Alkylrest, eine Benzylgruppe oder in der 7,8-Stellung zusammen eine Methylenoder Äthylengruppe darstellen, entalkyliert und gegebenenfalls mit einer Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Anhydrid einer Alkancarbonsäure oder einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base in einen
Γ - 14 - 22 135 6 π
\ 0-Alkanoylester überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der
5 X ein Chloratom darstellt.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der
X ein Chloratom darstellt und die Entalkylierung mit Bortri- ^ bromid durchführt. .-..-.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet.dadurch, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der X ein Chloratom darstellt, die Entalkylierung mit Bortribro- '° mid durchführt und die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/042,680 US4251525A (en) | 1979-05-25 | 1979-05-25 | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD151162A5 true DD151162A5 (de) | 1981-10-08 |
Family
ID=21923200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD80221356A DD151162A5 (de) | 1979-05-25 | 1980-05-23 | Verfahren zur herstellung von 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251525A (de) |
| EP (1) | EP0020107B1 (de) |
| JP (1) | JPS55157569A (de) |
| KR (1) | KR840001212B1 (de) |
| AT (1) | ATE1448T1 (de) |
| AU (1) | AU534783B2 (de) |
| CS (1) | CS216929B2 (de) |
| DD (1) | DD151162A5 (de) |
| DE (1) | DE3060753D1 (de) |
| DK (1) | DK154833C (de) |
| ES (1) | ES8104235A1 (de) |
| FI (1) | FI66599C (de) |
| GR (1) | GR68523B (de) |
| HU (1) | HU180582B (de) |
| IE (1) | IE49815B1 (de) |
| IL (1) | IL60144A (de) |
| IN (1) | IN154373B (de) |
| MX (1) | MX6526E (de) |
| NO (1) | NO146025C (de) |
| NZ (1) | NZ193767A (de) |
| PH (1) | PH15922A (de) |
| PL (1) | PL124374B1 (de) |
| PT (1) | PT71262A (de) |
| SU (1) | SU982539A3 (de) |
| YU (1) | YU140580A (de) |
| ZA (1) | ZA802325B (de) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340601A (en) * | 1980-07-08 | 1982-07-20 | Smithkline Corporation | Dopaminergic isoquinolines |
| US4328153A (en) * | 1980-07-17 | 1982-05-04 | Smith Kline Corporation | Dopaminergic benzazepines |
| CA2098446A1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-03-31 | Eckard Weber | 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US20030051728A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| WO2004104491A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Percussively ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US20100006092A1 (en) * | 2004-08-12 | 2010-01-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages |
| EP1781360A1 (de) * | 2004-08-12 | 2007-05-09 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol-arzneiabgabevorrichtung mit perkussiv aktivierten wärmepackungen |
| US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160765A (en) * | 1976-11-17 | 1979-07-10 | Smithkline Corporation | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| ZA777444B (en) * | 1977-01-19 | 1978-10-25 | Smithkline Corp | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having dopaminergic activity |
| US4104379A (en) * | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) * | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| US4171359A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1979
- 1979-05-25 US US06/042,680 patent/US4251525A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-18 ZA ZA00802325A patent/ZA802325B/xx unknown
- 1980-05-16 JP JP6585780A patent/JPS55157569A/ja active Pending
- 1980-05-16 IN IN359/DEL/80A patent/IN154373B/en unknown
- 1980-05-19 HU HU80801241A patent/HU180582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 FI FI801612A patent/FI66599C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 AU AU58520/80A patent/AU534783B2/en not_active Expired
- 1980-05-19 NZ NZ193767A patent/NZ193767A/xx unknown
- 1980-05-19 DK DK217380A patent/DK154833C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 PT PT71262A patent/PT71262A/pt unknown
- 1980-05-19 PH PH24043A patent/PH15922A/en unknown
- 1980-05-20 NO NO801497A patent/NO146025C/no unknown
- 1980-05-20 ES ES491620A patent/ES8104235A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 IE IE1063/80A patent/IE49815B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-22 GR GR62031A patent/GR68523B/el unknown
- 1980-05-22 PL PL1980224415A patent/PL124374B1/pl unknown
- 1980-05-22 IL IL60144A patent/IL60144A/xx unknown
- 1980-05-23 DE DE8080301716T patent/DE3060753D1/de not_active Expired
- 1980-05-23 DD DD80221356A patent/DD151162A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 CS CS803658A patent/CS216929B2/cs unknown
- 1980-05-23 SU SU802927002A patent/SU982539A3/ru active
- 1980-05-23 EP EP80301716A patent/EP0020107B1/de not_active Expired
- 1980-05-23 MX MX808838U patent/MX6526E/es unknown
- 1980-05-23 YU YU01405/80A patent/YU140580A/xx unknown
- 1980-05-23 AT AT80301716T patent/ATE1448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-24 KR KR1019800002048A patent/KR840001212B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0026317B1 (de) | Optisch aktive 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2658544C2 (de) | Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD151162A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-halogen-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten | |
| DE2858042C2 (de) | Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung | |
| DE2751258C2 (de) | ||
| DD141928A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate | |
| WO1980000152A1 (en) | 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof | |
| DE1493856B2 (de) | 1-aryloxy-3-(n-alkylamino)-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2929517A1 (de) | Pinenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2223184C3 (de) | Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| DE1468092B2 (de) | Aminopropoxy-derivate des tetrahydronaphthalins und des indans, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2635961A1 (de) | Therapeutisch wirksame verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2941869A1 (de) | Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3204960A1 (de) | Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2458638A1 (de) | Propiophenonderivate und deren herstellung | |
| EP0030380A1 (de) | 2,3-Indoldionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte, Arzneimittel enthaltend solche 2,3-Indoldionderivate und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE2554000A1 (de) | 6-methyl-8-(substituierte)methylergoline | |
| DE2356654A1 (de) | Protoberberinderivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| EP0158956B1 (de) | 4-(Nitrophenyl)-tetrahydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2416491A1 (de) | Heterocyclische ester von alkylphenylbenzopyranen | |
| DE2717001A1 (de) | Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| DE2914935A1 (de) | Antidiabetische verwendung von anthranilsaeurederivaten | |
| DE69007045T2 (de) | Piperidinderivate, Verfahren zur Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| DE2636866A1 (de) | Neue phenothiazinderivate und deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |