FI66599C - Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66599C FI66599C FI801612A FI801612A FI66599C FI 66599 C FI66599 C FI 66599C FI 801612 A FI801612 A FI 801612A FI 801612 A FI801612 A FI 801612A FI 66599 C FI66599 C FI 66599C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- allyl
- tetrahydro
- dihydroxy
- hydroxyphenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 4-HYDROXYPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical group BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims 2
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLWBASIQWLSHY-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-7,8-dimethoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=C(OC)C(Br)=C2CCNC1 ATLWBASIQWLSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTZRTXHMVXREA-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7,8-dimethoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=C(OC)C(Cl)=C2CCNC1 MYTZRTXHMVXREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWAGZTBTXOHPKN-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-7,8-dimethoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=C(OC)C(F)=C2CCNC1 FWAGZTBTXOHPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- MBAKFIZHTUAVJN-UHFFFAOYSA-I hexafluoroantimony(1-);hydron Chemical compound F.F[Sb](F)(F)(F)F MBAKFIZHTUAVJN-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229950002932 hexamethonium Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000231 inhibitory effect on angina Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N3/00—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages
- H04N3/10—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical
- H04N3/16—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical by deflecting electron beam in cathode-ray tube, e.g. scanning corrections
- H04N3/26—Modifications of scanning arrangements to improve focusing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
---'--I r.i KUULUTUSJULKAISU AAH O O
VBV M ^UTLAcGNiNessKRirT ot>5V9 C H» Patent Li myönnetty 12 11 1924 Patent acddeiat (SI) KvJIu/Im.CL^ C 07 D 223/16 SUOMI—FINLAND Ot) 801612 (¾¾) H»lnwt1l»t—AimBImImMm 19.05.80 (23) AHwHW-GlimfcHwIu 19.05.80 (41) Mu jnfltiMlttl—BHrK offutBg 2g ] ] go
Patentti- ja rekisterihallitus /JÄ . . ._____ hf» och 1 etisterstyrelssn ^ Aiwa ka· uth«d o5> 31.07.84 (MXM)(31) pyydettye«<*w-^lrtrrterk«t 25-05-79 USA(US) 42680 (71) SmithKline Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Joseph Weinstock, Phoenixvi1 le, Pennsylvania, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä antianginaalisten 3-allyy1i-7,8-dihydroksi-6-halogeeni--1 -(4-hydroks ifenyy1i)-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3"bentsatsepi ini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ant iangi na1 a 3_a11y1-7,8-d i hydroxi-6-ha1ogen-1-(4-hydroxi feny1)-"2,3,4,5"tetrahydro-1H-3~bensazep inder ivat Tämä keksintö koskee menetelmää 3-allyyli-7,8-dihydroksi-6-halogeeni-1-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on
X
HO -^6V71\ i 3 N-CH_CH=CH0 HO —^9 Ai_2/ Δ * (I) 0
OH
jossa X on halogeeni; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai sen O-alempi alkanoyyliesterin valmistamiseksi .
Halogeeni X voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.
2 66599 Nämä yhdisteet ovat munuaisverisuontenlaajentajia, joilla on sydämen harvalyöntisyyttä edistävä vaikutus. Näitä yhdisteitä kohtaan tunnetaan erityistä kiinnostusta angina pectoriksen hoidossa.
CH-patentista 555 831 ja BE-patentista 860 774 tunnetaan edellä esitettyjen yhdisteiden kaltaisia yhdisteryhmiä, mutta niissä ei ole erityisesti esitetty kaavan I mukaisia yhdisteitä eikä niiden ainutlaatuista biologista vaikutusta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja 0-alempi alkanoyyliesterit valmistetaan siten, että, yhdiste, jonka kaava on
X
RO—^^Y \
i N-CH_CH=CH
0
OR
jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan dealkyloivan aineen kanssa, muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola saattamalla emäs reagoimaan vähintään ekvivalenttisen happomäärän kanssa tai muodostetaan mahdollisesti 0-alempi alkanoyyliesteri saattamalla emäs reagoimaan alempialkaanihappoanhydridin tai happohalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan muodostaa sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi: maleiini-, fumariini-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, sukkini-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisul-foni-, etikka-, oksaali-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni- aspargiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini -, bentseehisulfoni-, kloori-, vety-, bromivety-, rikki-, sykloheksyylisulfamidi-, 3 66599 fosfori- ja typpihappojen kanssa. Emäs saatetaan tällöin reagoimaan halutun hapon kanssa, jota käytetään ekvivalent-timäärä tai ylimäärin, orgaanisessa liuoksessa. Suola eristetään suodattamalla tai haihduttamalla liuotin. Hydrohalo-geenisuolat ja erityisesti metaanisulfonihappojen suolat ovat erityisen käyttökelpoisia niiden hyvän liukenevuuden ja oraalisen aktiivisuuden vuoksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden O-alempien alkanoyyliestereiden alkanoyyliryhmässä voi olla asetyyli, isobutyryyli, propio-nyyli, isovaleryyli tai n-heptanoyyli. Esimerkein on esitetty triesterijohdannaisia, mutta yksi tai useampi hydroksyyli-ryhmä voidaan esteröidä vaiheittain tunnetuilla synteettisillä menetelmillä. Esterijohdannaiset valmistetaan käsittelemällä kaavan I mukaista trihydroksi-lähtöyhdistettä joko stökiometrisellä määrällä tai ylimäärällä happobromidia tai -anhydridiä orgaanisen emäksen läsnäollessa mahdollisesti orgaanisessa liuoksessa. Edullinen liuotin on asetonitriili.
Asiantuntijalle on selvää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeereinä, jotka voidaan hajottaa d, 1-optisiksi isomeereiksi. Optisten isomeerien hajottaminen voidaan sopivasti yhdistää niiden suolojen jakokiteytykseen optisesti aktiivisten happojen avulla sopivista liuottimista. Ellei tässä selostuksessa tai patenttivaatimuksissa ole toisin mainittu, tämä keksintö koskee kaikkia isomeerejä, niin toisistaan erotettuja kuin niiden seoksia. Kun iscmeerit erotetaan toisistaan, tavallisesti haluttu farmakologinen aktiivisuus esiintyy lähinnä yhdessä isomeerissä, kuitenkin yleensä käytetään isomeerien seosta tätä keksintöä koskevaan tarkoitukseen.
Kaavan I mukaisen yhdisteen lähtöaineet valmistetaan N-allyloi-malla yhdiste, jonka kaava on 4
X
66599 RO _ \ I II N - H (II) __/ i |
S
OR
jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli, edullisesti metyyli. N-allyloinnin avulla saadaan kaavan III mukaiset lähtöaineet. N-allylointi suoritetaan käyttämällä allyyli-bromidia, -kloridia tai -jodidia inertissä orgaanisessa liuottimessa, erityisesti asetonitriilissä, tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai dimetyyliamiinin läsnäollessa.
5 66599
Kaavan III mukaisten yhdisteiden suojaavat R ryhmät poistetaan O-suojattujen yhdisteiden reaktiolla eetteriä pilkkovilla aineilla kuten booritribromidilla tai -trikloridilla edullisesti halo-genoidussa orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridi, hiilitetrakloridi tai kloroformi, pyridiinihydrokloridillä, vety-bromidin vesiliuoksella, alumiinikloridilla tai -bromidilla sopivassa liuottimessa, kuten bentseeni tai hiilidisulfidi, jodi-vetyhapolla, vetyfluoridiantimonipentafluoridilla tai trifluori-metyylisulfonihapolla tio-anisolissa haluttujen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi. Yllättävää on, että 3- tai N-allyy-liryhmä on suhteellisen epäreaktiivinen, kuitenkin reaktio-olosuhteet pidetään edullisesti mahdollisimman lievinä allyyliryhmän kaksoissidoksessa tapahtuvan reaktion minimoimiseksi.
Tämän keksinnön mukaisessa edullisessa menetelmässä kaavan III mukainen trieetteri reagoi booritribromidin kanssa halogenoidus-sa orgaanisessa liuoksessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa lämpötilan vaihdellessa -15°C:sta huoneen lämpötilaan kunnes reaktio on täydellinen. Booritri-bromidiylimäärä tuhotaan käyttämällä alkoholia. Tämän keksinnön mukainen haluttu lopputuote (I) saadaan haihduttamalla haihtuvat_ aineosat.
Yhdisteiden biologiset ominaisuudet
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättäen todettu olevan ainutlaatuinen hemodynaaminen profiili, joka on tunnettu alentuneesta valtimon verenpaineesta, alentuneesta sydämensykintä-tiheydestä ja vähentyneestä sydänlihaksen työstä, johon liittyy lisääntynyt sydämen sykäystilavuus sekä lisääntyneestä munuaisten läpivalumasta.
Nämä yhdisteet ovat tämän vuoksi erittäin käyttökelpoisia anti-anginaalisia aineita.
Näiden uusien yhdisteiden aktiivisuutta esitetään kolmella farmakologisella menetelmällä: (1) normotensiivisen nukutetun koiran koemenetelmällä, jossa tarkkaillaan keskimääräistä valtimoveren-painetta (MAP), munuaisverivirtausta (RBF), munuaisverisuonten resistanssia (RVR) ja sydämen sykintätiheyttä (HR) ^ug/kg/min 6 66599 annosten ruiskutuksen jälkeen käyttäen tunnettuja farmakodynaa-misia menetelmiä erityisesti munuaisissa tapahtuvien ääreis-dopaminergisten vaikutusten analysoinnissa, (2) anti-Parkinsonis-mikokeella keskeisten dopaminergisten vaikutusten analysoinnissa "turning-rat"-menetelmällä ja (3) menetelmällä, jossa käytetään luonnostaan hypertensiivistä rottaa.
Seuraavat tulokset kuvaavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden haluttua aktiivisuusspektriä verrattuna sellaisten tämän keksinnön kaltaisten yhdisteiden vastaavaan spektriin, joiden rakenne on lähempänä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rakennetta kuin niiden yhdisteiden, joita tässä selostuksessa on aiemmin esitetty.
Koe 1 - normotensiivinen nukutettu koira (A) 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-l(4-hydroksifenyyli) - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidi
^ug/kg/min MAP RBF RVR HR
0,3 - 3,5 + 8,7 x) -11,4 x) 0,0 3.0 -14,4 x) +18,1 x) -27,8 x) +0,5 30.0 -16,9 x) +20,0 x) -30,7 x) -8,7 x) (B) 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidihydraatti
^ug/kg/min MAP RBF RVR HR
0,3 - 1,8 +13,0 x) -13,1 + 6,8 x) 3.0 - 8,5 x) +32,5 x) -30,7 x) + 7,4 x) 30.0 -22,3 x) + 6,6 x) -22,3 x) - 1,0 300.0 + 3,4 -12,5 x) +18,3 x) -13,5 x) (C) 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-l(4-hydroksifenyyli) -2,3,4,5-tetra-hydro - 1H-3-ben ts at sepi inihydrobrcmidi
,ug/kg/min MAP RBF RVR HR
3.0 - 3,3 0,0 - 3,0 0,0 30.0 + 4,5 + 7,1 - 2,4 0,0 300.0 +11,1 x) +17,4 x) - 5,1 0,0 7 66599 (D) 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
yUg/kg/min MPA RBF RVR HR
3,0 - 6,7 +29,4 -26,2 x) + 6,7 30,0 - 6,8 +18,7 x) -21,1 x) +14,2 x) 300,0 -18,3 x) - 9,8 x) -10,4 x) +18,2 x) Tähdellä merkittyjä lukuja pidetään merkittävinä.
Nämä tulokset osoittavat, että 30 mikrogrammalla tämän keksinnön mukaista 6-klooriyhdistettä (yhdiste A) '.oli· munuais-dopaminergisiä vaikutuksia, jolloin munuaisverivirtaus lisääntyi, ja valtimon verenpainetta alentava sekä sydämen sykintä-tiheyttä alentava vaikutus. Yhdiste B, jonka rakenteesta puuttuu fenolinen hydroksiryhmä ei 30 mikrogramman annoksella osoittanut sydämen sykintätiheyttä alentavaa vaikutusta, 300 mikrogramman annoksella havaittiin sydämen sykintätiheyttä alentava vaikutus, mutta ei munuaisdopaminergistä aktiivisuutta. Yhdiste C, jonka rakenteessa on 3-metyyli 3-allyylin tilalla ei osoittanut munuaisdopaminergistä eikä sydämen sykintätiheyttä alentavaa aktiivisuutta. Yhdiste D, jonka rakenteesta puuttuu N-allyyliryhmä, lisäsi sydämen sykintätiheyttä kaikilla annoksilla. Jälkimmäinen on odotettu reaktio yleisessä etäisverisuoniston laajenemisessa.
Koe 2 - rotta-rotaatio (i.p.) (A) 10 mg/kg 647 + 84 (B) ^500 O»03 mg/kg 10 631 + 152 2,0 297 + 64
Merkittävä, mutta heikko aktiivisuus (C) 10 mg/kg 762 + 253 (D) 10 mg/kg 14+7 heikko aktiivisuus inaktiivinen
Koe 3 - luonnostaan hypertensiivinen rotta Koemenetelmä: Täysikasvuiset luonnostaan hypertensiiviset rottaurokset, jotka painoivat noin 350-400 grammaa, nukutettiin natriumpentobarbitaa-lilla (65 mg/kg i.p.). Henkitorveen asetettiin kanyyli ja rottien annettiin itse hengittää. Sykkivä valtimoverenpaine 8 66599 mitattiin kanyloidusta kaulavaltimosta käyttäen muunninta. Keskimääräinen valtimoverenpaine laskettiin lisäämällä lepovaiheen verenpaineeseen 1/3 pulssin paineesta. Sydämen sykintätiheyttä tarkkailtiin sydämen sykintätiheysmittarilla, joka reagoi veren-painepulssin sykäykseen. Lääkeliuokset johdettiin kanyloidun takavaltimon kautta. Toimenpiteen jälkeen annettiin noin 10 minuuttia kulua tasapainon saavuttamiseksi. Koeyhdisteet annettiin 0,9 % fysiologiseen suolaliuokseen liuotettuna. Tulokset on ilmoitettu mcg/kg vapaata emästä. Kontrollikokeet suoritettiin ja lukemat otettiin 5-10 minuutin välein määrää lisättäessä 1-1000 mcg/kg.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste A vähensi valtimoverenpainetta ja sydämen sykintätiheyttä suhteessa annosmäärään välillä 1-1000 mcg/kg (i.v.). Samalla annosmäärävälillä dopamiini aiheutti merkittävää sydämen tiheälyöntisyyttä ja valtimon hypertensiota. Yhdiste A:n aiheuttamaan sydämen harvalyöntisyyteen ja hypoten-sioon vastavaikutettiin hermosolukatkoksella (heksametoniumi) ja dopamiiniantagonistiliä (metoklopromidi). Tämän keksinnön mukainen prototyyppiyhdiste (A) pohjukaissuolensisäisesti annettuna nukutetulle koiralle 10 mg/kg sai aikaan sydämen harvalyön-tisyyttä ja valtimon hypotensiota, joka kesti 30-45 minuuttia. Normaalille koiralle suun kautta annettuna ei 5 mg/kg annoksen todettu aiheuttavan sivureaktioita.
Yhdiste B, jossa ei ole fenolista hydroksyyliryhmää, sai myös aikaan sydämen tiheälyöntisyyttä ja hypotensiota SH-rotassa, mutta vaikutus ei ollut spesifistä, koska yhdiste B oli hyvin voimakas keskeinen dopaminerginen aine.
Yhdiste C 1-1000 mg/kg (i.v.) annoksina osoitti vain tavanomaisia vaikutuksia verenpaineeseen ja alensi sydämen sykähdystiheyttä vain suurimmalla kokeillulla annoksella (1000 mc§/kg).
Edellä olevien kokeiden lisäksi tämän keksinnön prototyyppiyhdis-teen A yksityiskohtainen tarkastelu osoitti nukutetussa koirassa verisuonistosysteemissä alentunutta etäisresistanssia, lisääntynyttä sydämen sykäystilavuutta huolimatta sykintätiheyden hidastumisesta ja mahdollisesti alentunutta adrenaliinin aikaansaamaa ärsytystä sydämessä ja verisuonistossa.
9 66599 Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia aineita, joilla on ainutlaatuinen ei-hypertensiivinen vaikutus ja varsinkin angina pectorista ehkäisevä vaikutus, valmistetaan tavanomaisissa annos-yksiköissä yhdistämällä kaavan I mukaista yhdistettä, isomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää happamuutta lisäävää suolaa tai sen esterijohdannaista, ei-toksisen farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa hyväksyttyjen menetelmien mukaan siten, että aikaansaadaan haluttu farmakodynaaminen aktiivisuus vaikutuskoh-teessa, eläimessä tai ihmisessä. Edullisessa koostumuksessa on aktiivista ainetta halutun vaikutuksen aikaansaava, mutta ei-toksinen määrä väliltä noin 25-500 mg, edullisesti noin 15-75 mg aktiivista ainetta annosyksikössä, mutta tämä määrä riippuu perusyhdisteestä, halutusta spesifisestä biologisesta aktiivisuudesta, nautintatavasta, suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, ja potilaan kunnosta. Tämän keksinnön mukaisella johdetulla tai edullisella yhdisteellä (A) erityisesti metyyli-sulfonaattisuolajohdannaisella on todettu olevan hyvä absorptio-kyky ruoansulatuskanavasta, joten suun kautta nautittavat annos-määrät ovat tässä tapauksessa tärkeimpiä, edullisesti valittuna edellä olevien rajojen puitteissa. Laskimonsisäiset tai ihon-sisäiset määrät ovat alhaisempia.
Farmaseuttiset valmisteet tehdään noudattamalla tavanomaista tekniikkaa, johon kuuluu sekoitus, granulointi ja tarvittaessa paineistus, tai eri tavoin sekoittamalla ja liuottamalla lähtöaineet siten, että aikaansaadaan haluttu lopputuote.
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut kuvaamaan tämän keksinnön yhdisteiden valmistusta ja käyttöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteissa. Näiden esimerkkien muut muuttujat ovat ilmeisiä asiantuntijoille.
Esimerkki 1 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä (sp. 140-142,5°C, 3,47 g, 0,01 m) 50 ml:ssa asetonitriiliä sekoitettiin 2,8 ml (0,02 m) trietyyliamiinin ja 1,4 ml (0,011 m) allyylibromidin kanssa. Seosta lämmitettiin 85-95 C:ssa 2 1/2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla.
10 66599
Orgaaniset uutokset pestiin vedellä, suolattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,6 g (67,2 %) keltaista öljyä, 3-al-lyyli-6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia.
Tämä aine (2,6 g, 0,0067 m) liuotettiin 55 mitään metyleeni-kloridia ja jäähdytettiin -15°C:een samalla lisäten 6,0 ml (0,064 m) booritribromidia 40 mltssa metyleenikloridia hitaasti puolen tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, jäähdytettiin ja käsiteltiin ylimäärällä metanolia hitaasti ja samalla jäähdyttäen. Metanoli haihdutettiin, jolloin saatiin aikaan vaahto. Vaahto liuotettiin minimimäärään metanolia ja jäähdytettiin. Vähän etyyliasetaattia lisättiin edistämään 1,85 g (65 %) 3-allyyli-6-kloori- 7.8- dihydroksi-l-(4-hydroksi-fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinihydrobromidin erottumista (sp. 195-199°C hajotessa).
Vesipitoiseen metanoliin liuotettu hydrobromidi (1 g) neutraloidaan käyttämällä natriumkarbonaattiliuosta. Emäs (500 mg) saatetaan reagoimaan pienen ylimäärän metanolissa olevan me-taanisulfonihapon kanssa, jolloin syntyy metaanisulfonihappo-suolaa (550 mg), sp. 249-250°C.
Käyttämällä edellä esitetyssä valmistusmenetelmässä 6-fluori- 7.8- dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä N-allylointiin ja sitä seuraavaan demetyloin-tiin, jossa käytetään booritribromidia, saadaan 3-allyyli-6- fluori-7,8-dihydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiinihydrobromidia. Tämä hydrobromidisuola voidaan muuttaa edellä esitetyllä tavalla vastaavaksi metaani-sulfonihapposuolaksi, sp. 282-283°C. Käyttämällä edellä esitetyssä valmistusmenetelmässä 6-bromi-7,8-dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-bentsatsepiiniä N-allylointiin ja sitä seuraavan dealkylointiin, jossa käytetään booritribromidia, saadaan 3-allyyli-6-bromi-7,8-dihydrok-, si-1- (4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-
Claims (6)
- 66599 hydrobromidia. Tämä hydromromidisuola voidaan muuttaa edellä esitetyllä tavalla vastaavaksi metaanisulfonihapposuolaksi, sp. 215-217,5°C. Esimerkki 2 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidia (1,0 g) lietetään 200 mlraan trifluorietikkahappoa ja sitten lisätään 1,29 ml isobutyryylibromidia. Seosta refluksoitiin 2 tunnin ajan ja siten sekoitettiin 2 tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin bentseeniin ja konsentroitiin, jolloin saadaan 3-allyyli-6-kloori-7,8-di-isobutyryylioksi-l-(4-isobutyryylioksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piinihydrobromidia, sp. 244°C.
- 1. Menetelmä antianginaalisen 3-allyyli-7,8-dihydroksi-6-halogeeni-1-(4-hydrok si fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on X HO \ Il N-CH0CH=CH0 ’ ho 6 OH jossa X on halogeeni; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai sen 0-alempi alkanoyyliesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on x RO _ J\/—\ I N-CH0CH=CH0 Uli| R0 0 . 1 OR 12 66599 jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan dealkyloivan aineen kanssa, muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola saattamalla emäs reagoimaan vähintään ekvivalenttisen happomäärän kanssa tai muodostetaan mahdollisesti O-alempi alkanoyyliesteri saattamalla emäs reagoimaan alempialkaonihappoanhydridin tai happo-halogenidin kanssa emäksen läsnäollessa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että X on kloori.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunne t -t u siitä, että X on kloori ja demetylointiaine on boori-tribromidi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että X on kloori, demetylointiaine on booritribromidi ja että emäs edelleen saatetaan reagoimaan ei-toksisen hapon kanssa suolan muodostamiseksi.
- 1. Förfarande för framställning av ett antianginalt 3-allyl- 7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bensazepinderivat med formeln X _ I II n-ch9ch=ch (I) HO / Φ OH väri X är halogen, eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt eller en O-lägre alkanoylester därav, kännetecknat av att en förening med formeln i ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/042,680 US4251525A (en) | 1979-05-25 | 1979-05-25 | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| US4268079 | 1979-05-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801612A7 FI801612A7 (fi) | 1980-11-26 |
| FI66599B FI66599B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66599C true FI66599C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=21923200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801612A FI66599C (fi) | 1979-05-25 | 1980-05-19 | Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251525A (fi) |
| EP (1) | EP0020107B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55157569A (fi) |
| KR (1) | KR840001212B1 (fi) |
| AT (1) | ATE1448T1 (fi) |
| AU (1) | AU534783B2 (fi) |
| CS (1) | CS216929B2 (fi) |
| DD (1) | DD151162A5 (fi) |
| DE (1) | DE3060753D1 (fi) |
| DK (1) | DK154833C (fi) |
| ES (1) | ES491620A0 (fi) |
| FI (1) | FI66599C (fi) |
| GR (1) | GR68523B (fi) |
| HU (1) | HU180582B (fi) |
| IE (1) | IE49815B1 (fi) |
| IL (1) | IL60144A (fi) |
| IN (1) | IN154373B (fi) |
| MX (1) | MX6526E (fi) |
| NO (1) | NO146025C (fi) |
| NZ (1) | NZ193767A (fi) |
| PH (1) | PH15922A (fi) |
| PL (1) | PL124374B1 (fi) |
| PT (1) | PT71262A (fi) |
| SU (1) | SU982539A3 (fi) |
| YU (1) | YU140580A (fi) |
| ZA (1) | ZA802325B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340601A (en) * | 1980-07-08 | 1982-07-20 | Smithkline Corporation | Dopaminergic isoquinolines |
| US4328153A (en) * | 1980-07-17 | 1982-05-04 | Smith Kline Corporation | Dopaminergic benzazepines |
| CA2098446A1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-03-31 | Eckard Weber | 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20070122353A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7766013B2 (en) * | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| ATE510174T1 (de) | 2003-05-21 | 2011-06-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Schlag gezündete unabhängige heizeinheit |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US20100006092A1 (en) * | 2004-08-12 | 2010-01-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages |
| AU2004322756B2 (en) * | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| US12214118B2 (en) | 2018-02-02 | 2025-02-04 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Electrical condensation aerosol device |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160765A (en) * | 1976-11-17 | 1979-07-10 | Smithkline Corporation | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| ZA777444B (en) * | 1977-01-19 | 1978-10-25 | Smithkline Corp | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having dopaminergic activity |
| US4104379A (en) * | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) * | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| US4171359A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1979
- 1979-05-25 US US06/042,680 patent/US4251525A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-18 ZA ZA00802325A patent/ZA802325B/xx unknown
- 1980-05-16 JP JP6585780A patent/JPS55157569A/ja active Pending
- 1980-05-16 IN IN359/DEL/80A patent/IN154373B/en unknown
- 1980-05-19 NZ NZ193767A patent/NZ193767A/xx unknown
- 1980-05-19 AU AU58520/80A patent/AU534783B2/en not_active Expired
- 1980-05-19 FI FI801612A patent/FI66599C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 PH PH24043A patent/PH15922A/en unknown
- 1980-05-19 DK DK217380A patent/DK154833C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 HU HU80801241A patent/HU180582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 PT PT71262A patent/PT71262A/pt unknown
- 1980-05-20 NO NO801497A patent/NO146025C/no unknown
- 1980-05-20 ES ES491620A patent/ES491620A0/es active Granted
- 1980-05-21 IE IE1063/80A patent/IE49815B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-22 PL PL1980224415A patent/PL124374B1/pl unknown
- 1980-05-22 IL IL60144A patent/IL60144A/xx unknown
- 1980-05-22 GR GR62031A patent/GR68523B/el unknown
- 1980-05-23 MX MX808838U patent/MX6526E/es unknown
- 1980-05-23 YU YU01405/80A patent/YU140580A/xx unknown
- 1980-05-23 AT AT80301716T patent/ATE1448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 CS CS803658A patent/CS216929B2/cs unknown
- 1980-05-23 DD DD80221356A patent/DD151162A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 DE DE8080301716T patent/DE3060753D1/de not_active Expired
- 1980-05-23 SU SU802927002A patent/SU982539A3/ru active
- 1980-05-23 EP EP80301716A patent/EP0020107B1/en not_active Expired
- 1980-05-24 KR KR1019800002048A patent/KR840001212B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66599C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat | |
| US5110933A (en) | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| EP0040956B1 (en) | 8-substituted 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| CS219333B2 (en) | Method of making the tri-substituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetra hydro-1h-3-benzazepine | |
| DD141928A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate | |
| PT86120B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina | |
| US12036203B2 (en) | Methods of treating or reducing the risk of cardiovascular events and related diseases using SGLT-2 inhibitors | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| KR870001483B1 (ko) | 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| CH645642A5 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| HUT58316A (en) | Process for producing carbostiryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Wu et al. | Flavones. 2. Synthesis and structure-activity relationship of flavodilol and its analogs. A novel class of antihypertensive agents with catecholamine depleting properties | |
| FI68623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat | |
| US4474967A (en) | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione | |
| JPS637549B2 (fi) | ||
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| US4282225A (en) | Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents | |
| Coulson et al. | The synthesis and mass spectra of 3-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine and related compounds | |
| US3978081A (en) | 11H,12H-[1]benzopyrano[2,3-b][1]benzopyran-11,12-dione and derivatives | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| KR910004449B1 (ko) | 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| Sill et al. | Intermediates in the epimerization of ritodrine by acid | |
| Wisniewski et al. | Microsynthesis of Dianhydrohexitols | |
| EP0043729A1 (en) | New dopaminergic isoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |