FI66599B - Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66599B FI66599B FI801612A FI801612A FI66599B FI 66599 B FI66599 B FI 66599B FI 801612 A FI801612 A FI 801612A FI 801612 A FI801612 A FI 801612A FI 66599 B FI66599 B FI 66599B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- allyl
- dihydroxy
- hydroxyphenyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N3/00—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages
- H04N3/10—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical
- H04N3/16—Scanning details of television systems; Combination thereof with generation of supply voltages by means not exclusively optical-mechanical by deflecting electron beam in cathode-ray tube, e.g. scanning corrections
- H04N3/26—Modifications of scanning arrangements to improve focusing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
---'--I r.i KUULUTUSJULKAISU AAH O O
VBV M ^UTLAcGNiNessKRirT ot>5V9 C H» Patent Li myönnetty 12 11 1924 Patent acddeiat (SI) KvJIu/Im.CL^ C 07 D 223/16 SUOMI—FINLAND Ot) 801612 (¾¾) H»lnwt1l»t—AimBImImMm 19.05.80 (23) AHwHW-GlimfcHwIu 19.05.80 (41) Mu jnfltiMlttl—BHrK offutBg 2g ] ] go
Patentti- ja rekisterihallitus /JÄ . . ._____ hf» och 1 etisterstyrelssn ^ Aiwa ka· uth«d o5> 31.07.84 (MXM)(31) pyydettye«<*w-^lrtrrterk«t 25-05-79 USA(US) 42680 (71) SmithKline Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Joseph Weinstock, Phoenixvi1 le, Pennsylvania, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä antianginaalisten 3-allyy1i-7,8-dihydroksi-6-halogeeni--1 -(4-hydroks ifenyy1i)-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3"bentsatsepi ini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ant iangi na1 a 3_a11y1-7,8-d i hydroxi-6-ha1ogen-1-(4-hydroxi feny1)-"2,3,4,5"tetrahydro-1H-3~bensazep inder ivat Tämä keksintö koskee menetelmää 3-allyyli-7,8-dihydroksi-6-halogeeni-1-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on
X
HO -^6V71\ i 3 N-CH_CH=CH0 HO —^9 Ai_2/ Δ * (I) 0
OH
jossa X on halogeeni; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai sen O-alempi alkanoyyliesterin valmistamiseksi .
Halogeeni X voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.
2 66599 Nämä yhdisteet ovat munuaisverisuontenlaajentajia, joilla on sydämen harvalyöntisyyttä edistävä vaikutus. Näitä yhdisteitä kohtaan tunnetaan erityistä kiinnostusta angina pectoriksen hoidossa.
CH-patentista 555 831 ja BE-patentista 860 774 tunnetaan edellä esitettyjen yhdisteiden kaltaisia yhdisteryhmiä, mutta niissä ei ole erityisesti esitetty kaavan I mukaisia yhdisteitä eikä niiden ainutlaatuista biologista vaikutusta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja 0-alempi alkanoyyliesterit valmistetaan siten, että, yhdiste, jonka kaava on
X
RO—^^Y \
i N-CH_CH=CH
0
OR
jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan dealkyloivan aineen kanssa, muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola saattamalla emäs reagoimaan vähintään ekvivalenttisen happomäärän kanssa tai muodostetaan mahdollisesti 0-alempi alkanoyyliesteri saattamalla emäs reagoimaan alempialkaanihappoanhydridin tai happohalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan muodostaa sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi: maleiini-, fumariini-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, sukkini-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisul-foni-, etikka-, oksaali-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni- aspargiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini -, bentseehisulfoni-, kloori-, vety-, bromivety-, rikki-, sykloheksyylisulfamidi-, 3 66599 fosfori- ja typpihappojen kanssa. Emäs saatetaan tällöin reagoimaan halutun hapon kanssa, jota käytetään ekvivalent-timäärä tai ylimäärin, orgaanisessa liuoksessa. Suola eristetään suodattamalla tai haihduttamalla liuotin. Hydrohalo-geenisuolat ja erityisesti metaanisulfonihappojen suolat ovat erityisen käyttökelpoisia niiden hyvän liukenevuuden ja oraalisen aktiivisuuden vuoksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden O-alempien alkanoyyliestereiden alkanoyyliryhmässä voi olla asetyyli, isobutyryyli, propio-nyyli, isovaleryyli tai n-heptanoyyli. Esimerkein on esitetty triesterijohdannaisia, mutta yksi tai useampi hydroksyyli-ryhmä voidaan esteröidä vaiheittain tunnetuilla synteettisillä menetelmillä. Esterijohdannaiset valmistetaan käsittelemällä kaavan I mukaista trihydroksi-lähtöyhdistettä joko stökiometrisellä määrällä tai ylimäärällä happobromidia tai -anhydridiä orgaanisen emäksen läsnäollessa mahdollisesti orgaanisessa liuoksessa. Edullinen liuotin on asetonitriili.
Asiantuntijalle on selvää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeereinä, jotka voidaan hajottaa d, 1-optisiksi isomeereiksi. Optisten isomeerien hajottaminen voidaan sopivasti yhdistää niiden suolojen jakokiteytykseen optisesti aktiivisten happojen avulla sopivista liuottimista. Ellei tässä selostuksessa tai patenttivaatimuksissa ole toisin mainittu, tämä keksintö koskee kaikkia isomeerejä, niin toisistaan erotettuja kuin niiden seoksia. Kun iscmeerit erotetaan toisistaan, tavallisesti haluttu farmakologinen aktiivisuus esiintyy lähinnä yhdessä isomeerissä, kuitenkin yleensä käytetään isomeerien seosta tätä keksintöä koskevaan tarkoitukseen.
Kaavan I mukaisen yhdisteen lähtöaineet valmistetaan N-allyloi-malla yhdiste, jonka kaava on 4 66599
X
RO _ \ I II N - H (II) __/ i |
S
OR
jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli, edullisesti metyyli. N-allyloinnin avulla saadaan kaavan III mukaiset lähtöaineet. N-allylointi suoritetaan käyttämällä allyyli-bromidia, -kloridia tai -jodidia inertissä orgaanisessa liuottimessa, erityisesti asetonitriilissä, tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai dimetyyliamiinin läsnäollessa.
5 66599
Kaavan III mukaisten yhdisteiden suojaavat R ryhmät poistetaan O-suojattujen yhdisteiden reaktiolla eetteriä pilkkovilla aineilla kuten booritribromidilla tai -trikloridilla edullisesti halo-genoidussa orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridi, hiilitetrakloridi tai kloroformi, pyridiinihydrokloridillä, vety-bromidin vesiliuoksella, alumiinikloridilla tai -bromidilla sopivassa liuottimessa, kuten bentseeni tai hiilidisulfidi, jodi-vetyhapolla, vetyfluoridiantimonipentafluoridilla tai trifluori-metyylisulfonihapolla tio-anisolissa haluttujen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi. Yllättävää on, että 3- tai N-allyy-liryhmä on suhteellisen epäreaktiivinen, kuitenkin reaktio-olosuhteet pidetään edullisesti mahdollisimman lievinä allyyliryhmän kaksoissidoksessa tapahtuvan reaktion minimoimiseksi.
Tämän keksinnön mukaisessa edullisessa menetelmässä kaavan III mukainen trieetteri reagoi booritribromidin kanssa halogenoidus-sa orgaanisessa liuoksessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa lämpötilan vaihdellessa -15°C:sta huoneen lämpötilaan kunnes reaktio on täydellinen. Booritri-bromidiylimäärä tuhotaan käyttämällä alkoholia. Tämän keksinnön mukainen haluttu lopputuote (I) saadaan haihduttamalla haihtuvat_ aineosat.
Yhdisteiden biologiset ominaisuudet
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättäen todettu olevan ainutlaatuinen hemodynaaminen profiili, joka on tunnettu alentuneesta valtimon verenpaineesta, alentuneesta sydämensykintä-tiheydestä ja vähentyneestä sydänlihaksen työstä, johon liittyy lisääntynyt sydämen sykäystilavuus sekä lisääntyneestä munuaisten läpivalumasta.
Nämä yhdisteet ovat tämän vuoksi erittäin käyttökelpoisia anti-anginaalisia aineita.
Näiden uusien yhdisteiden aktiivisuutta esitetään kolmella farmakologisella menetelmällä: (1) normotensiivisen nukutetun koiran koemenetelmällä, jossa tarkkaillaan keskimääräistä valtimoveren-painetta (MAP), munuaisverivirtausta (RBF), munuaisverisuonten resistanssia (RVR) ja sydämen sykintätiheyttä (HR) ^ug/kg/min 6 66599 annosten ruiskutuksen jälkeen käyttäen tunnettuja farmakodynaa-misia menetelmiä erityisesti munuaisissa tapahtuvien ääreis-dopaminergisten vaikutusten analysoinnissa, (2) anti-Parkinsonis-mikokeella keskeisten dopaminergisten vaikutusten analysoinnissa "turning-rat"-menetelmällä ja (3) menetelmällä, jossa käytetään luonnostaan hypertensiivistä rottaa.
Seuraavat tulokset kuvaavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden haluttua aktiivisuusspektriä verrattuna sellaisten tämän keksinnön kaltaisten yhdisteiden vastaavaan spektriin, joiden rakenne on lähempänä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rakennetta kuin niiden yhdisteiden, joita tässä selostuksessa on aiemmin esitetty.
Koe 1 - normotensiivinen nukutettu koira (A) 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-l(4-hydroksifenyyli) - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidi
^ug/kg/min MAP RBF RVR HR
0,3 - 3,5 + 8,7 x) -11,4 x) 0,0 3.0 -14,4 x) +18,1 x) -27,8 x) +0,5 30.0 -16,9 x) +20,0 x) -30,7 x) -8,7 x) (B) 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidihydraatti
^ug/kg/min MAP RBF RVR HR
0,3 - 1,8 +13,0 x) -13,1 + 6,8 x) 3.0 - 8,5 x) +32,5 x) -30,7 x) + 7,4 x) 30.0 -22,3 x) + 6,6 x) -22,3 x) - 1,0 300.0 + 3,4 -12,5 x) +18,3 x) -13,5 x) (C) 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-l(4-hydroksifenyyli) -2,3,4,5-tetra-hydro - 1H-3-ben ts at sepi inihydrobrcmidi
,ug/kg/min MAP RBF RVR HR
3.0 - 3,3 0,0 - 3,0 0,0 30.0 + 4,5 + 7,1 - 2,4 0,0 300.0 +11,1 x) +17,4 x) - 5,1 0,0 7 66599 (D) 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
yUg/kg/min MPA RBF RVR HR
3,0 - 6,7 +29,4 -26,2 x) + 6,7 30,0 - 6,8 +18,7 x) -21,1 x) +14,2 x) 300,0 -18,3 x) - 9,8 x) -10,4 x) +18,2 x) Tähdellä merkittyjä lukuja pidetään merkittävinä.
Nämä tulokset osoittavat, että 30 mikrogrammalla tämän keksinnön mukaista 6-klooriyhdistettä (yhdiste A) '.oli· munuais-dopaminergisiä vaikutuksia, jolloin munuaisverivirtaus lisääntyi, ja valtimon verenpainetta alentava sekä sydämen sykintä-tiheyttä alentava vaikutus. Yhdiste B, jonka rakenteesta puuttuu fenolinen hydroksiryhmä ei 30 mikrogramman annoksella osoittanut sydämen sykintätiheyttä alentavaa vaikutusta, 300 mikrogramman annoksella havaittiin sydämen sykintätiheyttä alentava vaikutus, mutta ei munuaisdopaminergistä aktiivisuutta. Yhdiste C, jonka rakenteessa on 3-metyyli 3-allyylin tilalla ei osoittanut munuaisdopaminergistä eikä sydämen sykintätiheyttä alentavaa aktiivisuutta. Yhdiste D, jonka rakenteesta puuttuu N-allyyliryhmä, lisäsi sydämen sykintätiheyttä kaikilla annoksilla. Jälkimmäinen on odotettu reaktio yleisessä etäisverisuoniston laajenemisessa.
Koe 2 - rotta-rotaatio (i.p.) (A) 10 mg/kg 647 + 84 (B) ^500 O»03 mg/kg 10 631 + 152 2,0 297 + 64
Merkittävä, mutta heikko aktiivisuus (C) 10 mg/kg 762 + 253 (D) 10 mg/kg 14+7 heikko aktiivisuus inaktiivinen
Koe 3 - luonnostaan hypertensiivinen rotta Koemenetelmä: Täysikasvuiset luonnostaan hypertensiiviset rottaurokset, jotka painoivat noin 350-400 grammaa, nukutettiin natriumpentobarbitaa-lilla (65 mg/kg i.p.). Henkitorveen asetettiin kanyyli ja rottien annettiin itse hengittää. Sykkivä valtimoverenpaine 8 66599 mitattiin kanyloidusta kaulavaltimosta käyttäen muunninta. Keskimääräinen valtimoverenpaine laskettiin lisäämällä lepovaiheen verenpaineeseen 1/3 pulssin paineesta. Sydämen sykintätiheyttä tarkkailtiin sydämen sykintätiheysmittarilla, joka reagoi veren-painepulssin sykäykseen. Lääkeliuokset johdettiin kanyloidun takavaltimon kautta. Toimenpiteen jälkeen annettiin noin 10 minuuttia kulua tasapainon saavuttamiseksi. Koeyhdisteet annettiin 0,9 % fysiologiseen suolaliuokseen liuotettuna. Tulokset on ilmoitettu mcg/kg vapaata emästä. Kontrollikokeet suoritettiin ja lukemat otettiin 5-10 minuutin välein määrää lisättäessä 1-1000 mcg/kg.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste A vähensi valtimoverenpainetta ja sydämen sykintätiheyttä suhteessa annosmäärään välillä 1-1000 mcg/kg (i.v.). Samalla annosmäärävälillä dopamiini aiheutti merkittävää sydämen tiheälyöntisyyttä ja valtimon hypertensiota. Yhdiste A:n aiheuttamaan sydämen harvalyöntisyyteen ja hypoten-sioon vastavaikutettiin hermosolukatkoksella (heksametoniumi) ja dopamiiniantagonistiliä (metoklopromidi). Tämän keksinnön mukainen prototyyppiyhdiste (A) pohjukaissuolensisäisesti annettuna nukutetulle koiralle 10 mg/kg sai aikaan sydämen harvalyön-tisyyttä ja valtimon hypotensiota, joka kesti 30-45 minuuttia. Normaalille koiralle suun kautta annettuna ei 5 mg/kg annoksen todettu aiheuttavan sivureaktioita.
Yhdiste B, jossa ei ole fenolista hydroksyyliryhmää, sai myös aikaan sydämen tiheälyöntisyyttä ja hypotensiota SH-rotassa, mutta vaikutus ei ollut spesifistä, koska yhdiste B oli hyvin voimakas keskeinen dopaminerginen aine.
Yhdiste C 1-1000 mg/kg (i.v.) annoksina osoitti vain tavanomaisia vaikutuksia verenpaineeseen ja alensi sydämen sykähdystiheyttä vain suurimmalla kokeillulla annoksella (1000 mc§/kg).
Edellä olevien kokeiden lisäksi tämän keksinnön prototyyppiyhdis-teen A yksityiskohtainen tarkastelu osoitti nukutetussa koirassa verisuonistosysteemissä alentunutta etäisresistanssia, lisääntynyttä sydämen sykäystilavuutta huolimatta sykintätiheyden hidastumisesta ja mahdollisesti alentunutta adrenaliinin aikaansaamaa ärsytystä sydämessä ja verisuonistossa.
9 66599 Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia aineita, joilla on ainutlaatuinen ei-hypertensiivinen vaikutus ja varsinkin angina pectorista ehkäisevä vaikutus, valmistetaan tavanomaisissa annos-yksiköissä yhdistämällä kaavan I mukaista yhdistettä, isomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää happamuutta lisäävää suolaa tai sen esterijohdannaista, ei-toksisen farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa hyväksyttyjen menetelmien mukaan siten, että aikaansaadaan haluttu farmakodynaaminen aktiivisuus vaikutuskoh-teessa, eläimessä tai ihmisessä. Edullisessa koostumuksessa on aktiivista ainetta halutun vaikutuksen aikaansaava, mutta ei-toksinen määrä väliltä noin 25-500 mg, edullisesti noin 15-75 mg aktiivista ainetta annosyksikössä, mutta tämä määrä riippuu perusyhdisteestä, halutusta spesifisestä biologisesta aktiivisuudesta, nautintatavasta, suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, ja potilaan kunnosta. Tämän keksinnön mukaisella johdetulla tai edullisella yhdisteellä (A) erityisesti metyyli-sulfonaattisuolajohdannaisella on todettu olevan hyvä absorptio-kyky ruoansulatuskanavasta, joten suun kautta nautittavat annos-määrät ovat tässä tapauksessa tärkeimpiä, edullisesti valittuna edellä olevien rajojen puitteissa. Laskimonsisäiset tai ihon-sisäiset määrät ovat alhaisempia.
Farmaseuttiset valmisteet tehdään noudattamalla tavanomaista tekniikkaa, johon kuuluu sekoitus, granulointi ja tarvittaessa paineistus, tai eri tavoin sekoittamalla ja liuottamalla lähtöaineet siten, että aikaansaadaan haluttu lopputuote.
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut kuvaamaan tämän keksinnön yhdisteiden valmistusta ja käyttöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteissa. Näiden esimerkkien muut muuttujat ovat ilmeisiä asiantuntijoille.
Esimerkki 1 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä (sp. 140-142,5°C, 3,47 g, 0,01 m) 50 ml:ssa asetonitriiliä sekoitettiin 2,8 ml (0,02 m) trietyyliamiinin ja 1,4 ml (0,011 m) allyylibromidin kanssa. Seosta lämmitettiin 85-95 C:ssa 2 1/2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla.
10 66599
Orgaaniset uutokset pestiin vedellä, suolattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,6 g (67,2 %) keltaista öljyä, 3-al-lyyli-6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia.
Tämä aine (2,6 g, 0,0067 m) liuotettiin 55 mitään metyleeni-kloridia ja jäähdytettiin -15°C:een samalla lisäten 6,0 ml (0,064 m) booritribromidia 40 mltssa metyleenikloridia hitaasti puolen tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, jäähdytettiin ja käsiteltiin ylimäärällä metanolia hitaasti ja samalla jäähdyttäen. Metanoli haihdutettiin, jolloin saatiin aikaan vaahto. Vaahto liuotettiin minimimäärään metanolia ja jäähdytettiin. Vähän etyyliasetaattia lisättiin edistämään 1,85 g (65 %) 3-allyyli-6-kloori- 7.8- dihydroksi-l-(4-hydroksi-fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinihydrobromidin erottumista (sp. 195-199°C hajotessa).
Vesipitoiseen metanoliin liuotettu hydrobromidi (1 g) neutraloidaan käyttämällä natriumkarbonaattiliuosta. Emäs (500 mg) saatetaan reagoimaan pienen ylimäärän metanolissa olevan me-taanisulfonihapon kanssa, jolloin syntyy metaanisulfonihappo-suolaa (550 mg), sp. 249-250°C.
Käyttämällä edellä esitetyssä valmistusmenetelmässä 6-fluori- 7.8- dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä N-allylointiin ja sitä seuraavaan demetyloin-tiin, jossa käytetään booritribromidia, saadaan 3-allyyli-6- fluori-7,8-dihydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiinihydrobromidia. Tämä hydrobromidisuola voidaan muuttaa edellä esitetyllä tavalla vastaavaksi metaani-sulfonihapposuolaksi, sp. 282-283°C. Käyttämällä edellä esitetyssä valmistusmenetelmässä 6-bromi-7,8-dimetoksi-l-(4-metoksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-bentsatsepiiniä N-allylointiin ja sitä seuraavan dealkylointiin, jossa käytetään booritribromidia, saadaan 3-allyyli-6-bromi-7,8-dihydrok-, si-1- (4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-
Claims (6)
- 66599 hydrobromidia. Tämä hydromromidisuola voidaan muuttaa edellä esitetyllä tavalla vastaavaksi metaanisulfonihapposuolaksi, sp. 215-217,5°C. Esimerkki 2 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinihydrobromidia (1,0 g) lietetään 200 mlraan trifluorietikkahappoa ja sitten lisätään 1,29 ml isobutyryylibromidia. Seosta refluksoitiin 2 tunnin ajan ja siten sekoitettiin 2 tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin bentseeniin ja konsentroitiin, jolloin saadaan 3-allyyli-6-kloori-7,8-di-isobutyryylioksi-l-(4-isobutyryylioksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piinihydrobromidia, sp. 244°C.
- 1. Menetelmä antianginaalisen 3-allyyli-7,8-dihydroksi-6-halogeeni-1-(4-hydrok si fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on X HO \ Il N-CH0CH=CH0 ’ ho 6 OH jossa X on halogeeni; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai sen 0-alempi alkanoyyliesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on x RO _ J\/—\ I N-CH0CH=CH0 Uli| R0 0 . 1 OR 12 66599 jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan dealkyloivan aineen kanssa, muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola saattamalla emäs reagoimaan vähintään ekvivalenttisen happomäärän kanssa tai muodostetaan mahdollisesti O-alempi alkanoyyliesteri saattamalla emäs reagoimaan alempialkaonihappoanhydridin tai happo-halogenidin kanssa emäksen läsnäollessa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että X on kloori.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunne t -t u siitä, että X on kloori ja demetylointiaine on boori-tribromidi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että X on kloori, demetylointiaine on booritribromidi ja että emäs edelleen saatetaan reagoimaan ei-toksisen hapon kanssa suolan muodostamiseksi.
- 1. Förfarande för framställning av ett antianginalt 3-allyl- 7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bensazepinderivat med formeln X _ I II n-ch9ch=ch (I) HO / Φ OH väri X är halogen, eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt eller en O-lägre alkanoylester därav, kännetecknat av att en förening med formeln i ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/042,680 US4251525A (en) | 1979-05-25 | 1979-05-25 | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| US4268079 | 1979-05-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801612A FI801612A (fi) | 1980-11-26 |
| FI66599B true FI66599B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66599C FI66599C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=21923200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801612A FI66599C (fi) | 1979-05-25 | 1980-05-19 | Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251525A (fi) |
| EP (1) | EP0020107B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55157569A (fi) |
| KR (1) | KR840001212B1 (fi) |
| AT (1) | ATE1448T1 (fi) |
| AU (1) | AU534783B2 (fi) |
| CS (1) | CS216929B2 (fi) |
| DD (1) | DD151162A5 (fi) |
| DE (1) | DE3060753D1 (fi) |
| DK (1) | DK154833C (fi) |
| ES (1) | ES491620A0 (fi) |
| FI (1) | FI66599C (fi) |
| GR (1) | GR68523B (fi) |
| HU (1) | HU180582B (fi) |
| IE (1) | IE49815B1 (fi) |
| IL (1) | IL60144A (fi) |
| IN (1) | IN154373B (fi) |
| MX (1) | MX6526E (fi) |
| NO (1) | NO146025C (fi) |
| NZ (1) | NZ193767A (fi) |
| PH (1) | PH15922A (fi) |
| PL (1) | PL124374B1 (fi) |
| PT (1) | PT71262A (fi) |
| SU (1) | SU982539A3 (fi) |
| YU (1) | YU140580A (fi) |
| ZA (1) | ZA802325B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340601A (en) * | 1980-07-08 | 1982-07-20 | Smithkline Corporation | Dopaminergic isoquinolines |
| US4328153A (en) * | 1980-07-17 | 1982-05-04 | Smith Kline Corporation | Dopaminergic benzazepines |
| CA2098446A1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-03-31 | Eckard Weber | 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| ATE510174T1 (de) | 2003-05-21 | 2011-06-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Schlag gezündete unabhängige heizeinheit |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US20100006092A1 (en) * | 2004-08-12 | 2010-01-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages |
| WO2006022714A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-03-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160765A (en) * | 1976-11-17 | 1979-07-10 | Smithkline Corporation | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| ZA777444B (en) * | 1977-01-19 | 1978-10-25 | Smithkline Corp | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having dopaminergic activity |
| US4104379A (en) * | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) * | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| US4171359A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1979
- 1979-05-25 US US06/042,680 patent/US4251525A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-18 ZA ZA00802325A patent/ZA802325B/xx unknown
- 1980-05-16 IN IN359/DEL/80A patent/IN154373B/en unknown
- 1980-05-16 JP JP6585780A patent/JPS55157569A/ja active Pending
- 1980-05-19 AU AU58520/80A patent/AU534783B2/en not_active Expired
- 1980-05-19 NZ NZ193767A patent/NZ193767A/xx unknown
- 1980-05-19 PT PT71262A patent/PT71262A/pt unknown
- 1980-05-19 PH PH24043A patent/PH15922A/en unknown
- 1980-05-19 FI FI801612A patent/FI66599C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 DK DK217380A patent/DK154833C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-19 HU HU80801241A patent/HU180582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 NO NO801497A patent/NO146025C/no unknown
- 1980-05-20 ES ES491620A patent/ES491620A0/es active Granted
- 1980-05-21 IE IE1063/80A patent/IE49815B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-22 GR GR62031A patent/GR68523B/el unknown
- 1980-05-22 PL PL1980224415A patent/PL124374B1/pl unknown
- 1980-05-22 IL IL60144A patent/IL60144A/xx unknown
- 1980-05-23 DE DE8080301716T patent/DE3060753D1/de not_active Expired
- 1980-05-23 SU SU802927002A patent/SU982539A3/ru active
- 1980-05-23 AT AT80301716T patent/ATE1448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 YU YU01405/80A patent/YU140580A/xx unknown
- 1980-05-23 DD DD80221356A patent/DD151162A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 CS CS803658A patent/CS216929B2/cs unknown
- 1980-05-23 MX MX808838U patent/MX6526E/es unknown
- 1980-05-23 EP EP80301716A patent/EP0020107B1/en not_active Expired
- 1980-05-24 KR KR1019800002048A patent/KR840001212B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66599B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antianginala 3-allyl-7,8-dihydroxi-6-halogen-1-(4-hydroxifenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat | |
| US5110933A (en) | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| EP0040956B1 (en) | 8-substituted 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| CS219333B2 (en) | Method of making the tri-substituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetra hydro-1h-3-benzazepine | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| Wu et al. | Flavones. 2. Synthesis and structure-activity relationship of flavodilol and its analogs. A novel class of antihypertensive agents with catecholamine depleting properties | |
| US12036203B2 (en) | Methods of treating or reducing the risk of cardiovascular events and related diseases using SGLT-2 inhibitors | |
| HUT58316A (en) | Process for producing carbostiryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI68623B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat | |
| US4575513A (en) | Pharmaceutical and veterinary compositions for the treatment of ischemic cardiac disorders | |
| US3328424A (en) | 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propane and salts thereof | |
| EP0085870A1 (en) | Dibenz(b,e)oxepin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4474967A (en) | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione | |
| PL148469B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of bicyclo/4.2.0/-octane | |
| FI61871B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| Coulson et al. | The synthesis and mass spectra of 3-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine and related compounds | |
| US5084572A (en) | Salts of 3-azabicyclo [3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| US4558052A (en) | 10-Bromosandwicine, 10-bromoisosandwicine, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treating heart rhythm disorders with them | |
| US4282225A (en) | Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents | |
| US3927128A (en) | Tricyclic amines and processes for the preparation thereof | |
| FI73210B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoximetylderivat av pyrazin-4-oxid. | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| Sill et al. | Intermediates in the epimerization of ritodrine by acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |