FI68623B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68623B FI68623B FI802483A FI802483A FI68623B FI 68623 B FI68623 B FI 68623B FI 802483 A FI802483 A FI 802483A FI 802483 A FI802483 A FI 802483A FI 68623 B FI68623 B FI 68623B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- framework
- active
- optically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ro1 KUULUTUSjULKAISU ,fl/07 JTS W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 862 3 C (45^ Patentti myönnetty 10 10 1985 Patent meddslat (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 461/00 SUQM J___FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentinsöknlng 802483 (22) Hakemlspäivi — Ansöknlngadag 07. 08.80 (23) Alkupilv* — Giltighetsdag 07 · 08.80 (41) Tullut julkiseksi — Riivit offentlig 1 4.02 .81
Patentti-ja rekisterihallitus /44) Nähtivikiipanon ja kuul.julkalsun pvm. — 28.06.85
Patent- och registerstyrelsen 1 ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 13-08.79
Unkari-Ungern(HU) RI—722 Toteennäytetty-Styrkt (71) Richter Gedeon VegyÖszeti Gyär R.T., Pf 27,1475, Budapest 10,
Unkari-Ungern(HU) (72) Csaba Szäntay, Budapest, Lajos Szabö, Budapest,
György Kalaus, Budapest, Lajos Danesi, Budapest,
Tibor Keve, Budapest, Ferenc Drexler, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten ha1ogeenivinkamoni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien halogeenivinkamo-nijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava (I) on -hCSd
R
jossa R on C^_g-alkyyliryhmä ja X on halogeeni, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi.
2 68623
Edellä määriteltyjä uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että raseemisen tai optisesti aktiivisen halogenoidun 14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-johdannaisen yksityistä epimeeriä tai epimeeriseosta, jonka yleiskaava (II) on x V >1« (II) o =/ 1 *
HO H
jossa R ja X ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditio-suolaa käsitellään hapettavalla aineella, ja, mikäli halutaan, saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseenja/tai erotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi.
Uusilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita verisuonia laajentavia vaikutuksia.
EP-julkaisussa 1 940 on kuvattu yhdisteitä, jotka sisältävät 14-disubstituoidun eburnamiinirungon ja valinnaisesti ha-logeeenin. Näillä yhdisteillä on ilmoitettu olevan antianoksinen ja psykotrooppinen vaikutus. Myös aivoverenkiertoon vaikuttava aktiviteetti on mainittu. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä sen sijaan ei ole lainkaan antianoksista vaikutusta, sen sijaan niillä on spesifinen aivoverenkiertoon vaikuttava aktiviteetti.
FR-patenttijulkaisu 2 085 630 käsittelee vinkamonia, joka ei sisällä halogeenia. Sillä on muiden vaikutusten ohella myös aivoverenkiertoon vaikuttava aktiviteetti. Vinkamonilla on se haittapuoli, että se aiheuttaa verisuonia laajentavan 3 68623 vaikutuksen ohella aivovaltimossa samanaikaisesti ei-toivotta-van verenpaineen laskun, joka ilmenee suhteellisen nopeasti yhdisteen antamisen jälkeen vaikutuksen ollessa suhteellisen pitkä. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vinkamoniin verrattuna se etu, että ne eivät aiheuta verenpaineen laskua samanaikaisesti aivojen verisuonia laajentavan vaikutuksen kanssa. FR-patenttijulkaisusta 2 085 530 saatavan informaation perusteella asiantuntija ei voi vetää sitä johtopäätöstä, että halogeenin lisääminen molekyyliin johtaa edellä mainittuun edulliseen terapeuttiseen tulokseen, jolloin haluttu aivoverisuonia laajentava vaikutus säilyy ja samanaikaisesti ei-toivottava hy-potensiivinen vaikutus häviää.
Yleiskaavojen (I) ja (II) mukaisissa yhdisteissä R voi vastata suoraketjuista tai haaroittunutta C^_g-alkyyliryhmää, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, sek.-butyyli-, tert,-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, n-heksyyli- tai isoheksyyliryhmää. R on edullisesti etyyli- tai n-butyyliryhmä.
X voi vastata kaikkia neljää halogeenia, so. fluoria, klooria, bromia ja jodia, lähinnä bromia.
Yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä X voi olla liittynyt mihin tahansa bentseenirenkaan hiiliatomiin. Rakenneiso-meereista ovat ensisijaisia 9-, 10- ja 11-halogeenivinkamoni-johdannaiset.
Yleiskaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa substi-tuentti X on liittynyt rengassysteemin 9- tai 11-asemaan, voidaan valmistaa halogenoimalla suoraan vastaavassa substituoi-matonta 14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani-johdannaista. Tämä menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti FI-patenttihakemuksessa 802 410.
Yleiskaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa substi-tuentti X on liittynyt rengassysteemin asemaan 10, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa 9-halogeeni-l-(2-hydroksi-2-alkoksikarbonyylietyyli)-oktahydroindolo-</2,3-a7kinolisiinia alkalilla. Lisäyksityiskohtia tästä menetelmästä on löydettävissä FI-patenttihakemuksesta 802 535.
4 68623
Keksinnön mukaisessa menetelmässä reagensseina voidaan käyttää aktiivisia hapettavia aineita, lähinnä aktiivista mangaanidioksidia, joka on saostettu neutraalille suuripinta-alai-selle kantajalle kuten "Celite"lle (katso Tetrahedron 33, 1803 £977J) .
Yleiskaavan (II) mukaiset lähtöaineet hapetetaan neutraalissa aproottisessa, polaarittomassa orgaanisessa liuotti-messa, kuten alifaattisessa hiilivedyssä, halogenoidussa alifaat-tisessa hiilivedyssä (esim. kloroformissa, dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, jne.), aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolueenissa, ksyleenissä, jne.) tai syklisessä eetterissä (esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, jne.).
Hapettaminen suoritetaan huoneen lämpötilaa korkeammissa lämpötiloissa, kuten 40-140°C:ssa. On edullista käyttää liuottimen kiehumislämpötilassa.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden voidaan antaa reagoida erilaisten happojen kanssa vastaavien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodostamiseksi. Hapoista, joita voidaan käyttää suolamuodostusvaiheessa, mainittakoon esimerkiksi seuraavat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhapot (esim. kloorivetyhappo ja bromivetyhappo), rikkihappo, fosfori-happo, typpihappo, perhalogeenihapot (esim. perkloorihappo), jne., orgaaniset karboksyylihapot, kuten muurahaishappo, etikka-happo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihappo, hydroksi-maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo, meripihkahappo, askor-biinihappo, sitruunahappo, maliinihappo (malic acid), salisyylihappo, maitohappo, kanelihappo, bentsoehappo, fenyylietikka-happo, p-aminobentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-amino-salisyylihappo, jne., alkyylisulfonihapot, kuten metaanisulfo-nihappo, etaanisulfonihappo, jne., sykloalifaattiset sulfoni-hapot, kuten sykloheksyylisulfonihappo, aryylisulfonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo, naftyylisulfonihappo, sulfanyyli-happo, jne., aminohapot, kuten asparagiinihappo, glutamiini-happo, N-asetyyliasparagiinihappo, N-asetyyliglutamiinihappo, jne.
5 68623
Suolan muodostaminen voidaan suorittaa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, kuten C^_g-alifaattisessa alkoholissa, siten, että yleiskaavan (I) mukainen raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste liuotetaan liuottimeen, ja emäksen liuokseen lisätään valittua happoa tai tämän saman liuottimen kanssa muodostettua liuosta kunnes liuos tulee lievästi happameksi (pH
5-6). Saostunut happoadditiosuola voidaan eristää reaktioseok-sesta esimerkiksi suodattamalla.
Yleiskaavan (I) mukaiset raseemiset yhdisteet voidaan erottaa tunnetulla tavalla, jolloin saadaan vastaavia optisesti aktiivisia johdannaisia. Optisesti aktiivisia lopputuotteita voidaan valmistaa kuitenkin myös sopivista optisesti aktiivisista lähtöaineista.
Haluttaessa yleiskaavan (I) mukaisia raseemisia tai optisesti aktiivisia yhdisteitä, samoin kuin niiden happoadditio-suoloja, voidaan käsitellä edelleen lisäpuhdistusvaihein, kuten kiteyttämällä uudelleen sopivasti valitusta liuottimesta tai liuotinseoksesta. Tässä vaiheessa käytettävät liuottimet tai liuotinseokset valitaan puhdistettavan aineen liukoisuus- ja kiteytysominaisuuksien mukaisesti. Uudelleenkiteytysaineina voidaan käyttää edullisesti C^_g-alifaattisia alkoholeja, aseto-nitriiliä ja näiden kaltaisia liuottimia.
Keksinnön menetelmällä saadaan lopputuotteita helposti identifioitavissa muodoissa. Valmistettujen yhdisteiden IR-spektrit ja massaspektrit vastaavat haluttuja molekyylirakenteita.
Yleiskaavan (I) mukaisille yhdisteille suoritettiin farmakologisia kokeita, jotta saataisiin määritetyksi niiden vaikutukset verenkiertoon.
Kokeet suoritettiin käyttämällä kloraloosi-uretaanilla nukutettuja koiria, ja mitattiin valtimon verenpaine, sydämen sykintänopeus, ja verenvirtaukset reisivaltimossa ja sisäisessä yleisessä päävaltimossa. Verisuonivastukset laskettiin jälkimmäisten kahden verisuonikohteen osalta käyttämällä kaavaa 6 68623 verisuonivastus = verenpaine veren virtaus
Tutkittavia aineita annettiin vesiliuoksina laskimonsisäi-sinä annoksina 1 mg kehon painon kiloa kohden. Kokeet toistettiin viisi tai kuusi kertaa. Kokeiden tulokset on luetteloitu taulukkoon 1, kun taas vastaavat vinkamiinin (vertailuaine) ominaisuudet on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 1 10-bromivlnkamoni- (3oC, 16o(/) :n vaikutukset verenkiertoon (keskiarvot + standardivirhe)
Kontrolli Käsitelty Eroavuus prosentteina MABP 145 - 5,9 140 - 7,1 - 3,4 HR 157 - 15 154 ^ 16 - 1,9 CBF 65,2 - 15 75,8 - 14 +16 CVR 2,22 - 0,36 1,85 - 0,17 -17 FBF 40,4 - 11 40,8 - 11 + 1,0 FVR 3,59 - 0,52 3,43 - 0,49 - 4,5
Taulukko 2
Vinkamiinin vaikutukset verenkiertoon (keskiarvot _+ standardivirhe)
Kontrolli Käsitelty Eroavuus __prosentteina MABP 131 + 5,2 112 + 6,1 -15 HR 181 + 19 165 + 15 - 9,1 CBF 39,2 + 8,6 40,8 + 8,5 + 4,1 CVR 3,35 + 0,56 2,74 + 0,52 -18 FBF 35,9 + 7,2 42,8 + 7,4 +19 FVR 3,65 + 0,58 2,61 + 0,53 -28 7 68623
Taulukoissa käytetyillä lyhenteillä on seuraavat merkitykset: MABP: keskimääräinen valtimon verenpaine (mm Hg) HR: sydämen sykintänopeus (min CBF: sisäisen yhteisen päävaltimon veren virtaus (ml.min CVR: vastus yhteisessä päävaltimoverisuonessa (mm Hg.min. ml FBF: reisivaltimon veren virtaus (ml.min FVR: vastus reisivaltimoverisuonessa (mm Hg.min.ml .
Nämä taulukkojen arvot osoittavat, että 10-bromivinkamoni-(3</, 17 oC) : 11a tuskin on vaikutusta verenpaineeseen ja sydämen sy-kintänopeuteen kun sitä on annettu nukutetuille koirille laskimon-säisenä annoksena 1 mg kehon painon kiloa kohden, so. sillä on edullisia heikkoja vaikutuksia systeemiseen verenkiertoon. 10-bromi-vinkamoni- (3ού, lloC) : n pääasiallisena vaikutuksena on yhteisen päävaltimon laajentuminen, joka voi olla jopa suuruusluokkaa 17 %, vastaten veren virtauksen lisääntymistä 16 %. Erityisen edullista on se, että tällä yhdisteellä ei ole käytännöllisesti katsoen mitään muuta vaikutusta verenkiertoon.
Edullisista verisuonia laajentavista vaikutuksistaan johtuen keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää hyödyksi terapiassa.
Keksinnön mukaisista uusista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia seoksia, jotka soveltuvat annettaviksi parenteraa-lisesti tai suoneen, käyttämällä tavanomaisia myrkyttömiä, neutraaleja, kiinteitä tai nestemäisiä farmaseuttisia kantajia, laimenti-mia ja/tai apuaineita. Kantajina voidaan käyttää esim. vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia ja kasvisöljyjä kuten maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, jne. Farmaseuttisia seoksia voidaan antaa tavallisina muotoina, esim. kiinteinä aineina (pyöreinä tai kulmikkaina tabletteina, pinnoitettuina tabletteina, kapseleina, kuten kovagelatiini-kapseleina, edelleen pillereinä, peräpuikkoina, jne). tai nestemäisinä aineina (kuten öljy- tai vesiliuoksina, suspensioina, emulsioina, siirappeina, pehmeinä gelatiinikapseleina, injektoitavina öljy- tai vesiliuoksina tai -suspensioina, jne). Läsnä olevan kiinteän kantajan määrää voidaan vaihdella laajoissa rajoissa; kiinteät seokset voivat sisältää edullisesti noin 25 mg - 1 g kantajaa.
8 68623
Tarvittaessa farmaseuttiset seokset voivat sisältää myös tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten suoja-aineita, kostutus-aineita, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, mausteaineita, tuoksuaineita jne. Haluttaessa seokset voivat sisältää myös muita tunnettuja farmaseuttisesti vaikuttavia aineita keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden lisäksi. Farmaseuttisia seoksia annetaan eri antotapoja vastaavien annos-yksiköiden muodossa. Farmaseuttisia seoksia valmistetaan lääketeollisuuden hyvin tuntemin menetelmin, kuten seulomalla, sekoittamalla, rakeistamalla ja puristamalla aineosat kokoon, liuottamalla aineosat jne. Haluttaessa seoksia voidaan käsitellä myös muita tavanomaisia farmakologisen teknologian työvaiheita kuten sterilointia käyttäen.
Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavin keksintöä rajoittamattomin esimerkein.
Esimerkki 1
10-bromivinkamoni- (3 fr, 16oQ
10,7 g Celite-kantajalle saostettua aktiivista mangaanidioksidia lisätään liuokseen, jossa on 0,65 g (1,6 mmoolia) 10-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani- (3ci, 17e£>) :a 50 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, ja saatua seosta kiehutetaan 5 tuntia jatkuvasti sekoittaen. Suspension annetaan jäähtyä, kiinteät aineet suodatetaan erilleen, pestään kuivalla dikloorimetaanilla, ja pesuneste yhdistetään suodoksen kanssa. Tämä liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja kiinteä jäännös kiteytetään 10 ml:sta metanolia.
Saadaan 0,40 g (61,8 %) otsikon yhdistettä valkeana, kiteisenä aineena, joka sulaa 191-192°C:ssa. Tuotteen empiirinen kaava on (molekyylipaino: 373,3).
IR-spkektri (KBr): $ ^ 1710 cm-1 (amidi-CO).
Massaspektri (m/e): 374, 373, 372, 371, 317, 315, 304, 302, 293, 264, 258, 195, 180, 139, 41.
Esimerkki 2 9-bromivinkamoni- (3at, Πβϋ) 3 g Celite-kantajalle saostettua aktiivista mangaanidioksidia lisätään liuokseen, jossa on 0,21 g (0,52 mmoolia) 9-bromi-15-hydroksi-14-okso-E-homoeburnaani- (Zct, 17&) :a 20 ml:ssa kuivaa 9 68623 dikloorimetaania, ja saatua suspensiota kiehutetaan 5 tuntia jatkuvasti sekoittaen. Suspension annetaan jäähtyä, kiinteä aines suodatetaan pois, ja pestään kolmasti kullakin kerralla, 5 ml:11a kuivaa dikloorimetaania. Pesunesteet ja suodos yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja kiinteä jäännös kiteytetään 5 ml:sta metanolia. Saadaan 0,083 g (42,7 %) otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, joka sulaa 188-189°C:ssa. Tuotteen empiirinen kaava on ci9H21BrN2° (molekyylipaino 373,3).
IR-spektri (KBr) : ψ 1700 cm 1 (amidi-CO) .
Esimerkki 3 11-bromivinkamoni- (3d, 17<6) 10 g Celite-kantajalle saostettua aktiivista mangaanidioksidia lisätään liuokseen, jossa on 0,668 g (1,66 mmoolia) 11-bromi-15-hydroksi-14-okso-E-homoeburnaani- (3«£, 17Λ) :a 70 mlrssa dikloorimetaania, ja saatua suspensiota kiehutetaan 5 tuntia jatkuvasti sekoittaen. Suspension annetaan jäähtyä, kiinteä aines suodatetaan erilleen ja pestään kolmasti, kullakin kerralla 15 ml:11a kuivaa dikloorimetaania. Suodos ja pesunesteet yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja kiinteä jäännös kiteytetään 10 ml:sta metanolia. Saadaan 0,3 g (48,5 %) otsikon yhdistettä kiteinä kiinteänä aineena, joka sulaa 207-209°C:ssa. Tuotteen empiirinen kaava on ci9H2iBrN2° (m°iekyyiipa;i-no: 373,3).
IR-spektri (KBr) : ψ 1695 cm ^ (amidi-CO) .
Esimerkki 4 (-) -11-bromivinkamoni- (3et, 16oQ) 6,0 g Celite-kantajalle saostettua aktiivista mangaanidioksidia lisätään liuokseen, jossa on 0,4 g (0,99 mmoolia) (+)-11-bromi- 14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani- (3oi, 17o6) :a 40 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, ja reaktioseosta kiehutetaan 3 tuntia jatkuvasti sekoittaen. Suspension annetaan jäähtyä, kiinteä aines suodatetaan erilleen, pestään kolmasti, kullakin kerralla 10 ml:11a kuivaa dikloorimetaania, ja suodos yhdistetään pesunesteiden kanssa. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja öljymäinen jäännös, joka painaa 0,35 g, kiteytetään 5 ml:sta asetonitriiliä. Saadaan 0,182 g (49,2 %) otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, joka sulaa 162-164°C:ssa.
!° 68623 IR-spektri (KBr): \) 1710 cm"1 (amidi-CO).
2 ^ indks · = -96,2° ( c = 1 % , kloroformissa) .
Esimerkki 5 (-) -9-bromivinkamoni- (3^, 16oo) 3,0 g Celite-kantajalle saostettua aktiivista mangaanidioksidia lisätään liuokseen, jossa on 0,2 g (0,49 mmoolia) (+)-9-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaani- (3^, 17ö6) :a 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, ja suspensiota kiehutetaan 3 tuntia jatkuvasti sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, kiinteä aines suodatetaan erilleen ja pestään kolmasti, kullakin kerralla 5 ml :11a kuivaa dikloorimetaania. Suodos ja pesunesteet yhdistetään, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja 0,15 g painava öljymäinen jäännös kiteytetään 3 mltsta asetonitriiliä. Saadaan 0,09 g (48,6 %) otsikon yhdistettä kiteisenä aineena, joka sulaa 185-187°C:ssa. Tuotteen empiirinen kaava on ci9H2iBrN2° (molekyylipaino: 373,30).
IR-spektri (KBr) : y) majcs 1695 cm 1 (amidi-CO) .
/οί/^ - -14,8° (c = 1 %, kloroformissa).
Claims (1)
11 68623 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten halogeeni-vinkamonijohdannaisten, joiden yleiskaava (I) on έ jossa R on C^g-alkyyliryhmä ja X on halogeeni, tai niiden optisesti aktiivisen isomeerin tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseemisen tai optisesti aktiivisen halogenoidun 14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaani johdannaisen yksityistä epimeeriä tai epimeeriseosta, jonka yleiskaava (II) on X--[ j] H I (II) HO H jossa R ja X ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditiosuolaa käsitellään hapettavalla aineella, ja haluttaessa, saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen ja/tai jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000722 | 1979-08-13 | ||
| HU79RI722A HU180929B (en) | 1979-08-13 | 1979-08-13 | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802483A FI802483A (fi) | 1981-02-14 |
| FI68623B true FI68623B (fi) | 1985-06-28 |
| FI68623C FI68623C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=11001105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802483A FI68623C (fi) | 1979-08-13 | 1980-08-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356305A (fi) |
| JP (1) | JPS5822154B2 (fi) |
| AT (1) | AT374200B (fi) |
| AU (1) | AU530761B2 (fi) |
| BE (1) | BE884620A (fi) |
| CA (1) | CA1152076A (fi) |
| CH (1) | CH645643A5 (fi) |
| DE (1) | DE3026654A1 (fi) |
| DK (1) | DK154083C (fi) |
| ES (1) | ES8106516A1 (fi) |
| FI (1) | FI68623C (fi) |
| FR (1) | FR2463139A1 (fi) |
| GB (1) | GB2056452B (fi) |
| HU (1) | HU180929B (fi) |
| IL (1) | IL60588A (fi) |
| IT (1) | IT1132403B (fi) |
| NL (1) | NL8004348A (fi) |
| NO (1) | NO154396C (fi) |
| NZ (1) | NZ194653A (fi) |
| PH (1) | PH16002A (fi) |
| SE (1) | SE441925B (fi) |
| ZA (1) | ZA804341B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| LU84664A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
| JP2581570B2 (ja) * | 1987-10-19 | 1997-02-12 | 富士写真フイルム株式会社 | ビデオ用磁気記録媒体 |
| FR2623501B1 (fr) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5202338A (en) * | 1990-10-31 | 1993-04-13 | Vilmos Bar | Dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihydroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade |
| JP3135741B2 (ja) * | 1993-05-07 | 2001-02-19 | 富士写真フイルム株式会社 | 研磨体 |
| US5573444A (en) * | 1993-06-22 | 1996-11-12 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Polishing method |
| US5611826A (en) * | 1994-03-01 | 1997-03-18 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Abrasive tape |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085630A1 (en) * | 1970-04-07 | 1971-12-31 | Le Men Georges | Vincamone compsn - having vasodilator ganglioplegic and antihistamine activity |
| FR2168853B1 (fi) * | 1972-01-24 | 1975-04-25 | Centre Etd Ind Pharma | |
| US3852453A (en) * | 1972-05-26 | 1974-12-03 | Synthelabo | Method of enhancing vincamine compositions |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| SE422798B (sv) * | 1973-12-18 | 1982-03-29 | Sandoz Ag | Analogiforfarande for framstellning av vincaminderivat |
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| DE2538095A1 (de) * | 1974-09-06 | 1976-03-25 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| FR2339618A1 (fr) * | 1976-01-30 | 1977-08-26 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de (-)11-aminovincamone, de 11-aminoeburamonine, de 11-aminovincamone racemique et derives indoliques nouveaux |
| DE2703920A1 (de) * | 1976-02-05 | 1977-08-11 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2407931A1 (fr) * | 1977-11-02 | 1979-06-01 | Synthelabo | Derives de l'eburnamenine et leur application en therapeutique |
| FR2428644A2 (fr) * | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Omnium Chimique Sa | Bromo-10-vincamine et bromo-10-14, 15-vincamine, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| DE2922316A1 (de) * | 1978-06-12 | 1979-12-20 | Omnium Chimique Sa | Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2428646A1 (fr) * | 1978-06-12 | 1980-01-11 | Omnium Chimique Sa | Bromo-10-oxo-16-eburnane et bromo-16-14,15-eburnane, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| US4283401A (en) * | 1978-07-12 | 1981-08-11 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy |
| US4285949A (en) * | 1978-12-11 | 1981-08-25 | Omnichem Societe Anonyme | Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use |
| HU180928B (en) * | 1979-08-06 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
| HU181496B (en) * | 1979-08-13 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
-
1979
- 1979-08-13 HU HU79RI722A patent/HU180929B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-14 DE DE19803026654 patent/DE3026654A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-15 IL IL60588A patent/IL60588A/xx unknown
- 1980-07-17 ZA ZA00804341A patent/ZA804341B/xx unknown
- 1980-07-24 PH PH24346A patent/PH16002A/en unknown
- 1980-07-30 NL NL8004348A patent/NL8004348A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 AT AT0396380A patent/AT374200B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-04 BE BE1/9916A patent/BE884620A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 US US06/175,384 patent/US4356305A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-06 JP JP55107242A patent/JPS5822154B2/ja not_active Expired
- 1980-08-07 FI FI802483A patent/FI68623C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 ES ES494086A patent/ES8106516A1/es not_active Expired
- 1980-08-11 CH CH605180A patent/CH645643A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-11 GB GB8026067A patent/GB2056452B/en not_active Expired
- 1980-08-12 FR FR8017734A patent/FR2463139A1/fr active Granted
- 1980-08-12 DK DK347980A patent/DK154083C/da active
- 1980-08-12 NZ NZ194653A patent/NZ194653A/xx unknown
- 1980-08-12 SE SE8005686A patent/SE441925B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 NO NO802402A patent/NO154396C/no unknown
- 1980-08-12 AU AU61369/80A patent/AU530761B2/en not_active Ceased
- 1980-08-13 IT IT24150/80A patent/IT1132403B/it active
- 1980-08-13 CA CA000358151A patent/CA1152076A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE884620A (fr) | 1981-02-04 |
| IL60588A (en) | 1984-05-31 |
| NO154396C (no) | 1986-09-10 |
| JPS5822154B2 (ja) | 1983-05-06 |
| CH645643A5 (de) | 1984-10-15 |
| CA1152076A (en) | 1983-08-16 |
| NZ194653A (en) | 1982-12-21 |
| NO802402L (no) | 1981-02-16 |
| AU530761B2 (en) | 1983-07-28 |
| AU6136980A (en) | 1981-02-19 |
| HU180929B (en) | 1983-05-30 |
| JPS5626890A (en) | 1981-03-16 |
| IT1132403B (it) | 1986-07-02 |
| NO154396B (no) | 1986-06-02 |
| GB2056452B (en) | 1983-10-05 |
| FR2463139B1 (fi) | 1983-08-26 |
| FI802483A (fi) | 1981-02-14 |
| DE3026654A1 (de) | 1981-04-16 |
| ES494086A0 (es) | 1981-08-01 |
| DK154083C (da) | 1989-02-27 |
| ZA804341B (en) | 1981-07-29 |
| DK154083B (da) | 1988-10-10 |
| NL8004348A (nl) | 1981-02-17 |
| FR2463139A1 (fr) | 1981-02-20 |
| ES8106516A1 (es) | 1981-08-01 |
| DK347980A (da) | 1981-02-14 |
| SE8005686L (sv) | 1981-02-14 |
| GB2056452A (en) | 1981-03-18 |
| AT374200B (de) | 1984-03-26 |
| SE441925B (sv) | 1985-11-18 |
| ATA396380A (de) | 1983-08-15 |
| PH16002A (en) | 1983-05-20 |
| FI68623C (fi) | 1985-10-10 |
| IL60588A0 (en) | 1980-09-16 |
| IT8024150A0 (it) | 1980-08-13 |
| US4356305A (en) | 1982-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0846118B1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| EP1746097B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them | |
| FI68623B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat | |
| US4605653A (en) | 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- or -thiazino-[4,3-a]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5439906A (en) | Antiarrhythmic benzodiazepines | |
| EP0417631A2 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| HU203891B (en) | Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components | |
| US5116837A (en) | 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines | |
| CZ100094A3 (en) | 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| FI67382B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ny kaerlvidgande 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homo-eburnan | |
| US4138564A (en) | Tetrahydro[1H]pyrazino[1,2-a]azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof | |
| CA1299574C (en) | (1)-1.beta.-ETHYL-1.alpha.-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12-.beta. .alpha.-OCTAHYDROINDOLO ¬2,3-A| QUINOLIZINE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
| EP0443312B1 (en) | 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylene-3,5-(4H)-diones | |
| EP0653426B1 (en) | Indole derivatives, salts thereof and heart affection therapeutic agent comprising the same | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US4225713A (en) | Tetrahydro(1H)pyrazino(1,2-A)azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| EP0200436A2 (en) | 12b-Substituted 1-hydroxymethyl-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives | |
| HU194863B (en) | Process for producing 5-amino-1,2-dithiol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100390767B1 (ko) | 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법 | |
| EP4101848A1 (en) | Pde4 inhibitor compound and medical use thereof | |
| FI81580B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
| JP2840453B2 (ja) | イミダゾリノベンゾジアゼピン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER R.T. |