DE2922316A1 - Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Description
DR. A. VAN DERWERTH
DlPL-ING. (1Ί3.1-137.1,
-fr-
PAT ENTAN WA LT E
DR. FRANZ LEDERER
DIPL-CHEM.
REINER RMEYER
DIPL-ING, „ _
OMNIUM CHIMIQUE SOCIETE ANONYME Louvain-la-Neuve/Belgien
8000 IVlUNCHEN 80 LUCILE-GRAhN-SFRASSF
TFLEFON: (0E9) 472947 TELEX: 524 624 LtDER Ο
TELEGR ICDERERPATfMT
31. Mai 1979 P.OMC.O2/DE
Neue Halogenderivate des Vincamins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als
Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des in 10-Stel
lung bromierten Vincamins in Form der Base oder als Salz sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
als wirksames Prinzip von Arzneimitteln.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der
allgemeinen Formel (I)
Br ^
2322316
In dieser Formel bedeuten:
entweder R. eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
in verzweigter oder nicht verzweigter Kette und
R9 und R, jeweils eine Hydroxylgruppe und ein
Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
oder R1 und R2 zusammen ein Sauerstoffatom und
R, ein Wasserstoffatom
und R. und R1- entweder zusammen eine zusätzliche
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder Wasserstoffatome.
Die für die allgemeine Formel (I) gewählte Bezifferung entspricht der von LE MEN und TAYLOR (Experientia 21,
508, 1965) vorgeschlagenen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form optischer Isomerer (16S, 2OS, 21S oder 16R, 2OR, 21R) oder
als Racemate auftreten. Alle diese Formen bilden einen Teil der Erfindung.
Das Vincamin der Formel (II) ist für seine therapeutischen Eigenschaften bekannt, Eigenschaften, die es mit bestimmten
seiner Derivate teilt, wie dem Vincamon III oder dem Jithylapovincaminat (s. "Symposium on Pharmacology
of vinca alkaloids", Akademiai Kiado, Budapest 1976):
9 | \ | I | I5 | IO ι | 9 | ^1 | I | |
10 i I |
I I ' | JJ^ J | ||||||
11 | 1 15 | |||||||
12 | 12 | I | ||||||
\ π■ | ||||||||
11 C I | ||||||||
Il ο Jn^ | ||||||||
A | ||||||||
0 OCH3 | ||||||||
14
(III)
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Das Vincamin wirkt auf das Zentralnervensystem und das Kreislaufsystem
ein (s. z.B. L. SZPORNY und K. SZASZ, Arch. Exptl. Pathol. Pharmak. 236, 196 (1959), die über diese sedativen
und hypotensiven Eigenschaften berichten).
Das Vincamin wird derzeit vor allem zur Behandlung von vaskulär-cerebralen
Insuffizienzien verwendet.
Einige halogenierte Derivate des Vincamins, darunter das 10-Brom-vincamin selbst, sind bereits beschrieben worden,
insbesondere in der französischen Patentanmeldung 77 20856 und in den BE-PS'en 823 409 und 862 019.
Das Tabersonin, ein Alkaloid der Formel (IV), worin R = CHo
und X=H, ist das besonders vorteilhafte Ausgangsprodukt für eine halbsynthetische Herstellung des Vincamins (CH-PS
559 208 der Anmelderin).
(IV)
(V)
Die erste Stufe dieses Syntheseverfahrens besteht darin, das Tabersonin zum Vincadifformin (V, X = H, R = CH3) zu hydrieren.
Das Vincadifformin wird dann zum N-Oxy-16-hydroxy-1,2-dehydro-aspidospermidin
oxydiert, das einer Umlagerung in saurem Medium zum Vincamin unterworfen wird.
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Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, das Vincadifformin
und seine Derivate selektiv in 10-Stellung zu bromieren. Diese
selektive Bromierung ermöglicht den Zugang zu einer grossen Zahl von Derivaten des 10-Brom-vincamine, die -noch
interessantere pharmakologische Eigenschaften aufweisen als die entsprechenden nicht-bromierten Derivate.
Ebenso wurde gefunden, daß der Ersatz der Methoxycarbonylgruppe
der Halogenderivate des Vincamins durch eine andere Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise die Äthoxycarbonylgruppe,
leicht vorgenommen werden kann= Diese Substitution führt zu bestimmter. Derivaten, die vergleichsweise gegenüber ihren
Methoxycarbonyl-Analoga überlegene pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere auf der Ebene der zerebralen Sauerstoffversorgung
und unter dem Gesichtspunkt der Toxizität.
Das Äthylvincaminat und das Äthylapovincaminat sind im übrigen
bekannte Verbindungen, deren antianoxische Eigenschaften Gegenstand zahlreicher Untersuchungen sind. In diesem Falle
werden sie aus entsprechenden Säuren unter Verwendung von Äthanol oder Äthylbromid als Veresterungsmittel erhalten
(Arzneim. Forschung 26, 10a, S„ 1907, 1976).
Die selektive Bromierung in 10-Stellung des Vincadifformins
und seiner Derivate kann leicht durch Einwirkung einer N-bromierten Verbindung in stark saurem Medium erfolgen, z.B.
unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Lösungsmittel. Ferner liefern die so erhaltenen Bromvincadifformine durch
Oxydation und Umlagerung in saurem Medium die entsprechenden 1O-Brom-vincamine, neue, erfindungsgemäße Derivate.
Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren zeichnet sich insbesondere
durch die Tatsache aus, daß die Stufe der Bromierung in stark saurem Medium erfolgt, z.B. in einer perfluorierten
C^-C.-Säure, vorzugsweise in Trifluoressigsäure. Man arbeitet
zwischen -20 und 600C, vorzugsweise zwischen 5 und 15°C, unter
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Zugabe von 1 bis 2 Äquivalenten einer N-Bromverbindung, wie
N-Bromsuccinimid, zum Vincadifformin oder 14,15-Dehydrovincadifformin
(Tabersonin). Die verwendete perfluorierte Säure kann in einem inerten Lösungsmittel verdünnt sein.
Nach 1 bis 5 h wird das Reaktionsmedium mit einer Base, wie NaOH, neutralisiert und mit einem inerten, in Wasser nicht
löslichen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Benzol, extrahiert. Man erhält so die entsprechenden bromierten
Derivate mit einer Ausbeute über 90 %.
Andererseits kann die Stufe der Bromierung ausgehend von Säureadditionssalzen, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder
der Oxalsäure, am Vincadifformin oder 14,15-Dehydro-vincadifformin
erfolgen.
Die Oxydation der so erhaltenen Bromderivate geschieht in Gegenwart von Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure
oder p-Nitroperbenzoesäure, in Lösung in einem einfachen organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Methanol oder Benzol.
Andere oxydierende Systeme können verwendet werden, z.B. Sauerstoff oder Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Katalysatoren
auf Schwermetallsalzbasis.
Diese Stufe liefert die N-Oxy-aspidospermidin-Derivate, die
für die folgenden Arbeltsgänge nicht-isoliert sein können. Diese Derivate werden in eine wässrig-saure Phase extrahiert
und mit einer Reaktionskomponente zusammengebracht, die den N-Oxiden den Sauerstoff zu nehmen vermag. Vorzugsweise wird
ein Phosphin verwendet, wie das Triphenylphosphin,und man arbeitet zwischen 0 und 600C, vorzugsweise bei 350C. Unter
diesen Bedingungen lagern die N-Oxy-16-hydroxy-aspidospermidin-Verbindungen
zu den entsprechenden 10-Brom-vincamin-Derivaten um.
Die in dieser Stufe in wässriger Lösung verwendete Säure ist
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-S-
vorzugsweise eine organische Säure mit niederem Molekulargewicht, wie Essigsäure oder Propionsäure. Die Konzentration
kann zwischen 10 und 90 Volumenprozent variieren.
Mit den angewandten Bedingungen und der Art des Ausgangs-Vincadifformins
ist die Reaktion nach einer Zeit zwischen 10h und 10 Tagen beendet.
Die Bromvincamine werden nach dem Neutralisieren des Reaktionsmediums
durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert. Man verwendet vorzugsweise
Methylenchlorid. Nach dem Einengen bis zur Trockne liefert Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Aceton,
die reinen 1O-Brom-vincamine.
Aus den acetonischen Mutterlaugen isoliert man ebenso in geringer Menge die entsprechenden 16-Epi-Derivate.
Ausgehend von den so erhaltenen 10-Brom-vincaminen besteht
leichter Zugang zu den Apovincamin-Derivaten (R0 und R, =
C = C) und Vincamon (R1 und R2=O) mit guten Ausbeuten
und unter Anwendung bekannter Methoden.
Tatsächlich können die 10-Brom-apovincamine in vorteilhafter
Weise aus 10-Brom-vincaminen durch Wasserabspaltung in saurem Medium erhalten werden. Dies geschieht vorzugsweise durch
Lösen des bromierten Vincamins in Trifluoressigsäure bei
Raumtemperatur. Diese Wasserabspaltung kann auch leicht unter Verwendung von reiner, für 1 bis 6 h auf Rückfluß
gebrachter Ameisensäure als Lösungsmittel· erfolgen.
Die 10-Brom-vincamone werden aus 10-Brom-vincaminen durch
Einwirkung einer starken Base in Suspension oder in Lösung in einem inerten Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen
erhalten.
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Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel, wie einen Alkohol, oder ein aromatisches Lösungsmittel, wie Xylol,
Toluol, Benzol oder ein Gemisch von mehreren dieser Lösungsmittel.
Verwendet man ein Lösungsmittel, das mit dem Wasser ein Azeotrop zu bilden vermag, kann das Reaktionsmedium in
vorteilhafter Weise wasserfrei gemacht werden, bevor das Alkoholat zugesetzt wird, indem über einen Wasserabscheider
azeotrop unter Rückfluß gekocht wird.
Die verwendete Base ist vorzugsweise ein Alkoholat des Natriums oder Kaliums. Das Alkholat kann in katalytischer
Menge vorliegen, es können aber im Reaktionsmedium ein bis mehrere Äquivalente vorliegen. Das verwendete Alkalialkoholat
ist vorzugsweise Kalium~t-butylat oder Kalium-t-amylat.
Die Reaktion erfolgt zwischen 10 und 1800C , vorzugsweise
zwischen 70 und 1100C.
Der Vorgang dauert 3 bis 36 h, je nach den Reaktionsbedingungen, und verläuft unter inerter Atmosphäre (Ar, N2).
Die so erhaltenen 10-Brom-vincamone werden durch Einengen,
Extrahieren mit Wasser, übergang in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, wie Chloroform oder
Methylenchlorid, und Einengen erhalten, um die kristallinen Produkte mit Ausbeuten über 80 % zu liefern. Diese können
dann aus Aceton, Methanol oder Äthyläther umkristallisiert werden.
Die Erfindung schafft ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Alkylvincadifformaten (Alkyl φ Methyl), die gegebenenfalls
als Ausgangsprodukt in der Bromierungsstufe verwendet werden. Diese Verbindungen liefern unter Anwendung des oben
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beschriebenen ReaktionsSchemas die Alkylvincaminate und
-apovincaminate mit guten Ausbeuten (I, R.. = Alkoxycarbcmyl
außer Methoxycarbonyl).
Die Wahl der Methode der Umesterung ist begrenzt= Es
sich in der Tat gezeigt, daß die Vincadifforminsäure
instabil ist und rasch zu 1,2-Dehydro-aspidospermidin
decarboxyliert (Zsabon et Otta, Acta Chim. , Budapest,,
69f 87 1971) .
Die so erhaltenen Ester sind neu und stellen wichtige Zwischenverbindtmgen
dar zur Erzielung anderer Alkoxycarbonylderivate als des Methoxycarbonylderivats, einer Gruppe von
Verbindungen, die die Mehrzahl der natürlichen Alkaloide der Reihe der Aspidospermidine und der Eburnaiaenine
charakterisieren»
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht im
Umestern des Vincadifformins oder des Tabersonins in alkoholisch-chlorwasserstoffsaurem Medium. Der Alkohol wird
in Abhängigkeit von der Art der Alkoxycarbony!gruppe, die
man erhalten will, gewählt= Er wird also unter den Alkoholen
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, verzweigt oder.unverzweigtF
ausgewählt.
Ist das Tabersonin (14,15-Dehydro-vincadifformin) in der
Urnesterungsstufe verwendet worden, kann man gegebenenfalls
die Doppelbindung hydrieren, bevor die oxydative Umlagerung zum Vincamin erfolgt.
In diesem Falle wird das in einem Alkohol gelöste Tabersonin unter gewöhnlichem Druck in Gegenwart eines PtO2-Ir Pd/C-,
Pt/C- ...-Katalysators bis zur Aufnahme des theoretischen
Volumens hydriert. Der Katalysator wird von der Lösung abfiltriert,
z.B. durch Diatomeenerde.
Wird das 10-Brom-tabersonin oder das Ausgangs-Alkyltabersonat
nicht hydriert, führt die Umlagerung zu der Reihe der 10-Brom-14,15-dehydro-vincamine
oder der entsprechenden Apovincamine.
Bei dem oben beschriebenen Syntheseverfahren kann das Ausgangs-Vincadifformin
das (-)-(7ß, 20a, 21a)-Vincadifformin, das (+)-(7a, 20ß, 21ß)-Vincadifformin oder das racemische
Gemisch sein. Verwendet man das (-)-Vincadifformin, besitzen die erhaltenen Alkylvincaminate und -apovincaminate
die gleiche Konfiguration am C20 und C21 wie das natürliche
Vincamin (20a, 21a).
Das zur Erlangung der racemischen 10-Brom-vincamine oder
-apovincamine verwendete racemische Vincadifformin-Gemisch
wird durch Totalsynthese erhalten (vgl. z.B. die FR-PS 2 242 395 der Anmelder in).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit den Säuren
Additionssalze, und aus diesen Salzen läßt sich in klassischer
Weise in alkalischem Medium die freie Base herstellen.
Die Erfindung erstreckt sich febenso auf die gewerblichen Anwendungen
und insbesondere auf die pharmazeutischen Anwendungen der vorstehend beschriebenen Produkte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen
Untersuchungen unterzogen, die interessante Eigenschaften gezeigt haben, insbesondere eine antianoxische Aktivität
und eine psychotrope Aktivität. Die gewählte Bezugssubstanz
war das Vincamin.
Akute Toxizität:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ebenso wie das Vincamin intragastrisch und intravenös Mäusen des Stamms
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- yr-4
Charles River verabreicht. Die zu 50 % letalen Dosen (DLc0) wurden nach der Methode von Lichfield und
Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 9j[, 99, 1946)
graphisch ermittelt. Einige Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Hypobare Hypoxie-Probe bei der Maus:
Mäuse gleichen Geschlechts des Stamms Charles River mit einem Gewicht von etwa 20 +2 g werden in drei Gruppen von
je 10 Tieren unterteilt. Die Gruppen 1 und 2 umfassen die behandelten Tiere, d.h. solche, die die zu testende Substanz
oder das Vincamin erhalten haben, außerdem das Lösungsmittel, 1 ml/100 g Körpergewicht. Eine dritte Gruppe umfaßt
die Bezugstiere, d.h. solche, die nur das Lösungsmittel zu 1 ml/100 g Körpergewicht erhalten haben.
Die untersuchten Verbindungen werden intragastrisch 30 min vor dem Test verabreicht. Die Tiere werden in eine durch Anlegen
eines Teilvakuums (190 mm Hg entsprechend 5,25 % Sauerstoff) an Sauerstoff verarmte Atmosphäre gebracht,
Bedingungen, die in 30 s erhalten wurden. Man mißt die Überlebenszeit der Tiere mit Hilfe eines Zeitmessers. Die Mittel,
die in der Lage sind, die SauerstoffVersorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen, bringen
eine Verlängerung der Überlebenszeit mit sich, und so kann man durch die wirksame Dosis 50 % (DE-«) die Dosis ausdrücken,
die die mittlere Überlebenszeit der unter die oben beschriebenen Bedingungen gebrachten Mäuse um-50 % erhöht.
Die Tabelle I stellt die erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse zusammen.
Außerdem wurde festgestellt, daß bei einem 1/5 der letalen Dosis (400 mg/kg) die erfindungsgemäße Verbindung Id die
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Überlebenszeit der Tiere um 412 % verlängert. Bei einer gleichwertigen
Dosis (DL /5) verlängt das Vincamin diese Überlebenszeit nur um 54 %.
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co ο co co
Vincamin (II) 1O-Brom-vincamin (Ia, R1=OH, R2=CO2Me, R3=R4=R5=H)
Äthyl-10-brom-vincaminat * (Ib, R1=OH, R2=CO2Et, R3=R4=R5=H)
10-Brom-apovincamin . HCl (Ic, R1=CO3Me, R2 und R3=Bindung, R4=R5=H)
Äthyl-1O-brom-apovincaminat
* (Id, R1=CO3Et, R2 und R3=Bindung, R4=R5=H)
1O-Brom-14,15-dehydro-apovincamin
(Ie, R1=CO-Me, R0,R, und R4,R1- = Bindungen)*
1O-Brom-14,15-dehydro-vincamon
(If, R1 und R2 = O, R3=H, R4,R5=Bindung)*
1O-Brom-vincamon (Ie, R1 und R2=O, R3=R4=R5=H)
* in Form des Methansulfonats.
970
1100
> 2000
> 2000
> 2000
1950
1660
> 2000
i.V. | DE50P.0. | DL50/DE50 |
47 | 200 | 5 |
32 | 180 | 6 |
200
25
85
63
25
>
>
23
26
>
5NS CO K) K) OO
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen zugleich eine antianoxische
und eine psychotrope Aktivität besitzen, können sie in der Therapie zur Behandlung von Wachsamkeitsstörungen
eingesetzt werden, insbesondere, um Störungen zu bekämpfen, die Gehirngefäßschäden und der Gehirnsklerose in
der Geriatrie zuzurechnen sind, ebenso aber auch zur Behandlung von auf Schädeltraumata beruhenden Absencen und
depressiven Zuständen, von Affekten des Herzkreislaufs oder
der Gehirngefäße. Diese Verbindungen können wie das Vincamin selbst auch mit Erfolg in der Ophthalmologie und HNO
eingesetzt werden, z.B. zur Behandlung von Störungen der Gehörschnecke und des Vorhofs.
Außerdem wurde gezeigt, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen,
insbesondere das 10-Brom-apovincamin Ic, auch interessante antiepileptische und muskelentspannende
Eigenschaften besitzen (Test des Schutzes gegen durch Elektroschock ausgelöste Konvulsionen).
Zur therapeutischen Anwendung können die erfindungsgemäßen
Verbindungen entweder auf dem Verdauungsweg in Form von Kapseln, Gelatinekapseln, Tabletten, Dragees, Oblaten,
Lösung oder Suspension, oder parenteral als gepufferter, steriler, gelöster Stoff in Lösung, vorher oder gleichzeitig
hergestellt, verabreicht werden, wobei die aktive Substanz als Base oder in Salzform zu 0,5 bis 150 mg aktiver
Substanz pro Einheitsdosis vorliegt. Die Tagesgabe kann zwischen 1 und 300 mg aktiver Substanz, je nach Krankheitszustand,
variieren.
Im Hinblick auf ihre therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Arzneimitteln
präsentiert, die als aktive Substanz wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls im Gemisch
mit anderen aktiven Substanzen und Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln,
Trägern oder Excipientien, wie sie in der
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Pharmazie üblich sind, sowie Farbstoffen, Süßungsmittel^
Konservierungsmitteln, Antioxydantien usw. enthalten.
Die pharmakologische oder galenische Herstellung erfolgt
nach klassischen Methoden, im wesentlichen durch Einbringen oder Mischen aktiver Substanzen in bzw. mit den verwendeten
Hilfsstoffen.
Werden die Verbindungen in Form ihrer Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren verabreicht, ist es angebracht,
pharmazeutisch zulässige Säuren zu verwenden, die in der Pharmazie bekannt sind.
Als nicht begrenzendes Beispiel einer Zusammensetzung, die die Verbindungen der Formel (I) enthält, findet sich nachfolgend
ein Beispiel einer Tablettenrezeptur:
Produkt (I) 60 mg Stärke 50 mg Polyvinylpyrrolidon 8 mg Talkum 20 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung, ohne zu beschränken,und sie veranschaulichen das Verfahren,
das zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führt, und bieten einige zugehörige physikalische Konstanten. Sofern
nicht anders angegeben, sind die Konfigurationen der beschriebenen Verbindungen identisch mit denen des natürlichen
Vincamins.
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Herstellung des 10-Brom-vincadifformins aus Vincadifformin
Bei Raumtemperatur und unter Rühren gibt man 10,8 g N-Bromsuccinimid
zu einer Lösung von 20 g Vincadifformin in 500 ml Trifluoressigsaure. Nach 2 h gibt man das Gemisch
auf (1#5 kg) Eisschnee und macht mit 30%iger Natronlauge
alkalisch. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Wasser gewaschen,(über MgSO,) getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Man erhält so eine weiße Masse
(24,7 g) , die dünnschichtchromatographisch rein ist. Ausbeute ca. 100 %.
On = - 580° (CHCl3, C = 0,25)
IR-Spektrum (CCl4, cm"1): 3370 (NH), 1690 (C=O, konjug.
Ester)
UV-Spektrum, nm (löge) C = 3,076·10~ g/l, neutrales
Methanol
310 (4,24), 330 (4,22), 321 (4,23) , 265 (3,22).
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, 5):8,98 (s, NH), 7,37 (d , J=2Hz ,
Hg), 7,30 (d von d, J=8 und 2 Hz, H11), 6,72 (d, J=8Hz, H12),
3,83 (s, CO0Me) 0,62 (t, 3H1Q).
Massenspektrum : M+ bei 416 und 418.
Herstellung von 10-Brom-vincamin aus 1O-Brom-vincadifformin
(V, X = Br, R = CH3):
1. 10-Brom-N-oxy-16-hydroxy-1,2-dehydro-aspidospermidin:
Zu einer Lösung aus 50 ml trockenem Benzol mit 418 mg (1 mMol) 10-Brom-vincadifformin werden portionsweise
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-49.
447 mg (2,2 itiMol) m-Chlorperbenzoesäure, 85 %, gegeben.
Es wird eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
2. Die obige benzolische Lösung wird mit 64 ml 76%iger
Essigsäure, dann mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Zu den vereinigten wässrigen Phasen gibt man unter Rühren
400 mg Tripheny!phosphin (1,5 mMol) und rührt 24 h bei
35 C. Nach dem Extrahieren des wässrigen Reaktionsgemischs mit 3 χ 20 ml Benzol macht man das Medium mit
30%iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen, mit Wasser
gewaschen, über MgSCK getrocknet und zur Trockne eingeengt, liefern einen klaren Rückstand von0,40 g, der aus
Aceton kristallisiert. Die ersten Kristallisate bestehen aus reinem 10-Brom-vincamin. Aus den acetonischen Mutterlaugen
isoliert man das 10-Brom-16~epi-vincamin.
Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-vincamins Ia:
Schmp. 204,5 - 205,50C (verschlossenes Kapillarrohr)
aD = + 54,7° (CHCl3; C = 0,25)
IR-Spektrum (CCl4, cm"1) : 3520 (OH), 1745 (CO2Me)
UV-Spektrum (Methanol, C = 15,3 mg/1) nm (log ε), 300 (3,76)
290 (3,89), 285 (3,88), 258 (3,51), 233 (4,53).
NMR-Spektrum (CDCl3,ppm, δ) : 7,58 (d, J=2Hz, Hg), 7,20
NMR-Spektrum (CDCl3,ppm, δ) : 7,58 (d, J=2Hz, Hg), 7,20
(d von d, J=8 und 2Hz, H11),
6,93 (d, J=8Hz, H12), 4,61
(S, OH), 3,83 (S, H21), 3,78
(s, CO2Me), 0,83 (t, 3H1g).
Massenspektrum: M bei 432 und 434.
Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-16-epi-vincamins:
Schmp. = 185 - 186°C (Aceton) = + 7° (C = 0,37; CHCl3)
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2c>-
Me)
IR-Spektrum (KBr, cm"*1) : 3420 (OH), 1755 (CO
UV-Spektrum (Methanol, C = 15,6 mg/1, nm, log )
300 (3,72 ep.), 289 (3,89), 286 (3,88) 283 (3,88), 232 (4,50) NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, δ): 7,55 (d, H9), 4,43 (s, OH),
3,70 (s, CO2Me), 2,60 (d, J=14Hz,
H17), 0,8 (t, J=7Hz, 3H18).
Massenspektrum berechnet für C2^H25N2O3Br : 432 und 434
M (m/e): 432 und 434.
Synthese des 10-Brom-Λ 14,15-vincadifformins (IV, X = Br,
R = CH3) durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf Δ14,15-Vincadifformin
(Tabersonin)
1,12 g Ai4,15-Vincadifformin-Hydrochlorid (3 mMol) werden
in 30 ml Trifluoressigsaure in Lösung gebracht. 540 mg
(3 mMol, 1 Äquivalent) N-Bromsuccinimid werden zugefügt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser
verdünnt, mit Natronlauge in Gegenwart von Eis alkalisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der trockne
Rückstand wiegt 1,2 g (Ausbeute 96 %) und stellt nur einen einzigen Fleck bei der Dünnschichtchromatographie dar.
Physikalische Eigenschaften: O0 = - 320° (CHCl3; C=O,57)
IR-Spektrum (CCl4, cm"1): 3460 (NH), 1680 (konj. Ester)
UV-Spektrum (Methanol, C = 14,78 mg/1), nm {log ε)
331 (4,23), 320 (4r21), 309 (4,24),
264 (3,20).
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- XT -
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, δ) : 9,00 (s, NH), 7,37 (d, J=2Hz,
H9), 7,25 (dxd, J=J'=2Hz, H11)
6,68 (d, J=8Hz, H12), 3,77 (s, CO2Me), 0,66 (t, 3H18).
Massenspektrum : M 414 und 416 berechnet für C21H23O2N2Br.
Umlagerung des 10-Brom-^14,15,-vincadifformins
Zu 311 mg 1O-Brom-Λΐ4,15-vincadifformin (0,75 mMol) in
5 ml Methanol gibt man 7,5 ml Methanol/HCl04 (64/1
Vol/Vol), dann 170 mg m-Chlorperbenzoesäure (1 Äquivalent).
Nach einer Woche bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium mit Wasser verdünnt, mit Hexan gewaschen, mit Natronlauge
auf pH 9 alkalisch gemacht und mit CH3Cl3 extrahiert. Der
trockene Rückstand wiegt 221 mg (Ausbeute 68 %) und stellt dünnschichtchromatographisch zwei Flecke dar. Die beiden
Derivate des Vincamins werden durch Kristallisieren getrennt.
Physikalische Eigenschaften des 10-BrOm-^I4,15-vincamins:
O0 =+ 141° (CHCl3)
IR-Spektrum (KBr, cm~1) : 1750 (Ester)
UV-Spektrum (Äthanol, nm, log ε) : 300 (3,69), 291 (3,81),
284 (3,81), 235 (4,37)
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, 6): 7,60 (d, J=2Hz, H9), 7,23
(dxd, J=8 und 2 Hz, H11),
6,90 (d, J=8Hz, H12), m zwischen
5,4 und 6,0 (H14 und H15),
4,07 (s, H21), 3,86 (s, CO3Me),
909851/0663
2,33 (2H17), 1,00 (t, 3H18).
Massenspektrum : M (m/e) 430-432
ber. für C21H23O
Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-,Ai4 ,1 5-epi-16-vincamins:
Schmp.: 200 - 201°C
O0 = + 53° ( CHCl3)
IR-Spektrum (KBr, cm"1) 1735 (Ester)
UV-Spektrum (Methanol, C=17,26 mg/1), nm (log ε)
299 (0,22), 289 (0,31), 285 (0,30), 283 (0,30), 260 (0,16), 233 (1,28),
NMR-Spektrum (CDCl37 ppm, 5): 7,60 (d, J=2Hz, H9), 7,37
(d, J=8Hz, H12), 7,13 (dxd, J=8
und 2Hz), 5,50 (dxt, J=10 und 3 Hz, H14), 5,18 (d, J=IOHz, H15),
4,43 (s, OH), 3,63 (s, H31), 3,43
(s, CO2Me), 2,51 (d, J=14Hz, H17),
0,85 (t, J=7Hz)
Massenspektrum: M (m/e) 430-432 ber. für C31H23O3N2Br.
Beispiel 5
Herstellung von 1O-Brom-apovincamin (Ic) aus 10-Bromvincadifformin
(V, X = Br, R = CH3)
1. 1O-Brom-N-oxy-16-carbomethoxy-16-hydroxy-1,2-dehydroaspidospermidin
Zu einer Lösung von 50 ml trockenem Benzol mit 418 mg (1 mMol) 10-Brom-vincadifformin werden portionsweise
447 mg (2,2 mMol) m-Chlorperbenzoesäure, 85 %, gegeben Es wird eine Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt.
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-pr-
2322316
2. Die obige benzolische Lösung wird mit 50 ml einer wässrigen
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Benzol wird dann verdampft und durch 50 ml wasserfreie Ameisensäure
ersetzt. Man gibt dann unter Rühren 400 mg Triphenylphosphin (1,5 mMol) zu und rührt 4 h unter Ameisensäure-Rückfluß.
Dann gibt man 50 ml Wasser zu und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 3 χ 30 ml Benzol.
Darauf macht man das Medium mit 30%iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten
organischen Phasen, mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und bis zur Trockne eingeengt, liefern einen
Rückstand von 340 mg (81 %) , der aus Aceton umkristallisiert
werden kann.
Physikalische Eigenschäften:
Schmp.: 206,5 - 208 C (im verschlossenen Kapillarröhrchen)
CX0 = + 150° (CHCl3, C=O,25)
IR-Spektrum (KBr, cm"1) 1730 (C=O Ester), 1630 (C=C)
UV-Spektrum (Methanol, C=15,36 mg/1, mn (log ε) : 320 i3,9Q),
302 (3,72), 280 (4,13), 255 (3,75), 235 (4,50).
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, 5) t 6,8 - 7,7 (Aromaten-l-lassivJ
6,10 (s, H17), 5r1 - 5,8 (Massiv
vonH14+H15), 4,22 (s, H21),-3,93
(s, CO2Me), 1,00 (t, 3H18J.
MassenSpektrum : M (m/e) 412-414 her. für C21H21N2O2Br.
Beispiel 6
Herstellung von 10-Brom-Ai4„15-apovincamin CIe) aus
10~Brom-vincamin
mg 10-Brom-Ai4,15-vincamin werden in 9 ial Trifluoressigsäure
in Lösung gebracht. Mach 1,5 h Kontakt bei Eaaintenipe--
909851/066-
ratur wird Wasser dem Reaktionsmedium zugesetzt, das dann mit Natronlauge in Gegenwart von Eis alkalisch gemacht
wird. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren
aus Aceton werden 470 mg 10-Brom-Ai4,15-apovincamin
isoliert. Ausbeute 82 %.
Physikalische Eigenschaften: Schmp.: 167-169°C.
O0 =+ 103°(CHCl3)
IR-Spektrum (CCl47 cm"1) : 1735 (C=O)
UV-Spektrum (neutrales Methanol), C = 15,33 mg/1), nm
(log ε)
321 (3,90), 302 (3,68), 280 (4,11), 255 (3,71), 235 (4,48).
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, δ): 6,8 - 7,7 (aromatisches
Massiv), 6,10 (s, H17), 5,1 - 5,8 (Massiv
von H14 + H15), 4,22 (s, H21), 3,93 (s,
CO2Me), 1,00 (t, 3H18).
Massenspektrum: M (m/e) 412-414 ber. für C21H21N2O3Br.
Beispiel 7
Synthese von 10-Brom-vincamon (Verbindung Ig) aus 10-Brom-vincamin
(Verbindung Ia):
Zu einer Lösung von 1,3g (3 mMol) 10-Brom-vincamin in
200 ml wasserfreiem Benzol werden 0,40 g Kalium-tbutylat
gegeben, nachdem die Lösung unter Argon durch einen Dean-Stark-Wasserabscheider auf Rückfluß gebracht
worden ist. Nach 24 h Rückfluß wird die benzolische Lösung unter Vakuum bis auf ein Volumen von 50 ml eingeengt.
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■ ns.
Dann gibt man 200 ml destilliertes Wasser zu,und die
wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
(über MgSO4) getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand (1,05 g) kristallisiert aus Aceton.
Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-vincamons:
Schmp. = 137,5 - 139°C
o_ = - 30° (Chloroform, C = 0,25 ) IR-Spektrum (KBr, cm"1) : 1705 (C=O)
UV-Spektrum (Methanol, C+15,09 mg/1) nm (löge) :
308 (3,65), 304 (3,59), 298-292 (Plateau, 3,72), 275 (4,04), 248 (4,43).
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, δ) : 8,25 (d, J=8Hz), H12),
7,53 (d, J=2Hz, H9), 7,42 (d von d, J=8 und 2 Hz, H11), 3,93 (s, H31),
2,63 (s, 2H17), 0,93 (t, J=7Hz,
3H18).
Massenspektrum : M 372-374 ber. für C19H21N2OBr.
Beispiel 8
Herstellung von 10-Brom-Ai4,15-vincamon (Verbindung If)
aus 10-Brom-A14,15-vincamin
Zu einer Lösung von 1,2 g 1O-Brom-Δΐ4,15-vincamin in 200 ml
wasserfreiem Benzol gibt man 0,4 g Kalium-t-butylat und
bringt das Gemisch unter Stickstoff auf Rückfluß. Nach
24 h ist die Reaktion beendet. Das Benzol wird im Vakuum bis auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Dann gibt man
200 ml Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid.
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Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet, zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
(1 g) kristallisiert aus Äthyläther (0,6 g).
Physikalische Eigenschaften des 10-Brom-4i4,15-vincamons
(If):
Schmp. = 113-115°C
O0 =+ 54,5 (C=O,25; CHCl3)
IR-Spektrum (KBr, cm"1) : 1705 (C=O) UV-Spektrum (Methanol, C=15,42 mg/1) nm (log ε) :
308 (3,66), 305 (3,63), 295 (3,75), 275 (4,03), 268 (4,02), 249 (4,41),
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm, δ) :
8,27 (d, J=8Hz, H12), 7,60 (d, J=2Hz,
H9), 7,45 (dxd, J=8 und 2Hz, H11),
5,2 - 5,8 (m, H14+H ), 4,07 (s,H21)
2,77 (s, 2H17), 1,00 (t,J=7Hz, 3H1g).
Massenspektrum : M+ (m/e) 370-372
ber. für C19H19N3OBr.
Herstellung von Äthylvincadifformat (V, X = H, R = CH3CH3)
durch Umesterung von Vincadifformin (V, X = H, R = CH3):
Man bringt unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 35 g Vincadifformin in 350 ml absolutem, an Chlorwasserstoffsäure
gesättigtem Äthanol auf Rückfluß. Nach 22 h wird der Alkohol unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand
wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, über MgSO4 getrocknet, dann wird das
Lösungsmittel im Vakuum vertrieben. Der Rückstand (34,9 g)
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wird dann an einer Säule mit 1050 g Kieselgel 60 chromatographiert.
Durch Eluieren mit Methylenchlorid werden 13,9 g reines Äthylvincadifformat in kristalliner Form
(Ausbeute 38 %) isoliert.
Äthylvincadifformat: Physikalisch-chemische Eigenschaften
(7ß, 20a, 21a):
Schmp. = 115 - 116°C
O0 = - 607° (CHCl3; C=O,5)
UV-Spektrum (Methanol, C = 15,072 mg/1) nm (log ε) :
Max. bei 225 (4,09); 301 (4,05); 328 (4,20) Min. bei 260 (3,14); 307 (4,04).
IR-Spektrum (Film, cm ) : NH bei 3360, konj. Ester bei
1670 (Vinyloges des Urethane); 1,2-disubstituiertes Benzol bei 740 cm
NMR-Spektrum (CDCl3) : NH, s bei 9,07 ppm, Massiv 4H,
aromatisch,zwischen 6,7 und 7,5 ppm; CO^-CH^
CH3, q bei 4,30 ppm (J=7,5 Hz); CO2-CH2-CH2, t bei 1,33 ppm (J=7,5 Hz);
C(18)H3r t bei °'63 ppm*
Beispiel 10
Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf Äthylvincadifformat in Lösung in Trifluoressigsäure: Äthyl-10-brom-vincadifformat
(V, X = Br, R = CH3)
Zu einer Lösung von 11,2 g Äthylvincadifformat in 320 ml
Trifluoressigsäure gibt man in kleinen Anteilen 6,08 g
N-Bromsuccinimid. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur kippt man das Reaktionsgemisch auf Eis, macht mit 30%iger
Natronlauge alkalisch und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen
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der organischen Phasen liefert das Verdampfen des Lösungsmittels einen trockenen Rückstand von 12,7 g (Ausbeute
92,6 %). Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch praktisch rein.
Äthyl-1O-brom-vincadifformat: Physikalisch-chemische
Eigenschaft (7ß, 20a, 21a):
O0 = - 517° (C = 0,5, CHCl3)
UV-Spektrum (Methanol, C = 15,09 mg/1)
Max. bei 310 (4,20) und 330 (4,19)nm Min. bei 264 (3,33) und 321 (4,19)nm
IR-Spektrum (Film): NH bei 3360.; konj. Ester bei 1670 cm" ,
1,2,4-trisubstituiertes Benzol bei 790 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3) : NH, s bei 9,05 ppm; H9, d bei
7,30 ppm (J=2Hz); H11, d d bei
7,25 ppm (J=8Hz, J'=2Hz); H12, d bei
6,72 ppm ( J= 8Hz); COCH2-CH3, q bei
4,20 ppm (J=7,5 Hz); COCH2-CH3, t bei 1,32 ppm (J=7,5 Hz);
C(18)H3f t bei °'63 ppm*
Beispiel 11
Oxydation und Umlagerung von Äthyl-10-brom-vincadifformat:
Äthyl-10-brom-vincaminat und Äthyl-1O-brom-16-epi-vincaminat
(Ib und Ib1):
Zu einer Lösung von 12,4 g Äthyl-10-brom-vincadifformat
in 290 ml Toluol gibt man in kleinen Anteilen 16,4 g m-Chlorperbenzoesäure (85 %) zu. Nach Rühren während einer
Nacht bei einer Temperatur von 27 - 29°C gibt man 144 ml reine Essigsäure und 58 ml Wasser zu. Das Gemisch wird
dekantiert und die organische Phase mit 2 χ 30 ml Wasser
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extrahiert. Den vereinigten wässrig-sauren Phasen gibt man 17,3 g Triphenylphosphin zu und rührt die Lösung eine Nacht
bei 30 - 35°C. Nach Extrahieren mit 2 χ 60 ml Toluol macht man die wässrigen Phasen mit 30%iger Natronlauge
alkalisch und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
zur Trockne eingeengt, liefern einen Rückstand (7 g) , der aus Aceton kristallisiert wird. Man erhält 4 g eines Gemischs
aus Äthyl-10-brom-vincaminat und Äthyl-10-brom-16-epi-vincaminat.
Diese beiden Verbindungen werden durch fraktioniertes Kristallisieren aus Aceton getrennt.
Äthyl-10-bromvincaminat: Physikalisch-chemische Eigenschaften
(20a, 21a):
Schmp.: 211,5 - 213,5°C (Aceton) O0 : + 70° (C=O,50; CHCl3)
UV-Spektrum (Methanol, C=I5 mg/1) nm (log ε)
Max. bei 234 (4,48) und 290 (3,76) Min. bei 258 (2,87)
IR-Spektrum (KBr) C=O Ester bei 1740 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3): kein NH; Hg, d bei 7,70 ppm (J=2Hz);
Hn, d d bei 7,30 ppm (J=9 Hz;
J'=2Hz); H12, d bei 7,05 ppm
(J= 9 Hz); OH, s bei 4,77 ppm; CO2CJl2-CH3, q bei 4,35 ppm (J=7Hz) ;
2H.171, s bei 2,17 ppm; CO2-CH2-CH3,
t bei 1,20 ppm (J=7 Hz); 3H(18j, t bei
0,85 ppm (J=7 Hz):
Äthyl-10-brom-16-epi-vincaminat:
Schmp. = 190 - 191°C (Aceton) O0 = - 15° (CHCl3; C=O,86)
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UV-Spektrum (Methanol): Max. bei 231 und 286 nm
Min. bei 260 nm
IR-Spektrum (KBr) C=O Ester bei 1740 cm
NMR-Spektrum (CDCl3): aromatische Protonen: System A3B
Peak von 1 H zentriert bei 7,67 ppm, Massiv von 2 H zwischen 7,2 und 7,4 ppm;
OH, s bei 4,40 ppm; CO2QH2-CH3, q
bei 4,23 ppm (J=7 Hz); H31, s bei
3,82 ppm; H^17., d bei 2,63 ppm
(J=14 Hz); CO2CH2-CH3, t bei 1,13 ppm
(J=7Hz); 3Hf1Q., t bei 0,85 ppm
CJ=7 Hz).
Dehydratation von Äthyl-10-brom-vincaminat und von Äthyl-IO-brom-16-epi-vincaminat: Äthyl-10-bromapovincaminat
(Id)
Eine Lösung von 4 g des Gemischs aus Äthyl-10-bromvincaminat
und Äthyl-IO-brom-16-epi-vincaniinat wird
in inerter Atmosphäre in 40 ml reiner Ameisensäure auf Rückfluß gebracht. Nach 4 h wird das Medium auf Eis gegossen
und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Extrahieren mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels
liefert einen trockenen Rückstand von 3,8 g (Ausbeute 99 %), der dünnschichtchromatographisch rein ist.
Schmp. = amorphes Produkt
UV-Spektrum (Methanol) : Max. bei 233,5; 179; 319,5
Min. bei 255 und 303
IR-Spektrum (KBr) C=O bei 1725 cm"1
IR-Spektrum (CDCl3) : System A3B aromatischer Protonen:
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■■-.$4-
Massiv 1H bei 7,50 und Massiv 2H zwischen 6,90 und 7,40 ppm; H17, s bei
6,08 ppm; CO2CH2CH3, q bei 4,37 ppm
(J=7 Hz); H2.j, s bei 4,03 ppm;
COCH2CH3, t bei 1,40 ppm (J=7Hz);
3H(18j, t bei 1,02 ppm (J=7 Hz).
Methansulfonat:
Zu einer Lösung von 3,9 g Äthyl-10-brom-apovincaminat
in Lösung in Aceton gibt man 0,88 g Methansulfonsäure Man isoliert 3,55 g des Salzes, das aus Aceton oder
einem Gemisch aus Aceton und Äther kristallisiert.
Schmp. = 202 - 2040C O0 =+ 68° (C=O,25, Methanol)
UV-Spektrum (Methanol, C = 15,036 mg/1)
max. bei 233 (4,60); 279 (4,17); 320 (3,90) min. bei 255 (3,83); 301 (3,70)
IR-Spektrum (KBr) : N-H bei 2520 cm"1; C=O Ester bei
1720 cm"1
Herstellung von Äthyltabersonat (IV, X = H, R = CH2CH3)
durch Umestern von Tabersonin (IV, X=H, R= CH3)
Man bringt in inerter Atmosphäre eine Lösung von 5 g Tabersonin-Hydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Äthanol,
das man mit Chlorwasserstoffsäure sättigt, auf Rückfluß. Nach 45 h wird der Alkohol unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, über MgSO* ge-
909851/0663
Ta.
trocknet, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vertrieben.
Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäure chromatographiert. Eluieren mit Methylenchlorid erlaubt die
Isolierung von 2,16 g (45 %) reinem Äthyltabersonat in kristalliner Form. Diese Verbindung kann aus Heptan
oder Methanol umkristallisiert werden.
Äthyltabersonat : Physikalisch-chemische Eigenschaften
Schmp. = 113-114°C (Methanol)
Ct0 = - 382° (C=O,25; Methanol)
UV-Spektrum (Methanol; C=10,22 mg/1) nm (log ε)
Max. bei 225 (4,15); 300 (4,11); 330 (4,26) Min. bei 259 (3f05); 307 (4,09).
IR-Spektrum (KBr, cm"1) : 3320, 1665, 1600
NMR-Spektrum (CDCl3): NH, s bei 9,17 ppm; aromat. Massiv
zwischen 6,8 und 7,5 ppm; H^+H^
System ABX, zentriert bei 5,83 ppm; CO2CH2- q bei 4,33 ppm, J=7Hz;
CO2CH2QH3, t bei 1,33 ppm
(J=7 Hz); 3H18 t bei 0,73 ppm
Massenspektrum :
M (m/e) 350
ber. für C00H-^O0N0 : 350,46
ZZ 2b Z ζ
909351/0663
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Br ^
worin entweder
R1 eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
verzweigt oder unverzweigt, und
R2 und R3 jeweils eine Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom
oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
R.. und R2 zusammen ein Sauerstoffatom und
R3 ein Wasserstoffatom bedeuten und
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R4 und R5 entweder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
oder Wasserstoffatome bedeuten,
in Form der Basen oder Additionssalze einer Mineralsäure oder organischen Säure und in Form von Racematen oder
optisch aktiven Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der Additionssalze einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure vorliegen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine der folgenden Verbindungen, gegebenenfalls in
Form eines Säureadditionssalzes, ist:
- 1O-Brom-vincamin
- 10-Brom-16-epi-vincamin
- 10-Brom-^14,15-vincamin
- 10-Brom-Ai4,15-epi-16-vincamin
- 10-Brom-vincamon
- 10-Brom-414,15-vincamon
- Äthyl-10-brom-vincaminat
- Äthyl-1O-brom-16-epi-vincaminat
- Äthyl-1O-brom-apovincaminat
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch
1, gekennzeichnet durch
a) gegebenenfalls eine Umesterung des Vincadifformins oder des Δ 14,15-Vincadifformins in Gegenwart eines
Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
b) eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsaure,
c) eine Oxydation und anschließende Umlagerung in saurem Medium zu den entsprechenden Brom-vincaminen, die
gegebenenfalls in bekannter Weise in entsprechende Apovincamine oder Vincamone überführt werden können.
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5. Zwischenprodukt der Synthese gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das Äthyl-vincadifformat und das
Äthyl-^14,15-vincadifformat und deren Additionssalz mit
einer organischen oder Mineralsäure ist.
6. Zwischenprodukte der Synthese gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie das 1O-Brom-vincadifformin,
das 10-Brom-Äi4f15-vificadifformin oder deren Umesterungsprodukte
mit einem Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
7. Arzneimittel, insbesondere für epileptische Zustände oder Herzmuskelbeeinträchtigungen oder solche aus einer
unzureichenden SauerstoffVersorgung des Gehirns, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als wirksames Prinzip eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen
1,2,3 und 9 oder der Verfahrensprodukte gemäß Anspruch 4 enthalten.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 in Form von Tabletten, Kapseln oder injizierbaren Lösungen, einzeln dosierbar
zu 0,5 bis 150 mg der aktiven Produkte in einer oder
mehreren Tagesdosen, gegebenenfalls in Kombination mit in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln,
Trägern oder Excipientien.
9098S1/0663
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FR7817523A FR2428646A1 (fr) | 1978-06-12 | 1978-06-12 | Bromo-10-oxo-16-eburnane et bromo-16-14,15-eburnane, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
FR7817521A FR2428644A2 (fr) | 1978-06-12 | 1978-06-12 | Bromo-10-vincamine et bromo-10-14, 15-vincamine, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
BE0/193586A BE874322R (fr) | 1979-02-21 | 1979-02-21 | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments |
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Publication Number | Publication Date |
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DE2922316A1 true DE2922316A1 (de) | 1979-12-20 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19792922316 Withdrawn DE2922316A1 (de) | 1978-06-12 | 1979-05-31 | Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Country Status (5)
Country | Link |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3026654A1 (de) * | 1979-08-13 | 1981-04-16 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest | Halogenvincamonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3026584A1 (de) * | 1979-08-13 | 1981-05-07 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest | 10-halogen-14-oxon-15-hydroxy-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3322686A1 (de) * | 1982-06-30 | 1984-02-16 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1475 Budapest | Neue eburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
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1979
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- 1979-06-12 GB GB7920355A patent/GB2029405A/en not_active Withdrawn
- 1979-06-12 ES ES481998A patent/ES8306150A1/es not_active Expired
- 1979-06-12 CH CH548679A patent/CH642655A5/fr not_active IP Right Cessation
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---|---|---|---|---|
DE3026654A1 (de) * | 1979-08-13 | 1981-04-16 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., Budapest | Halogenvincamonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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US10294992B2 (en) | 2016-11-30 | 2019-05-21 | Bowman International Limited | Fixed rolling element bearing assembly |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CH642655A5 (fr) | 1984-04-30 |
GB2029405A (en) | 1980-03-19 |
IT7923464A0 (it) | 1979-06-11 |
IT1121787B (it) | 1986-04-23 |
ES481998A0 (es) | 1982-08-16 |
ES8306150A1 (es) | 1982-08-16 |
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8141 | Disposal/no request for examination |