DE2832645A1

DE2832645A1 - Neue vincinsaeurederivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Info

Publication number: DE2832645A1
Application number: DE19782832645
Authority: DE
Inventors: Egon Dr Karpati; Csaba Loerincz; Kalman Szasz; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1977-07-27
Filing date: 1978-07-25
Publication date: 1979-02-08
Also published as: NL7807948A; BE869274A; HU177498B; SE7808072L; FR2398747B1; GB2001974B; FR2398747A1; IT7826172A0; SU793404A3; JPS5436297A; GB2001974A; IT1097445B

Description

MpL-Chem. DR. PETER WAGER Patentanwalt

8 MÜNCHEN 5, Moioaetstr. 8/Π Telefon 2237S2

EEUE VINCIHSAUHEDERiVATE UND.VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DIESERVERBINDUNGEN

Die Erfindung betriffb die Herstellung von neuen Vincinsäurederivaten der allgemeinen Formel I

3 ROOC

1363-67/ /^^9 886/0922

worin

R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 2 bis 6

Kohlenstoffatomen,
IL eine Hydroxylgruppe und R₉ Wasserstoff^ oder, falls R hf©Kf Wasserstoff {₉

R^ und R^ zusammen auch eine weitere Bindung zwischen den

benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen und quaternären Salzen dieser Verbindungen.

Die obige Definition der allgemeinen Formel I umfaßt also die folgenden Verbindungen: Vincinsäure und ihre im Alkyl-Teil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylester (R^ = Hydroxylgruppe, R„ = Wasserstoff )^- sowie die entsprechenden Alkylester von Apοvincinsäure (R- und Rp zusammen eine weitere Bindung); alle diese Verbindungen haben erhebliche gefäßerweiternde Wirkungen.

Diese Verbindungen wurden in der bisherigen Literatur nicht erwähnt. Gewisse Verbindungen mit ähnlicher Struktur, nämlich das Vinein und das Apovincin waren schon bekannt; die Herstellung dieser beiden Verbindungen wurde in der belgischen Patentschrift Nr. 765 4-27 "beschrieben, es wurde aber in dieser Patentschrift kein Hinweis bezüglich d^ Verwendbarkeit dieser Produkte gegeben.

In der französischen Patentschrift Nr. 2 117 796 sind Arzneimittelpräparate mit analgetischer, lokalanästhetischer, sedativer und antitussiver Wirkung beschrieben, welche Vincin, Apovincin oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

In der belgischen Patentschrift Nr₀ 84-2 811 (entspricht der bekanntgemachten ungarischen Patentanmeldung

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RI-566) sind das in der 14-Stellung reduzierte Derivat von Apovincin, das ii-Metho^y-i^-hydroxymethyl-J*· ,16^-eburnamenin, sowie die gefäßerweiternd wirkenden Ester davon beschrieben. '

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine selektive cerebrale gefäßerweiternde Wirkung haben; sie übertreffen in ihrer Wirksamkeit die meisten^ m der belgischen Patentschrift Nr. 842 811 beschriebenen Verbindungen.

^Die Pharmakologische Untersuchung dieser Verbindungen wurde an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Hunden durchgeführt. Die Durchblutung der Extremitäten wurde an der Arteria femoralis, die cerebrale Durchblutung an der Arteria carotis interna und an der Arteria vertebralis gemessen; der Zirkulationswide'rstand der Gefäße wurde aus dem Blutdruck und aus den entsprechenden Werten der Durchblutung berechnet.

Die Wirkstoffe wurden in diesen Versuchen i.v. in Dosen von 1 mg/kg verabreicht. Die im Vergleich zu den vor der Verabreichung gemessenen Werten gefundenen Veränderungen wurden prozentual fi-- .und die Durchschnittj©-^p©ä oi^r an 6 Tieren gefundenen Werte wurden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Zum Vergleich wurden auch die mit dem in der Therapie zur Zeit erfolgreich verwendeten Vincamin in gleicher Weise erhaltenen Versuchsergebnisse in der Tabelle angegeben.

Die Durchschnittswerte der mit i.y. Dosen von 1 mg/kg

Wirkstoff erhaltenen, in %* berechneten Veränderungen """V irkstoff A B C D~~

Vincinsäure -2 +2 +5 +5

Vincinsäure-ß~hydroxy-

athyleater -8 +2 +6 +41

Vincamin -19 -17 +19 +1

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Die Bedeutungen der einzelnen Spalten der Tabelle: A: Blutdruck (mm Hg),
B: Pulszahl pro Minute,

C: Durchblutung in den Extremitäten (ml/Minute), D: cerebrale Durchblutung (ml/Minute).

Aus den in der Tabelle zusammengefaßten Ergebnissen ist ^s^ersiehtlieh, daß die den cerebralen Blutkreislauf steigernde Wirkung besonders bei dem ß-Hydroxy-äthylester auffallend stark ist und um ein mjehrfaches die Wirksamkeit von Vincamin übertrifft. In den Extremitäten ist die Steigerung der Durch ilutung weniger ausgeprägt; es wird in erster Linie die Blutversorgung des Gehirns erhöht. Die allgemeine Wirkung auf den Blutkreislauf zeigt aber ebenfalls ein günstigeres BiId^- als bei dem bekannten Vincamin.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können auf Grund dieser pharmakologischen Eigenschaften in der Therapie in verschiedenen, mit Gefäßverengerung^verbundenen Krankheitsformen, in der Behandlung von Arterioskiherose^ sowie in der ergänzenden Behandlung von Hypertonie als Arzneimittel verwendet werden. Zu diesem Zweck können diese Verbindungen in der Form von freien Basen oder von therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die Tagesdos^ der Wirkstoffe kann

0,1 bis 1,0 mgAg betragen, *sTkleinere Teildosen während des Tages verteilt oder in Retardform verabreicht.

Die neuen Vincinderivate der allgemeinen Formel I, v^rorin
R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ,
R,- eine Hydroxylgruppe und R~ Wasserstoff^ oder, falls R

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l·
Wasserstoff

-χ. . ' . 28326/,S ■ J-

R^ und R^ zusammen auch eine weitere Bindung zwischen den

"benachbarten Kohlenstoffatomen "bedeuten, sowie die therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und quaternäre Salze dieser Verbindungen werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man Vincin mit einer anorganischen Base verseift und aus dem erhaltenen Vincinsäuresalz die Vincinsäure durch Behandlung mit einer Säure, vorteilhaft mit Essigsäure, freiset zt_r und gewünschtenfalls die erhaltene Vincinsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasserbindemitteln, mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkohol oder Alkylhalogenid bzw. Hydroxyalkylhalogenid umsetzt^ und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalζ oder quaternäres Salz überführt.

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das bekannte Vincin in 'lie bisher nicht beschriebene, therapeutisch aktive Vincinsäure (Formel I, R = Wasserstoff, R^ = Hydroxylgruppe, Rp = Wasserstoff) übergeführt. Bei der praktischen Ausführung dieses Verfahrensschrittes wird das Vincin in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, mit einer anorganischen Base, z.B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd umgesetzt. Diese Reaktion kann zweckmäßig bei erliöhter Temperatur, besonders bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Das als unmittelbares Reaktionsprodukt erhaltene Vincinsäuresalz (Natrium- bzw. Kaliumsalz) kann gewünschtenfalls in dieser Form aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden; vorteilhaft vird aber dieses Salz in situ mit einer Mineralsäure oder z.B. mit Essigsäure behandelt und die auf diese Weise

8 0 9 8 8 6/0 92 %

freigesetzte Vincinsäure isoliert»

Im gewünschtenfalls durchgeführten zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens kann dann die an der Stelle von R Wasserstoff enthaltende Vincinsäure der Formel I in die an der Stelle von R eine Alkyl- "bzw. Hydroxyalkylgrup-]H. nrtt P his 6 Kohlenstoffatomen enthaltende^Ester von VincImπaure bzw. Apovincinsäure übergeführt werden. Wird bei der Durchführung dieses Verfahrensschritts die Vincinsäure ohne die Anwendung von wasserentziehenden Mitteln mit don 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthaltenden Alkanolen bzw. Alkyl- oder Hydroxyalkylhalogeniden umgesetzt, so werden durch einfache Veresterung die entsprechenden Vincinsäurec'Gter als Reaktionsprodukte erhalten; wird dagegen diese Reaktion in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln durch-

1b geführt, so wird neben der Veresterung auch 1 Mol Wasser

von der Vincinsäure abgespalten, so daß als Reaktionsprodukte die entsprechenden Apovincinsäureester erhalten werden. Im übrigen kann die Veresterungsreaktioh in beiden Fällen auf die gleiche Weise durchgeführt werden. Wird als Veresterungsmittel ein 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende;? Alkanol angewendet, so arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von katalytischen Mengen von anorganischen Säuren oder Basen, während bei der Verwendung von Alkyl- bzw„ Hydroxyalkylhalogeniden als Veresterungsmittel die Reaktion in Gegenwart von zum Binden des bei der Reaktion frei werdentteTT^^Wasserstoff-s geeigneten Basen durchgeführt wird. Als solche Basen können vorteilhaft Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder Ammoniumhydroxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in beiden Fällen bei er-

JO hö'hter Temperatur, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches_/ durchgeführt.

Bei der Herstellung von Apovincaminsäureestern

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BAD ORIGINAL

• 9·

können aliphatische organische Säuren oder Säureanhydride, z.B. Ameisensäure oder Essigsäureanhydrid, oder anorganische Säure⁷¹, vorteilhaft Schwefelsäure, als wasserentziehende Mittel verwendet werden; durch die Anwendung solcher wasserentziehenden Mittel wird nicht nur das Abspalten von Wasser aus der 14-,15-Stellung verursacht, sondern auch die Veresterungsreaktion günstig beeinflußt, so daß diese beiden Reaktionen j simultan, in einem Schritt ab-en. Die Reaktion wird auch }±bj dieser Verfahr ens Variante bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Das Fortschreiten der Reaktion kann bei beiden Verfahrensvarianten durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden; nach der Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt z.B. durch Extraktion und/oder Chromatographie aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gewünsentenfalls auf an sich bekannte Weise in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz übergeführt werden.

Als Säureadditionssalze können mit anorganischen Säuren gebildete Salze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, besonders saure Sulfate, z.B. Kaliumhydrogensulfate oder Natriumhydrogensulfate, ferner mit.organischen Säuren gebildete Salze, z_oB. Tartrate, Su^inate, Citrate oder Ascorbate hergestellt werden. Unter den für pharmazeutische Zwecke geeigneten quaternären Salzen können die

Il

mit Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und Benzylhalogeniden, besonders mit den entsprechenden Jodiden,gebildeten quaternären Salze als Beispiele erwähnt werden.

Die erfindungsgemäßohergestellten neuen Verbindundüngen der allgemeinen Formel I können in der Therapie in der Form von nach, den üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellten, zur oralen, rektaifen oder parentelareri Ver-

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abreichung geeigneten Arzneimitfcelpräparaten eingesetzt werden. In diesen Präparaten werden die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch, anwendbaren, nicht toxischen, gegenüber den Wirk-Stoffen chemisch inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen kombiniert. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektine, Stearinsäure oder Salze davon, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.

verwendet werden. Als pharmazeutische Hilfstoffe kommen Stabilisiermittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Konserviermittel, Pufferstoffe, Geschmack^ und Aromamittel, Farbstoffe usw. in Betracht.

Solche Arzneimittelpräparate können auch weiter'e, therapeutisch wertvolle Zusätze, z.B. Vitamine, besonders Vitamin P oder Vitamin E, Salicylsäurederivate, wie Acetylsalicylsäure und Salze davon usw* enthalten.

Zur oralen Verabreichung werden Tabletten, Dragees, Kapsjal#n, Lösungen, Emulsionen^, S^rrupe, zur rektalen Verabreichung Suppositorien und zur parenteralen Verabreichung injjafctjierbare wäßrige oder ölige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen hergestellte Diese Präparate können nachjföen üblichen pharmazeutischen Methoden, z.B. durch Vermischen, Homogenisieren, Sieben, Granulieren und Pressen^· bzw. durch Lösen, Emulgieren, Sterilisieren usw. hergestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und der diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden ArzneimittelpräparateX w^rd^k durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, daß die Erfindung in keiner V/eise auf diese Beispiele beschränkt ist„

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Beispiel 1
Vincinsäure

1g (0,0026 Mol) Vincin wird in. 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung mit 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxyd versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann auf 20-25 °0 abgekühlt und mit Eisessig auf pH = 6 bis 7 eingestellt, worauf sich, die Vincinsäure sofort in kristalliner Form auszuscheiden beginnt. Das Gemisch wird zur vollständigen Kristallisie- · rung des Produkts bei 0 bis 2 ⁰C 8-10 Stunden stehengelassen, dann wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Es warden auf diese Weise 0,9-5 g chromatographisch einheitliche Vincinsäure (98 % d. Th.) erhalten; F. 214 ⁰C (nach Boetius).

Analyse für C₂5^H26^Ki2^C \^:

berechnet: C 68,09 % H 7,07 % N 7,56 %; gefunden: 0 68,01 % H 7,4-9 % N 7,58 %.

/~k_?ψ = 0° (0,1 n-Na0H, C=1).

R (an Silicagel, Laufmittel: 6:6:20:11-Gemisch von Athylacetat,'Eisessig, Pyridin und Wasser) = 0,31.

IR: 3700-3200 cm"¹ (^₀₁₁), 3100-2880 cm"¹ ( V_QR _0H y"

_0H y 1630 cm"·¹ (^_c=c), 781, 738 cm"¹ (¹^₀₁₁).

Beispiel 2

Vineinsäure-ß-hydroxy-äthylester 4- g (0,01 Mol) Vincinsäure werden mit 0,4-8 g (0,012 Mol) festem Natriumhydroxyd und 4-0 ml Athylenchlorhydrin versetzt und das Gemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Adsorbent: Silicagel, Laufmittel: 60:6:20:11-Gemisch von Athylacetat, Eisessig, Pyridin*. und Wasser). Nach der Beendigung der Reaktion

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wird das R&aktionsgemisch auf 20-25 °G abgekühlt, mit 100 ml 2 %iger wäßriger Schwefelsäurelösung versetzt, dann wird

bis zum Erreichen des pH-Wertes 8 bis 9 wäßrige]20 %ige tronlauge zugegebene Aus der einen Niederschlag enthaltenden Lösung wird das Produkt mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiertf die Ohloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet "filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« Der Verdampfungsrückstand wird in 15 ml 95°. 5-Gemisch von Benzol und Äthanol gelöst und die Lösung an einer die. dem dreißigfachen Gex-iicht des Verdampfungsrückstandes entsprechende ^Menge Silicagel (Partikelgröße O₉05 bis O₄2 mm_s Herstellers E₀ Merck₉ Darmstadt) enthaltenden Säule chromatographierto Es werden Eluatfraktionen von je 200 ml aufgefangen. Bei den Fraktionen 1 bis 7 wird als Eluant ein

Il

95s5~Gemisch von Benzol und Äthanol und bei den Fraktionen

I!

8 bis 15 ein 90 510-Gemisch von Benzol und Äthanol verwendet ο Die einzelnen Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie identifiziert j die den gewünschten Vincinsäupe-ß-hydr'oxyäthylester enthaltenden Fraktionen 7 "bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft«, Der Yerdampfungsrückstand wird aus 15 ml Ather kristallisiert«, Es werden auf diese Weise 2,2 g Vinoinsäure-B-hydroxyätliylester W % d_o Th₀) erhalten; F.

166-168 ⁰C. _n

H_f (an Silicagel ₉ Lauf mittel: 60_:6:2Q_:11-Gemisch von Athyl-

acetat, Eisessig_B Pyridin und Wasser) = 0_s51_a /1λ7?Ρ = +63,9° (c = 1« in Pyridin)«

™* ·■ JL/ rf3 ^l

IH: 3700-3000 cm (^_0H* ^₀H ^aromatiscJl) s 3000-2800 cm"

), 1220 ■•1 n; ^ ωαπ «™~'

1180 chT¹ ( V₀₀₀) 1 810 cm"¹ ($ _GE)

Analyse für C_0xH^_nOJL₃:

berechnet: 0 66,7 % H 7,2 % N 6,7 %; 0 19,3 £; gefunden: C 66,8 % H 7,1 % N 6,6 %_o 0 - - *

Beispiel 3
Vincinsäur e-ß-hydr oxyäthyl e s t er-met ho j ο did

0,2 g (0,00048 Mol) Vincinsäure-ß-hydroxyäthylester werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,1 g (0,0007 Mol) Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird bei 20-25 ⁰C etwa 5 Stunden lang stehen gelassen, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie. (Adsorbent: Silicagel, Laufmittel: 8:2:1-Gemisch von Chloroform, Athylacetat und Methanol) verfolgt wird. Nach der Beendigung der Bildung des quaternären Salzes wird das Reaktionsgemisch zum Auskristallisieren des Produkts bei 0 bis 2 ⁰O 9 Stunden stehengelassen. Die Kristalle werden dann abfiltriert, mit 4-5 ml auf 0 °0 abgekühltem Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,23 g Vincinsäure- -ß-hydroxyäthylester-methoaodid (85,7 °/° d.Th.) erhalten, F.: 239-243.°C.

Ai7§° = +27,6° (c = 0,08 in Methanol).

Beispiel 4

Apovincinsäure-äthylester

1g (0,0027 Mol) Vincinsäure wird mit £0 ml wasserfreiem Äthanol und 3 nil- konzw Schwefelsäure versetzt und das Gemisch 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht. .Nach, der Beendigung der Reaktion wird das Reakt!Gasgemisch auf 20-25 ⁰C abgekühlt und unter vermindertem Druck bis 6*8 ml Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser auf 150 ml verdünnt und mit [a

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%iger Natronlauge auf pH = 8-9 eingestellt. Aus der niederschlaghalt igen Lösung wird das Produkt mit 6 χ 50 ml Dichlormethan extrahierte Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 5 ml Benzol gelöst und einer zehnfache^ Menge Aluminiumoxyd (Aktivität III) enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol eluiert; Fraktionen von Je 10 ml werden gesammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen 1 bis 3 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden als Rückstand 0,63 g Apovincinsäureäthylester (61 % d. Th.) erhalten. f«jf = ⁺5^° (c = 0,7, in Pyridin).

Rf. (Adsorbent: Silicagel, Lauf mittel: 8:2:1-Gemisch von

Chloroform, Athylacetat und Methanol) = 0,77. IR: 31ΟΟ-3ΟΟΟ cm"¹ (U_GR _aromatisch), 3000-2800 cm'¹ ⁽ ^V OH₂CH₃), 1728 cm"¹ ( V _G=Q) , 1635 cm""¹ (^_c=c), 1265 cnT¹ (Ι/_{ω C0G}), 1168 cm"¹ ( i/_fl ^)₁ 81? cm"¹ (^

Beispiel 5

Apovincinsäure-äthylester-tartrat Zu 0,63 g (0,0016 Mol) Apovincinsäure-äthylester wird mit Weinsäure gesättigter Athyläther bis zum Erreichen des pH-Wertes 4-5 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Kristallisieren des Produktes bei .0 bis 2 ⁰C 8-10 Stunden lang stehengelassen; dann werden die Kristalle abfiltriert, mit 10-15 ml auf 0 ⁰C abgekühltem Athyläther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,4-5 g Apovincinsäure-äthylester-tartirat (51 % d. Th.) erhalten; F. 98-104 ⁰C

R» (Adsorben^: Silicagel, Laufmittel: 8:2:1-Gemisch von

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Il

Chloroform, Athylacetat und Methanol) = 0,77.

Beispiel β

Apovincinsäure-äthylester-natriumhydrogenoulffit 0,23 g (0,0006 Mol) Apoviricinsäure-äthyleriter worden in 5 ml Benzol gelöst. Aus 11,5 g NatriTunhydi-ogensulfat wird mit 15-20 ml Benzol eine chromatographische Säule bereitet und mit der benzolischen Lösung p^H Apovincinsäure-äthylesteribeschickt. Das auf diese Weise gebildete Salz wird mit Chloroform eluiert, wobei Fraktionen von je 10 ml gesammelt werden. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen 1 bis 7 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit G ml Äther versetzt und zum Kristallisieren bei 0 bis 2 C 8 Stunden lang stehengelassen. Es werden auf diese Weise 0,24 g Apovincinsäure-äthylester-natriumhydrogensulfat (79 % d. Th.) erhalten; F. 123-127 ⁰C. R„ (Adsorbent: Silicagel, Laufmittel: 8:2:1-Gemisch von Chloroform, Athylacetat und Methan!) = 0,72.

flcjf. = +40,3°

IE: 3000-2800 cm"¹ (V_n„ _n„ ), 2700-2300 cm"¹ (l^J ^ ^l

2 3

1740 cm"¹O^_nn), 1230 cm"¹ (^_rf)n)j IO75 cm"¹

_{00 000} )_s

848 cm"¹ (^g_-0)-

Beispiel 7

Vincinsäure-ß-hydroxyäthylester als Wirkstoff enthaltende !Tabletten -

Für die Herstellung von 1000 Tabletten werden die folgenden Stoffe als Bestandteile eingesetzt: 10 g Vincinsäure-ß-hydroxyäthylester 3 g Talk

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1 g Magnesiumstearat

2 g Polyvinylpyrrolidon 28 g Kartoffelstärke

56 g Milchzucker

Aus den obigen Beatandteilen wird nach, dem üblichen feuchten Granulierverfahren ein Granulat hergestellt und dieses, ebenfalls auf übliche VJeise_s zu 1000 Tabletten von ja 100 mg Einzelgewicht verpreBte Es werden auf diese Weis©üJabletten von je 10 mg Wirkstoffgehalt erhaltea_o

Claims

PATENTANSPRÜCHE Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

worin

E Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch, eine Hydroxyl gruppe substituierten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Wasserstoff^oder falls E

. eine Hydroxylgruppe und Ep Wasse ¥°^ Wasserstoff e}.

Ε,, und Ep zusammen auch eine weitere Bindung zwischen den

benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten,· sowie Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon.
2. Vincinsäure-ß-hydroxyäthyleBter^- sowie Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon.
3. Verfahren zur Herstellung von Vincinsäurederivaten der allgemeinen Formel I

worin

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(D

ORIGINAL INSPECTED

R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R,. eine Hydroxylgruppe und R_P Wasserstoff.- oder falls R (V=Oi^ Wasserstoff verschieden ist(, R,. und R~ zusammen auch eine weitere Bindung zwischen den

benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen und quaternären Salzen dieser Verbindungen, dadurch g e kennzeichnet, daß man Vincin mit einer anorganischen Base verseift und aus dem erhaltenen Vincinsäuresalz durch Behandlung mit einer Säure freisetzt^- und gewünschtenfails die erhaltene Vincinsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkohol !»deif Alkylhalogenid oder Hydroxyalkylhalogenid ums et zt^-

und gewünschtenfails die erhaltene Verbindung in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3% dadurch gekennzeichnet , daB man Essigsaure zur Freisetzung von Vincinsäure verwendet·
5· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e kennzeichnet, daß man Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsftureanhydrid als waseerentziehendes Mittel einsetzt«
6. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff mindestens einen· Eater der. im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder einte} pharmazeutisch anwendbares Säureadditionasala oder quaternäres Salz davon enthalten·

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