DE60107440T2

DE60107440T2 - Amlodipinfumarat

Info

Publication number: DE60107440T2
Application number: DE60107440T
Authority: DE
Inventors: Maria Jacobus LEMMENS; Hendricus Theodorus PETERS; Bernardus Franciscus BENNEKER; Frantisek Picha
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2000-12-29
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2021-08-16
Also published as: BR0116551A; ES2230369T3; MXPA03005881A; ATE283262T1; PT1309556E; DE60107440D1; HK1055968A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Verbindung, Verfahren deren Herstellung und deren Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten. Im Speziellen betrifft die vorliegende Verbindung die neuen sauren Additionssalze von Amlodipin.
Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) sind bei der Behandlung von Herzerkrankungen einschließlich Angina und/oder Hypertonie von Nutzen. Von Dicarboxylatdihydropyridinen ist im Allgemeinen bekannt, dass sie calciumkanalblockierende Wirksamkeit besitzen. Zum Beispiel offenbaren EP 089 167 und das zugehörige US 4,572,909 eine Klasse von 2-Aminogruppen-3,5-dicarboxylat-dihydropyridinderivate, die als Calciumkanalblocker von Nutzen sind. Diese Patente lassen erkennen, dass eine der am meisten bevorzugten Verbindungen 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihyddropyridin ist. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, besitzt die folgende Strukturformel:
Amlodipin zeigt gute Bioverfügbarkeit und weist eine lange Haltbarkeit bezüglich der Substanzstabilität auf. Während in diesen Patenten vielfältige, potentiell verfügbare, saure Additionssalze, einschließlich der Fumarate erwähnt sind, wurde das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte saure Additionssalz identifiziert. Wie auch immer, das Amlodipin-Handelsprodukt (NORVASC von Pfizer) benutzt Amlodipinbesylat (Benzolsulfonat) und nicht das Amlodipinmaleat. Tatsächlich zeigen die nachfolgenden Patente EP 244 944 und das zugehörige US 4,879,303 an, dass das Besylatsalz gegenüber den bekannten Salzen gewisse Vorteile besitzt, einschließlich guter Eigenschaften für die Formulierung. Ganz offensichtlich litt Amlodipinmaleat an Tablettierungs- Stabilitätsproblemen, was im Verlauf der Entwicklung einen Wechsel zum Besylatsalz verursachte. (Siehe hierzu „Review of Original NDA" für NDA # 19–787 vom 10.10.1990, zu beziehen von der FDA unter dem Freedom of Information Act). Die Stabilitätsprobleme/-Ursachen sind in der bei der FDA erhältlichen Information nicht öffentlich offengelegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Fumaratsalze des Amlodipins. Im Speziellen betrifft ein Aspekt der Erfindung ein saures Additionssalz von Amlodipin mit Fumarsäure. Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft das Amlodipinfumarat in festem Zustand. Eine bevorzugte Form des Amlodipinfumarates ist das Amlodipinhemifumarat.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren, umfassend den Kontakt der freien Amlodipinbase oder einem Salz hiervon mit Fumarsäure oder dessen Ammoniumsalz in Gegenwart eines Lösungsmittels, um ein saures Additionssalz von Amlodipin mit Fumarsäure zu bilden.
Weitere Aspekte der Erfindung umschließen die Verwendung von Amlodipinfumarat zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Verhinderung von Angina und Hypertonie ebenso wie ein pharmazeutisches Kompositum zur Anwendung in der Behandlung und/oder Verhinderung von Angina oder Hypertonie umfassend einen wirksamem Anteil des Amlodipinfumarates und einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff. Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Salz des Amlodipins, welches keine mit dem Maleatsalz zusammenhängenden Probleme umfasst und ein passendes Pendant zum Besylatsalz darstellt. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein saures Additionssalz des Amlodipins mit Fumarsäure, zum Beispiel Amlodipinfumarat vorgestellt.
Im Gegensatz zur Maleinsäure existiert die Fumarsäure in einer Trans-Konfiguration. Es wurde nunmehr herausgefunden, dass das Problem mit der Bildung und/oder der Stabilität von Amlodipinmaleat das Potential des Amin-Stickstoffes des Amlodipins darstellt, mit der Doppelbindung der Maleinsäure zu reagieren, um das Amlodipinaspartat mit der folgenden Strukturformel zu bilden.
Diese Reaktion ist vom Typus der Michael-Addition. Die vorliegende Erfindung vermeidet die Bildung von Amlodipinaspartat durch Aussuchen eines unterschiedlichen Salzanions. Im Speziellen, obwohl beide, Maleinsäure und Fumarsäure eine Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, wird das Auftreten der Typ-Michael-Addition mit der Fumarsäure infolge deren Trans-Konfiguration vermieden. Dementsprechend kann kein Aspartatderivat mit Fumarsäure gebildet werden und dieses besondere Verunreinigungs-/Stabilitätsproblem, nun bekannt, dass es mit Amlodipin einhergeht, wird vermieden.
So wie hier beschrieben bedeutet Amlodipinfumarat eine jegliche saure Salzaddition, die durch eine Reaktion/Kombination von Fumarsäure mit Amlodipin gebildet werden kann, zum Beispiel jedes Salz umfassend aus Amlodipinkationen und Fumarsäureanionen.
Beispielsweise sind hier feste ebenso wie gelöste Formen eingeschlossen wie auch kristalline oder amorphe Formen. Ferner muss das Verhältnis von Amlodipin zu Fumarsäure nicht notwendigerweise 1:1 sein, obgleich dieses hier eingeschlossen ist, da dies auch eine Amlodipinfumaratverbindung darstellt. Zum Beispiel hat ein bevorzugtes Amlodipinfumarat das Verhältnis 2:1, was dem Hemifumarat entspricht. Diese und andere spezifische Verhältnisse von Amlodipin und Fumarsäure sind alle unter dem alleinigen allgemeinen Sammelbegriff „Amlodipinfumarat" zusammengefasst. Die kristallinen Formen können Anhydride, Hydrate, Solvate, etc. sein. Im Übrigen ist es selbstverständlich, dass die Verbindung, dank der Anwesenheit eines chiralen Zentrums am 1,4-Dihydropyridinring, in einer der beiden enantiomeren Formen vorkommen kann. Die Formen können zum Beispiel mittels Kristallisation oder Chromatographie der freien Amlodipinbase oder eines Salzes hiervon mit einer optisch aktiven Säure getrennt und in das zugehörige Fumaratsalz umgewandelt werden. Die einzelnen Enantiomere ebenso wie deren Mischungen sind alle gleichermaßen unter dem alleinigen allgemeinen Sammelbegriff „Amlodipinfumarat" zusammengefasst.
Amlodipinfumarat kann durch Kontakt von Amlodipin (als freie Base) oder dessen anderes als das Fumarat, sauren Additionssalzes mit Fumarsäure oder dessen Ammoniumsalz in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise sollten beide, die Fumarsäure und Amlodipin hierin vollständig gelöst sein, hergestellt werden. Das Amlodipinfumarat wird generell aus der Lösung oder der Reaktionsmischung ausgefällt. Die Ausfällung kann spontan erfolgen, abhängig vom eingesetzten Lösungsmittel und den Umgebungsbedingungen. Alternativ hierzu kann die Ausfällung durch Absenkung der Temperatur des Lösungsmittels ausgelöst werden, insbesondere dann, wenn die Ausgangstemperatur beim Kontakt erhöht ist. Die Ausfällung kann auch dadurch erleichtert werden, indem das Volumen der Lösung verringert wird oder durch Zugabe eines Gegenlösungsmittels, d.h. einer mit dem Lösungsmittel mischbaren Flüssigkeit in der das Amlodipinfumarat weniger löslich ist.
Das Amlodipin oder das Salz hiervon, welches gebraucht wird um das vorliegende Patent auszumachen, kann durch die dem Fachmann bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik, einschließlich jener, die in den oben erwähnten Patenten ebenso wie in U.S. 4,572,909 beschrieben sind, erhalten werden. Ein weiterer brauchbarer Syntheseweg zur Herstellung von Amlodipin oder Salze hiervon über ein Phthalimidoamlodipin in guter Ausbeute und Reinheit ist auch in der allgemein zugänglichen vorläufigen Patenschrift, Serie Nr. 60/258,613, eingereicht am 29. Dezember 2000 beschrieben sowie in der allgemein zugänglichen mitanhängigen U.S. Patenschrift, Serie Nr. 09/809,351, eingereicht am 16. März 2001 und betitelt „Verfahren zur Herstellung von Amlodipin, Derivaten hiervon und Zwischenprodukten hiervon".
Fumarsäure und Ammoniumsalze hiervon sind an sich wohlbekannt und für den Fachmann leicht zugänglich.
Zur Durchführung der Salzreaktion brauchbare Lösungsmittel umschließen Wasser, Alkohol wie Methanol oder Ethanol, Keton wie Aceton oder Methylisobutylketon, Ester wie Ethylacetat, Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Nitril wie Acetonitril, dipolar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Toluol und Mischungen hiervon. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, in denen sich die Reaktionspartner besser lösen als das Produkt Amlodipinfumarat. Auf diesem Wege wird die Salzbildungsreaktion von der spontanen Ausfällung des gebildeten Fumaratsalzes aus der Lösung begleitet. Beispiele sind Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, Ester wie Ethylacetat und Kohlenwasserstoffe wie Toluol.
Das ausgefallene Fumaratsalz kann in fester Form mit konventionellen Methoden isoliert werden wie Filtration oder Zentrifugation, fallweise gefolgt durch Waschen und/oder Trocknen und kann durch Kristallisation gereinigt werden, zum Beispiel bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, einem Alkohol wie Methanol oder einem Keton wie Aceton. Die oben beschriebenen Methoden gewähren die Herstellung einer kristallinen Amlodipinfumaratverbindung.
Amlodipinfumarat wird vorzugsweise als Salz mit einem molaren Verhältnis von 2:1 zwischen Amlodipin und Fumarsäure (= Amlodipin (2:1) Fumarat oder Amlodipinhemifumarat) gebildet und ist als ein solches Salz in Wasser und den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich oder nur schwer löslich. Amlodipinhemifumarat kann sogar dann gebildet werden, wenn ein Überschuss an Amlodipin oder Fumarsäure bei der Salzbildung verwendet wird. Aufgrund seiner begrenzten Wasserlöslichkeit ist Amlodipinhemifumarat die bevorzugte Verbindung für die Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung, insbesondere für die langsam oder verzögert freisetzende pharmazeutische Zubereitungen. Infolge der geringeren Wasserlöslichkeit kann das Freisetzungsprofil von Amlodipin im Körper leichter moderiert oder verzögert werden. Durch die Verwendung dieses Salzes als Wirkstoff in Tabletten oder Kapseln können andere Mittel zur Verbesserung der langsamen oder verzögerten Freisetzung (zum Beispiel spezielle Coatingmittel, spezielle Hilfsstoffe wie unlösliche Polymere usw.) vermieden oder reduziert werden.
Das Amlodipinfumarat kann auch in amorpher Form erhalten werden, zum Beispiel durch Gefriertrocknung einer Lösung von Amlodipin und Fumarsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser. Solche amorphen Formen können gegenüber den kristallinen Formen von Vorteil sein, da sie in fein gepulverter Form mit guten Lösungseigenschaften anfallen.
Amlodipinfumarate und insbesondere Amlodipinhemifumarat können als lösungsmittelfreie Form auftreten oder sie können als Hydrat oder als Solvat isoliert werden. Die Hydrate und Solvate des Amlodipinfumarates, insbesondere die Hydrate und Solvate des Amlodipinhemifumarates bilden einen anderen Aspekt der Erfindung.
Amlodipinfumarat kann mittels einer Vielzahl gewöhnlicher Methoden wie IR-Spektrum, Schmelzpunkt, DSC-Kurve, usw. charakterisiert werden. Die Struktur und das Amlodipin/Fumarsäure-Verhältnis kann mittels der Messung des ¹H-NMR-Spektrums und/oder mittels Titrationsmethoden nachgewiesen werden.
Amlodipinfumarat wird in vivo zur freien Amlodipinbase umgewandelt und teilt folglich fundamental die pharmazeutischen Eigenschaften von Amlodipin. Entsprechend kann die Verbindung als geeignete Form von Amlodipin zur Verabreichung von Amlodipin in der vom Patienten benötigten Form benutzt werden. Insbesondere ist Amlodipinhemifumarat, dank dessen limitierter Löslichkeit in Körperflüssigkeiten, die vorteilhaftere Salzform von Amlodipin, besonders für die Herstellung langsamer oder retardierter Endprodukte, wobei jedoch die Anwendung nicht hierauf beschränkt ist.
Amlodipinfumarat ist ein wertvoller Calciumkanalblocker und kann folglich für solche Herzerkrankungen herangezogen werden, für die die Anwendung eines Calciumblockers vorteilhaft ist. Insbesondere kann das Amlodipinfumarat für die Behandlung oder die Prävention von Hypertonie oder Angina eingesetzt werden, indem der Patient eine ausreichend wirksame Menge hievon verabreicht bekommt. Die spezifische Form der Angina Pectoris ist nicht besonders limitiert und beinhaltet spezifisch die chronisch stabile Angina Pectoris und die vasospastische Angina (Prinzmetals Angina). Die Verbindung kann auf jedem gängigen Weg verabreicht werden, einschließlich oraler oder parenteraler Gabe. Die zu behandelnden „Patienten" umfassen den Menschen, und nicht humanoide Tiere, besonders Menschen und nicht-menschliche Säuger.
Die Verbindung wird üblicherweise als Teil einer pharmazeutischen Komposition verabreicht. Entsprechend ist die pharmazeutische Komposition ein weiterer Aspekt der Erfindung, eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung oder Verhinderung der Hypertonie oder der Angina, umfassend einen wirksamen Anteil an Amlodipin und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff. Hilfsstoffe schließen jegliches inerte oder nichtwirksame Material ein, das zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosisform verwendet wird. Zum Beispiel umschließen Tablettenhilfsstoffe Calciumphosphat, Cellulose, Stärke oder Laktose, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Kapseln wie solche, die aus Gelatine hergestellt sind, können Amlodipinfumarat alleine oder gemischt mit anderen Hilfsstoffen enthalten oder tragen. Flüssige Dosisformen sind ebenso eingeschlossen wie orale Liquida in Form von Flüssigkeiten oder Suspensionen wie auch Injektionslösungen. Die pharmazeutische Komposition kann für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters formuliert werden. Jede der oben beschriebenen pharmazeutischen Kompositionen können optional einen oder mehrere eines jeden der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Aromen, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Sprengmittel, Bindemittel und Konservierungsstoffe.
Normalerweise werden pharmazeutische Zubereitungen als Dosiseinheit ausgeliefert. Eine Dosiseinheit wird üblicherweise ein- oder zweimal täglich, meist jedoch einmal täglich verabreicht. Im Falle eines transdermalen Pflasters wird die Dosiseinheit (ein Pflaster) mindestens einmal pro Monat, oder mehr gebräuchlich mindestens einmal in zwei Wochen und üblicherweise wöchentlich aufgebracht. Der wirksame Anteil des sauren Fumarsäureadditionssalzes in der Dosiseinheit zur Behandlung oder Prävention von Hypertonie oder Angina liegt im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 100 mg, üblicherweise von 1 bis 50 mg, noch typischer ist 1 bis 20 mg. In festen oralen Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln, usw.) enthält die pharmazeutische Zubereitung üblicherweise 1; 2,5; 5,0 oder 10 mg Amlodipinfumarat. Der Einfachheit halber beziehen sich alle entsprechenden Gehaltsangaben der jeweiligen Zubereitung auf die freie Amlodipinbase. Spezifische Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen schließen jene mit ein, die in EP 244944 beschrieben sind, worin Amlodipinhemifumarat als Wirkstoff eingesetzt wird.
Alle oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen können mit den bekannten Methoden und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können Tabletten mittels Trockengranulation/Direktverpressung oder durch eine klassische Naßgranulation hergestellt werden. Üblicherweise werden Tabletten durch Mischen, Abfüllen und Abpressen in Tabletten hergestellt. Die Stufe des Mischens kann eine Naßgranulation oder eine Trockengranulation umfassen. In ähnlicher Weise können Kapseln durch Mischen der Inhaltsstoffe und Abfüllung in Kapseln hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Amlodipinhemifumarat
10 g Amlodipin werden in 100 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung werden bei Raumtemperatur 2,83 g in 100 ml heißem Ethanol gelöste Fumarsäure hinzugefügt. Der so gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit 2 × 10 ml Ethanol gewaschen. Nach Trocknung im Vakuumofen bei 35°C wurden 11 g eines weißen Feststoffes erhalten.
Schmelzpunkt: 170,5°C – 172,5°C
¹H-NMR-Spektrum

Das ¹H-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K mittels eines Broker Avance-400 in deuterierter Essigsäure bei 400 MHz aufgenommen.

δ (ppm)	Zuordnung
1,14	(t, 3H, J_11,12 = 7,0 Hz, H-12)
2,32	(s, 3H, H-15)
3,36	(bdd, 2H, H-9)
3,59	(s, 3H, H-14)
3,90	(bt, 2H, H-8)
4,04	(q, 2H, J_11,12 = 7,0 Hz, H-11)
4,77	(ABq, 2H, H-7)
5,41	(s, 1H, H-4)
6,86	(s, 1H, H-2")
7,05	(dt, 1H, J_3',4' = J_4'5' = 7,8 Hz, J_4',6' = 1,5 Hz, H-4'
7,15	(dt, 1H, J_4',5' = J_5'6' = 7,8 Hz, J_3',5' = 1,0 Hz, H-5'
7,23	(dt, 1H, J_3',4' = 7,8 Hz, J_3',5' = 1,0 Hz, H-3'
7,41	(dt, 1H, J_5',6' = 7,8 Hz, J_4',6' = 1,'5 Hz, H-6'

¹³C-NMR-Spektrum:

Das ¹³C-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K mittels eines Bruker Avance-400 in deuterierter Essigsäure bei 100,6 MHz aufgenommen.

6 (ppm)	Zuordnung
14,53	(C-12)
19,15	(C-15)
38,29	(C-4)
40,63	(C-9)
51,54	(C-14)
61,70	(C-11)
67,72	(C-8)
68,81	(C-7)
102,93	(C-3)
104,37	(C-5)
128,04	(C-5')
128,66	(C-4')
130,24	(C-3')
132,48	(C-6')
133,26	(C-2')
135,35	(2× C-2")
146,36; 146,45	(C-2; C-6))
146,85	(C-1')
168,78	(C-10)
169,70; 169,75	(2× C-1"; C13)

Beispiel 2
Amlodipinhemifumarat
10 g freie Amlodipinbase werden in 75 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei Raumtemperatur wird zu dieser Lösung 2,84 g Fumarsäure hinzugefügt. Bevor ein Feststoff gebildet wird, wird unter Raumtemperaturbedingungen für wenige Augenblicke eine klare Lösung erhalten. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 2× 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Vakuumofen bei 50°C wurden 10,5 g eines weißen Feststoffes erhalten.
Schmelzpunkt: 170,8°C – 172,6°C
Beispiel 3
Amlodipinhemifumarat
5 g Fumarsäure werden in einer Mischung aus 100 ml Ethanol und 10 ml Wasser bei 50°C gelöst. Zu dieser Lösung werden 5 g freie Amlodipinbase während 10 Minuten Portionsweise hinzugefügt. Nach ungefähr 5 Minuten nach vollständiger Zugabe bildet sich ein Feststoff. Die Suspension wird solange erhitzt bis eine Lösung eintritt und die Mischung wird dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält einen Feststoff, der abfiltriert und mit 2× 20 ml einer Ethanol/Wasser-Mischung (9/1, v:v) gewaschen wird. Nach Trocknung im Vakuumofen bei 40°C über 18 Stunden wurden 3,21 g eines weißen Feststoffes erhalten.
Schmelzpunkt: 170,3°C – 172,6°C
Beispiel 4
Eine pharmazeutische Tablettenformulierung Amlodipinhemifumarat umfassend Zusammensetzung:
Herstellverfahren:

– Das Amlodipinhemifumarat wird durch ein 500 um Sieb gesiebt.
– Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycollat und Magnesiumstearat werden durch ein 850 μm Sieb gesiebt.
– Das Amlodipinhemifumarat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, mikrokristalline Cellulose und Natriumstärkeglycollat werden in einen Freifall-Mixer (free fall mixer) überführt und bei etwa 25 UPM während 15 Minuten gemischt.
– Magnesiumstearat wird hinzugefügt und die Pulvermischung wir weitere 5 Minuten bei etwa 25 UPM gemischt.
– Die Tabletten werden mittels einer Korsch EK0 Exzenterpresse abgepresst.

Claims

Ein saures Additionssalz von Amlodipin mit Fumarsäure.
Ein saures Additionssalz gemäß Anspruch 1, worin besagtes Salz in kristalliner Form vorliegt.
Ein saures Additionssalz gemäß Anspruch 1 oder 2, worin besagtes Salz Amlodipinhemifumarat ist.
Ein Verfahren, umfassend den Kontakt der freien Amlodipinbase oder einem Salz hiervon mit Fumarsäure oder dessen Ammoniumsalz in Gegenwart eines Lösungsmittels, um ein saures Additionssalz von Amlodipin mit Fumarsäure zu bilden.
Das Anspruch 4 betreffende Verfahren, worin das besagte, sich bildende Additionssalz Amlodipinhemifumarat ist.
Das Verfahren gemäß der Ansprüche 4 und 5, worin das Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasser, Alkohol, Keton, Ester, Ether, Nitril, dipolar aprotischem Lösungsmittel, Kohlenwasserstoff und Mischungen hiervon bestehen.
Das Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Methylisobutylketon, Ethylacetat, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid Hexan, Toluol und Mischungen hiervon bestehen.
Das Verfahren gemäß der Ansprüche 5, 6 oder 7, worin das Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasser, Ethanol, Dimethylsulfoxid und Mischungen hiervon bestehen.
Das Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 4–8, welches ferner das Ausfällen besagten saueren Additionssalzes aus dem besagten Lösungsmittel umfasst.
Das Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die besagte Ausfällung spontan erfolgt oder durch Absenkung der Temperatur, Volumenverringerung oder Zugabe eines Gegenlösungsmittels herbeigeführt wird.
Das Verfahren gemäß der Ansprüche 9 oder 10, worin das ausgefällte saure Additionssalz Amlodipinhemifumarat ist.
Die Anwendung einer Verbindung gemäß eines jeden der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Verhinderung von Angina und Hypertonie.
Die Anwendung gemäß Anspruch 12, worin besagte Verbindung Amlodipinhemifumarat ist.
Ein pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung in der Behandlung und/oder Verhinderung von Angina oder Hypertonie umfassend einen wirksamem Anteil gemäß eines jeden der Ansprüche 1–3 und einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
Die pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, worin besagte Zubereitung eine einzeldosierte Darreichungsform zur oralen Verabreichung ist und besagter wirksamer Anteil in einem Bereich von 1–20 mg liegt, und zwar bezogen auf das Gewicht der freien Amlodipinbase.
Die pharmazeutische Zubereitung gemäß der Ansprüche 14 oder 15, worin besagte einzeldosierte Darreichungsform eine Tablette oder eine Kapsel ist.
Die pharmazeutische Zubereitung gemäß eines jeden der Ansprüche 14–16, worin besagter wirksamer Anteil 2,5, 5 oder 10 mg, bezogen auf das Gewicht der freien Amlodipinbase ist.
Die pharmazeutische Zubereitung gemäß eines jeden der Ansprüche 14–17, worin besagte Verbindung Amlodipinhemifumarat ist.