AT5378U1

AT5378U1 - Amidderivat von amlodipin

Info

Publication number: AT5378U1
Application number: AT0063601U
Authority: AT
Original assignee: Bioorg Bv
Priority date: 2001-08-09
Filing date: 2001-08-09
Publication date: 2002-06-25

Abstract

Ein Amlodipinderivat der nachstehenden Formel ist als Pharmazeutikum, entweder alleine oder in Kombination mit Amlodipin beim Behandeln von Angina oder Hochdruck nützlich.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, Verfahren zum Herstellen derselben und deren Verwendung bei der Behandlung medizinischer Störungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Derivat des Amlodipins.

Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) sind für die Behandlung kardialer Erkrankungen, wie Angina und/oder Hochdruck, nützlich. Dicarboxylat-dihydropyridin-derivate sind allgemein dafür bekannt, Calciumkanal-blockierende Aktivität zu besitzen. Beispielsweise offenbaren EP 0 089 167 und das korrespondierende US 4572909 eine Klasse von 2-Amino, 3, 5-Dicarboxylatdihydropyridin-derivaten als brauchbare Ca1ciumkanalblocker.

In diesen Patenten wird angegeben, dass eine der am meisten bevorzugten Verbindungen 2-

[ (2-Aminoethoxy) methyl]-4- (2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6- methyl-l, 4-dihydropyridin ist. Diese Verbindung, die nunmehr allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die folgende Strukturformel :
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Amlodipin besitzt eine gute Bioverfügbarkeit und hat eine lange Halbwertszeit im Körper.

Während eine Vielzahl von Säureadditionssalzen in diesen Patenten als geeignet gelehrt werden, wird das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben. Das kommerziell vertriebene Amlodipin-Produkt (NORVASC von Pfizer) beinhaltet jedoch Amlodipinbesylat (Benzylsulfonat) und nicht Amlodipinmaleat. Tatsächlich wird in den nachfolgenden Patenten EP 0 244 944 und dem entsprechenden US 4879303 angegeben, dass das Besylatsalz gegenüber den vorbekannten Salzen bestimmte Vorteile zeigt, wie etwa gute Eigenschaften bei der Formulierung. Offensichtlich litt Amlodipinma- leat unter Tabletier- un Stabilitätsproblemen, so dass während der Entwicklung auf das Bezylatsalz umgeschwenkt wurde.

(Siehe Review of Original NDA" für NDA&num; 19-787 vom 10.10. 1990, dass von der FDA gemäss dem Freedom of Information Act erhalten werden kann). Die Stabilitäts- und Tablettieraspekte sind nicht in den von der FDA erhältlichen Informationen öffentlich offenbart.

Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden eines neuen Derivats des Amlodipins, deren Verwendung und Verfahren zum Herstellen derselben.
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oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon angegeben.

Die Verbindung der Formel (1) kann als Calciumkanalblocker verwendet werden, so dass die Erfindung gemäss weiterer Aspekte eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger betrifft. Durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon können Angina oder Hochdruck behandelt werden.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit Amlodipin in einem Kombinationsarzneimittel verwendet werden. Die Verbindung der Formel (1) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung von Amlodipin oder einem Salz davon mit einer Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung umfasst.

Figur 1 zeigt das'H-NMR-Spektrum des Materials gemäss Beispiel 1.

Die Verbindung gemäss Formel (1) kann als (Z) -4-[ (2- {[4- (2-Chlorphenyl) -3- (ethoxycar- bonyl)-5- (methoxycarbonyl)-6-methyl-1, 4-dihydro-2-pyridinyl] methoxy} ethyl) amino]-4- oxo-2-butensäure bezeichnet werden. Es versteht sich, dass die durch die Formel (1) angegebene Verbindung in Form der freien Säure oder in Form des entsprechenden Zwitterions existieren kann und dass während beide Formen durch die Strukturformel erfasst werden, aus Gründen der Vereinfachung nur die freie Säureform gezeigt wird.

Ferner versteht es sich, dass obwohl von der Verbindung der Formel (1) nur in der Einzahl gesprochen wird, die Verbindung aufgrund des Chiralitätszentrums am 1, 4-Dihydropyridinring als eines von zwei Isomeren oder als eine Mischung von Isomeren existieren kann ; a11 diese Formen werden durch den Singulus. Verbindung" umfasst.

Die Verbindung der Formel (1) kann in Form eines Salzes vorliegen und ist typischerweise ein pharmazeutisch akzeptables Salz. Derartige Salze schliessen solche ein, die mit einem Metallkation, wie etwa einem Alkalimetallkation, mit Ammoniak oder einer Aminverbindung einschliesslich Mono-, Di-oder Tri-Alkylamin-Verbindungen und ringförmigen Aminverbindungen oder mit einer Säure gebildet werden. Die Metallsalze schliessen insbesondere Natrium-, Kalium-und Lithiumsalze der Verbindung der Formel (l) ein.

Ammoniak- und Aminsalze schliessen Salze ein, die mit Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Pyridin und Amlodipin gebildet werden. Geeignete Säuresalze sind Salze von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Salze können auch mit ambivalenten Verbindungen, wie Aminosäuren, z. B. Glycin oder Alanin, gebildet werden. Bevorzugte Salze sind die, die mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, insbesondere Maleinsäure, gebildet werden. Ein anderes bevorzugtes Salz ist das, das mit Amlodipin und der Verbindung der Formel (1), insbesondere in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 der Verbindung gemäss Formel (1) mit Amlodipin, gebildet wird.

Die Verbindung der Formel (1) und ihre Salze sind bei Raumtemperatur normalerweise fest und können kristallin oder amorph sein. Die kristallinen Formen schliessen Anhydratformen, hydratisierte Formen und Solvatformen ein. Die Verbindung kann isoliert werden und kann daher eine verhältnismässig hohe Reinheit aufweisen, typischerweise eine Reinheit von mehr als 50 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 75 Gew.-% und bevorzugter mehr als 95 Gew.-% Reinheit. Verhältnismässig unreine Formen sind jedoch ebenso wie gelöste Formen eingeschlossen.

Die Verbindung der Forme ! (l) kann hergestellt werden, indem Amlodipin oder ein Salz davon mit einer Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung umgesetzt wird. Die Reaktion ist im wesentlichen eine Amidierungsreaktion, die durch die Gegenwart eines Säurekatalysators. erhöhte Temperaturen etc. sowie andere dem Fachmann bekannte Amidierungsbedingungen gefördert wird. Mit Carbonyl-aktivierter Maleinsäureverbindung"ist Maleinsäure oder ein Derivat davon gemeint, die eine hinreichend aktivierte Carbonyl-

gruppe aufweisen, um die Amidierungsreaktion mit Amlodipin zu ermöglichen. Gemäss einigen Ausführungsformen wird die Carbonyl-Aktivierung durch die Gegenwart eines Säurekatalysators, typischerweise einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Phosphorsäure, erreicht.

Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird jedoch Maleinsäureanhydrid verwendet, das eine aktivierte Carbonylgruppe zur Verfügung stellt, ohne dass ein Katalysator erforderlich ist. Maleinsäure selbst ist in Abwesenheit eines Katalysators oder Aktivators nicht eine Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung und wird selbst in Gegenwart von Amlodipin nicht leicht eine Verbindung der Formel (1) bilden. Die Reaktion mit Maleinsäureanhydrid ist nachfolgend angegeben :
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Im allgemeinen kann die Reaktion der Bildung der Verbindung der Formel (1) ausgeführt werden, indem die freie Amlodipinbase oder ein Salz davon sowie die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung miteinander in Kontakt gebracht werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 25-100 C, insbesondere 35-50 C, sowie in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Für die Additionsreaktion geeignete Lösungsmittel sind unter anderem polar-aprotische Lösungsmittel, z. B. N, N-Dimethylformamid, Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, Ester wie Ethylacetat sowie Kohlenwasserstoffe wie Toluol. Amlodipin und die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung werden üblicherweise in ungefähr stöchiometrischen Mengen, nämlich 0, 9 : 1 bis 1 : 0, 9, zusammengegeben. Im Falle, dass das Amlodipinsalz der Verbindung der Formel (1) erwünscht ist, kann jedoch vorteilhaft ein Überschuss an Amlodipin verwendet werden.

Auch in Fällen, in denen eine Mischung aus Amlodipin und einer Verbindung der Formel (l) erwünscht ist, wie im folgenden ausführlicher diskutiert wird, kann ein hoher molarer Überschuss an Amlodipin gegenüber der Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung verwendet werden, z. B. bis zu 50 : 1, üblicherweise bis zu 20 : 1 und im allgemeinen 2 : 1 bis 10 : 1, bezogen auf Amlodipin zu Carbonyl-aktivierter Maleinsäureverbindung auf molarer Basis. Gemäss dieser Ausführungsform kann auch eine nicht-Carbonyl-aktivierte Malein-

säure gleichzeitig zusammen mit der Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung verwendet werden, um eine Mischung aus Amlodipinmaleatsalz und einer Verbindung der Formel (1) zu bilden.

Die freie Amlodipinbase kann gemäss den im US-Patent 4572909 allgemein dargestellten Verfahren hergestellt werden. Ein anderes geeignetes Syntheseschema zur Herstellung von Amlodipin oder Salzen davon in guten Ausbeuten und Reinheiten über ein Phthalimidoarnlodipin-Intermediat wird in der parallelen Provisional Application Nummer 60/258, 613, angemeldet am 29. Dezember 2000, sowie der parallelen US-Patentanmel- dung Nummer 09/809, 351, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin beschrieben, die den Titel Process ihr Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor" trägt. Maleinsäure und ihr Anhydrid sowie Säurekatalysatoren sind kommerziell erhältlich.

Die Verbindung (1) kann aus dem Reaktionsmedium mittels herkömmlicher Verfahren isoliert werden, beispielsweise durch Eindampfen oder Ausfällen, und kann mittels Kristallisation, z. B. bei Rückflusstemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Ester wie Ethylacetat, einem Alkohol wie Propanol oder einem Keton wie Aceton, gereinigt werden. Die Stereoisomeren können mittels Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, gegebenenfalls in Form eines Salzes, z. B. als Salz mit einer optisch aktiven Base oder Säure mittels Verfahren, die allgemein bekannt sind.

Die Behandlung der Verbindung (1) mit einer äquivalenten Menge an einer Säure, wie etwa Maleinsäure, gegebenenfalls gefolgt von einem Isolationsschritt, wie beispielsweise Ausfällung, Eindampfen oder Lyophilisieren, erzeugt ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (1) mit der Säure. Andere Salze der Verbindung (l) können durch Um- setzung mit einer äquivalenten Menge an einer Base gebildet werden, beispielsweise mit Natriumhydroxid, um das Natriumsalz der Verbindung der Formel (1) zu bilden.
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wird. Die Verbindung der Formel (1) kann ausserdem durch Hydrolyse der Amidbindung zu Amlodipin umgewandelt werden. Die Hydrolyse der Amidbindung kann in vivo auftreten, z.

B. durch Metabolisierung im Körper nach der Verabreichung. Demgemäss können die Verbindung der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als pro- drug"für Amiodipin verwendet werden und können somit in gleicher Weise und zur Behandlung derselben kardialen Symptome verwendet werden, wie Amlodipin.

Insbesondere können die Verbindung der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden, um Hochdruck oder Angina zu behandeln oder vorzubeugen, indem eine wirksame Menge an einen Patienten verabreicht wird, der einer derartigen Behandlung bedarf. Die spezifische Anginaform ist nicht irgendwie begrenzt und schliesst chronische stabile Angina pectoris und vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) ein.

Die Verbindung kann über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral. Die zu behandelnden Patienten sind Menschen und nicht-menschliche Tiere, insbesondere nicht-menschliche Säugtiere.

Die Verbindung wird üblicherweise als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Demgemäss betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Hochdruck oder Angina, die eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Trägerstoffe schliessen jegliches inerte oder nicht-aktive Material ein, das zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet wird. Beispielsweise schliessen Tabletten- Trägerstoffe Calciumphosphat, Cellulose, Stärke oder Lactose ein, ohne auf diese beschränkt zu sein.

Beispielsweise aus Gelatine hergestellte Kapseln können die Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon allein oder in Mischung mit anderen Hilfsstoffen enthalten oder tragen. Flüssige Darreichungsformen sind auch vorgesehen, wie beispielsweise oral zu verabreichende Flüssigkeiten in Form von Säften oder Suspensionen, oder auch in Form von injizierbaren Lösungen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters formuliert werden. Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe enthalten : Trä-

gerstoffe, Streckmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler,
Sprengmittel, Bindemittel und Konservierungsstoffe.

Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise in Form einer Einzeldosis- einheit angegeben. Eine Einzeldosiseinheit wird üblicherweise einmal oder zweimal täg- lich verabreicht, insbesondere einmal täglich. Im Falle eines transdermalen Pflasters wird die Einzeldosiseinheit (ein Pflaster) im allgemeinen mindestens einmal im Monat aufge- bracht, üblicherweise mindestens einmal in 14 Tagen und insbesondere einmal in der
Woche. Eine wirksame Menge an der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeu- tisch annehmbaren Salzes in einer Einzeldosiseinheit zur Behandlung oder der Vorbeu- gung von Hochdruck oder Angina liegt im allgemeinen im Bereich zwischen I und 100 mg, üblicherweise zwischen I und 50 mg und insbesondere zwischen 1 bis 20 mg.

In festen oralen Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln etc. ) enthält die pharmazeutische
Zusammensetzung typischerweise ca. 1, 2, 5, 5, 0 oder 10 mg der Verbindung gemäss For- mel (l) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Zur Vereinfachung beziehen sich alle Mengen auf die entsprechende Menge an freier Base in der Zusammensetzung.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die Verwen- dung einer Mischung der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeu- tisch annehmbaren Salzes mit Amlodipin oder einem pharmazeutisch annehm- baren Salz davon'pie Kombination dieser zwei pharmazeutischen Wirkstoffe kann ein nütz- liches pharmazeutisches Kombinationspräparat bilden. Im allgemeinen umfasst die pharmazeutische Wirkstoffkombinationszusammensetzung (a) 100 Gewichtsteile Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und (b) ca. 0, 1 bis ca. 1000 Gewichtsteile, üblicherweise 0, 5 bis 500 Gewichtsteile und insbesondere 2 bis 100 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.

Das Amlodipin liegt vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes. insbesondere des Maleatsalzes vor. Die Verbindung der Formel (1) ist vorzugsweise ein Säureadditionssalz, insbesondere das Maleatsalz, oder ein Amlodipinsalz oder eine Mischung davon. Die Mischung kann direkt erhalten werden, indem das Verhältnis an Carbonyl-aktivierter Maleinsäureverbindung zu nicht-Carbonyl-aktivierter Maleinsäure und/oder zu der Menge an Amlodipin eingestellt wird. Alternativ kann die pharmazeutische Wirkstoffzusammenset-

zung durch Mischen der Amlodipinverbindung mit der Verbindung der Formel (1) (oder ihrer entsprechenden Salzformen) im gewünschten Verhältnis gebildet werden.

Die pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung kann in ähnlicher Weise verwendet werden wie die Verbindung der Formel (1), um eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hochdruck oder Angina zu bilden. Genauer gesagt umfasst eine solche pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge an der pharmazeutischen Wirkstoffzusammensetzung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger wie zuvor beschrieben. In ähnlicher Weise umfasst die Einzeldosiseinheit zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise 1 bis 50 mg und insbesondere 1 bis 20 mg und enthält die feste orale Darreichungsform (Tabletten, Kapseln etc.) typischerweise ca. 1, 2, 5, 5, 0 oder 10 mg der pharmazeutischen Wirkstoffzusammensetzung.

Der Einfachheit halber beziehen sich die angegebenen Mengen auf das Gewicht entsprechend der Summe an freier Amlodipinbase und der
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Die pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung selbst oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann zur Behandlung oder der Vorbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf.

Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels bekannter Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können die Tabletten mittels trockener Granulation/Direktverpressung oder durch ein klassisches Feuchtgranulationsverfahren hergestellt werden. In ähnlicher Weise können Kapseln durch Vermischen der Inhaltsstoffe und Befüllen der Kapsel hergestellt werden.

Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung für die zuvor beschriebene pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung, die eine gute Stabilität aufweist, kann erhalten werden. indem die Hilfsstoffe so ausgewählt werden, dass sich ein pH-Wert von weniger als 7, 0 ergibt, gemessen als eine 20 Gew.-%-ige wässrige Aufschlämmung, wie es in der parallelen US-Patentanmeldung Nummer 09/890346 der vorliegenden Anmelderin beschreiben wird, die am 16. März 2001 eingereicht wurde, und den Titel "Pharmaceutical Compositions Comprisillg Amlo- dipine Maleate" trägt.

Eine andere Verwendung von Amlodipinmaleamid der Formel (1) ist die als Referenzstandard oder Referenzmarker zur Bestimmung der Reinheit von Amlodipinmaleat und pharmazeutischer Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat verwendet werden, wie es ausführlicher in der US-Patentanmeldung Nummer 09/890, 347 der vorliegenden Anmelderin beschrieben wird, die am 16. März 2001 angemeldet wurde und den Titel Reference Standard For Determining The Purity or Stability of Amlodipine Maleate and Processes Therefor" trägt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1- Herstellung der Verbindung gemäss Formel (1) 5 g Amlodipin wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und auf 60 C erhitzt. Zu dieser Mischung wurden 1, 15 g Maleinsäureanhydrid gegeben und die Mischung wurde geschüttelt, bis die Lösung klar war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehen gelassen.

Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft und nachfolgend in
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C3. 44 (bq,-2H, 9-H2) 3. 52 (s,-3H, 14-H3) 3. 58 (bt, 2H, 8-H2) 3. 99 (m,-2H, ll-H2) 4. 62 (AB q, 2H, 7-H2) 5. 32 (s, IH, 4-H) 6. 27 (d,-1H, J4". 5'= 12. 4Hz, 4"-H)
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43 (d,-1H, J4". s"=12. 4Hz, 5"-H)8. 49 (s,-lH, 1-H) 9. 24 (bt, -IR, 9'-NH) Beispiel 2 - Herstellung einer Mischung aus Amlodipinmaleat und Amlodipinarnid 5 g Amlodipin wurden in 50 ml Ethylacetat bei 60 C gelöst. Zu der Lösung wurden 1, 28 g Maleinsäure und 0, 12 g Maleinsäureanhydrid gegeben und die Mischung wurde geschüttelt, bis sie klar war. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff ausfiel.

Der Feststoff wurde filtriert und mit 10 ml Ethylacetat gewaschen.

Nach Trocknung in einem Vakuumofen bei 35 C über 18 Stunden wurden 5, 55 g eines Feststoffes erhalten.
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Claims

Amlodipinmaleat. 1, 8 %.Ansprüche : 1. Eine Verbindung der Formel (1) EMI12.1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch l, wobei die Verbindung ein Alkali metallsalz, ein Aminsalz, oder ein Säureadditionssalz ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ei Aminsalz ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei das Aminsalz ein Amlodipin salz der Verbindung ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ei Maleatsalz ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Angina ode EMI12.2 EMI12.3 EMI12.4 und die Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, wobe : das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Maleatsalz und die Verbindung deJ Formel (1) in einer Menge entsprechend 1 bis 100 mg enthalten ist.

9. Ein Verfahren, bei dem Amlodipin oder ein Salz desselben mit einer Carbonyl-aktivierten Maleinsäureverbindung umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (1) <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 oder ein Salz derselben herzustellen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung Maleinsäureanhydrid ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Carbonyl-aktivierte Maleinsäureverbindung Maleinsäure in Gegenwart eines Säurekatalysators ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem der Säurekatalysator eine Lewissäure ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, bei dem die Umsetzung in einem Lösungsmittel erfolgt.

14. Pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben und eine Verbindung der Formel (1) EMI13.2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung 100 Gewichtsteile Amlodipin und 0, 1 bis 1000 Gewichtsteile der Verbindung der Formel (1) enthält.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die Zusammensetzung die Verbindung der Formel (1) in einer Menge von 0, 5 bis 500 Gewichtsteilen enthält.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei die Zusammensetzung 100 Teile Amlodipinmaleat und 2 bis 100 Teile des Maleatsalzes, des Amlodipinsalzes, oder beider Salzformen der Verbindung der Formel (1) enthält.

18-Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Angina oder Hochdruck, die eine pharmazeutische Wirkstoffzusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 17 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit ist. <Desc/Clms Page number 14>

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Menge an pharmazeutischer Wirkstoffzusammensetzung im Bereich von 1 bis 20 mg liegt.