DE2824360A1

DE2824360A1 - Pharmakologisch wirksame ester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2824360A1
Application number: DE19782824360
Authority: DE
Inventors: Roderic Stafford Andrews; @@ Legros Jean; George Margetts; David Allan Matkin
Original assignee: Sterwin AG
Current assignee: Sterwin AG
Priority date: 1977-06-01
Filing date: 1978-05-31
Publication date: 1978-12-14
Also published as: LU79742A1; NO781891L; SE7806460L; ATA398578A; GB1604045A; FR2392988A1; FI781748A; NL7805965A; DK240478A; BE867703A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Wirkstoffe enthalten. Außerdem betrifft die Erfindung verschiedene Zwischenprodukte, die zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Ester wichtig sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Anaigetica sind heutzutage weit verbreitet, und es sind hierfür zahlreiche Verbindungen verschiedener Typen vorgeschlagen und auf den Markt gebracht worden. Zur Schmerzlinderung von chronischen Beschwerden, wie Rheumatismus und Arthritis, ist es normalerweise wünschenswert, ein Mittel zu verwenden, das zusätzlich zu seiner schmerzstillenden Wirkung auch eine entzündungswidrige Wirkung besitzt. Es sind eine Anzahl von entzündungshemmenden analgetischen Mitteln bekannt, und es ist gegenwärtig übliche Praxis, solche Mittel zur Linderung der Symptome von chronischem Rheumatismus, Arthritis und ähnlichen Beschwerden zu benutzen.

Einige der am besten bekannten, wirksamsten und weit verbreiteten entzündungswidrigen Analgetica sind die 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivate der allgemeinen Formel

w-

O ' W" V -N^ ^-^W

Alk

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worin Alk eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe darstellt und entweder einer der Substituenten W oder W" eine Phenylgruppe und der andere Substuent eine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe oder W und W" zusammen mit den dazwischen liegenden Stickstoffatomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethylamino-7-methyl-/1,2,4/-benzotriazin-Ringsystem darstellen.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I können in den folgenden tautomeren Formen vorkommen:

M,

■. ι IM

MC'

Ml/

Ui

''"-Kr

Ib

Als Beispiele dieser bekannten entzündungswidrigen Analgetica werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt:

1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin; 1-Phenyl-2-(phydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin (das auch als 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin bezeichnet wird) und 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo-_/T,2-a7/T,2,£7-benzotriazin-1 ,3(2H)-dion.

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BAD ORIGINAL

Eine andere Klasse von bekannten, entzündungshenunenden, heute sehr viel verwendeten Analgetica sind die substituierten oC - (2-Methyl-ind/en/o]./-3-yl)-essigsauren der allgemeinen Formel

-CH-

cu_zr ■ cn

worin A eine der folgenden Gruppen ^CCl, ^N, "^CH oder

und R ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe darstellt, η = O oder 1 ist und entweder X ein Stickstoffatom und Y ein -CO-Bindeglied ist (und die gestrichelte Linie keine Bedeutung hat) oder X ein C-Atom, Y eine CH-Gruppe und die gestrichelte Linie

eine zweite C-C-Bindung bedeuten,

sowie ihre üblichen, pharmakologisch verträglichen Salze.

Als Beispiele für diese bekannten entzündungswidrigen analgeti

schen Mittel der allgemeinen Formel II werden genannt:

1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure; 1-(p-Methylsulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluor-inden-3-ylessigsäure; 1- (3-Phenyl-acryloyl) ^-methyl-S-inethoxy-indol-3-yl-essigsäure und 1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-indol-

3-yl-essigsäure.

Leider werden die vorteilhaften entzündungshenunenden und

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analgetischen Eigenschaften dieser bekannten Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II aufgehoben durch die Neigung dieser Verbindungen, Störungen des Magentraktes zu verursachen. Im Falle der oC^- (2-Methyl-ind/_en/ojL/-3-yl) -essigsauren wird angenommen, daß dies der sauren Natur ihrer Carboxylfunktionen zuzuschreiben ist. Aber diese Erklärung ist nicht ganz überzeugend, da diese Tendenz nur geringfügig oder gar nicht herabgesetzt wird, wenn diese entzündungshemmenden Analgetica in Form ihrer Salze verabreicht werden. Außerdem kann diese Erklärung auf die 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivate der allgemeinen Formel I nicht zutreffen, da diese Derivate keine sauren Carboxylgruppen enthalten.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Carboxylgruppen der CL- (2-Methyl-ind/en/o_l/-3-yl) -essigsauren der allgemeinen Formel II mit den Hydroxygruppen der tautomeren Formen von 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formeln Ia und Ib Esterbindungen bilden können, und daß die erhaltenen Ester, obwohl sie aus Magenstörungen hervorrufenden Verbindungen gebildet wurden, weitgehend oder im wesentlichen ganz frei von den unerwünschten Nebenwirkungen auf den Darmtrakt sind und dabei ausgezeichnete entzündungswidrige Analgetica darstellen.

Die Erfindung betrifft demgemäß als neue Verbindungen mit entzündungswidriger und schmerzstillender Wirksamkeit

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4-Alkyl-3 , 5-dioxo-pyrazolidinyl- CL - (2-methyl-ind/en/o]L/-

3-yl)-acetate der allgemeinen Formel

η ι
I)

ML' -ο ^<ΤΙΙ)

worin Alk für eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe steht und entweder einer der Substituenten B¹ oder B" eine Phenylgruppe und der andere Substituent eine Phenylgruppe oder eine durch die Gruppe -OZ¹ substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder B¹ und B" zusammen mit den dazwischen liegenden Stickstoffatomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethyl-amino-7-methyl/1,2,4/-benzotriazin-Ringsystem darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten Z und Z¹ eine substituierte CL - (2-Methyl-ind/en/ol7~3-yl)-acetylgruppe der Formel

-οι.

CII₂-C

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282436Q

ist, worin A eine der folgenden Gruppen ^CCl, ^N, ^CH oder C-SO-CH₃ und R ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe darstellen, η = 0 oder 1 ist, X ein Stickstoffatom oder ein C-Atom bedeutet und Y für X = Stickstoffatom ein -CO-Bindeglied und für X = C-Atom ein =CH-Bindeglied darstellt, und wobei für den Fall, daß Z' vorhanden ist, nur Z oder Z' eine substituierte OC- (2-Methyl-ind/^en/o]./-3-yl) -acetylgruppe und der andere Substituent ein Wasserstoffatom darstellt, sowie, soweit möglich, ihre Säureadditionssalze.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung eines 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivates der allgemeinen Formel I mit einer substituierten OC- (2-Methyl-ind/^en/o_l/-3-yl)-essigsäure der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls als Säureadditionssalze, erhalten werden. Die eingesetzten Ester können dabei sowohl in der 3-Oxo- als auch in der 5-0xo-Form vorliegen, da diese Ausgangsverbindungen in tautomeren Formen vorliegen können, wie oben dargestellt. Auch wenn W oder W" in den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine p-Hydroxyphenylgruppe darstellen, können die gewünschten Ester mit der phenolischen Hydroxygruppe hergestellt werden, und zwar zusätzlich zu oder anstelle der Ester, z.B. in 3- oder 5-Stellung des Pyrazolidinringes, gebildet werden.

Es wird hier darauf hingewiesen, daß nur mit den 4-Alkyl-3,5-

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dioxo-pyrazolidinyl- CC- (2-methyl-ind/en/ol_:/-3-yl) -acetaten der allgemeinen Formel III, die einen salzbildenden Teil enthalten, Saureadditionssalze gebildet werden können, beispielsweise solche Verbindungen, in denen A ein Stickstoffatom ist und/oder B¹ und B" ein Benzotriazin-Ringsystem bilden.

Während alle auf diese Weise hergestellten Saureadditionssalze vorteilhaft für präparative Zwecke eingesetzt werden können, eignen sich natürlicherweise in der Human- oder Tiermedizin nur solche Salze, die mit pharmakologisch verträglichen Säuren hergestellt wurden.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl- ⁰^ -(2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl)-acetate der Formel

7\J ' A

kW,

worin Alk die oben angegebenen Bedeutungen hat und entweder einer der Substituenten B' oder B" eine Phenylgruppe und der andere Substituent eine Phenylgruppe oder eine durch eine Gruppe OZ¹ substituierte Phenylgruppe darstellen, oder B'

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und B" zusammen mit den dazwischen liegenden Stickstoffatomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethylamino-7-methyl-/_λ, 2,4/-benzotriazin-Ringsystem darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten Z oder Z¹ eine substituierte OL-(2-Methyl-5-methoxo-indol-3-yl)-acetylgruppe der Formel

CC -"O ί

Ulf- ^- ^ai_L-i

in der D eine p-Chlorphenylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe oder eine Styrylgruppe und, wenn nur Z oder Z' vorliegen, eine substituierte CL-(2-Methyl-5-methoxy-indol-3-yl)-acetylgruppe bedeutet, und der andere Substituent ein Wasserstoffatom ist, sowie, soweit möglich, ihre Säureadditionssalze.

Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind die 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-OC-/I-(p-methyl-sulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluor-inden-3-yl/-acetate der allgemeinen Formel

θ"

Dp

Mk

(in„)

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282436Q

worin Alk die oben angegebenen Bedeutungen hat und entweder einer der Substituenten B' oder B" eine Phenylgruppe und der andere Substituent eine Phenylgruppe oder eine durch eine OZ' - Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, oder

B' und B" zusammen mit den dazwischen liegenden Stickstofίο D

atomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethylamino-7-methyl-/1,2,^/-benzotriazin-Ringsystem darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten Z_n oder Z' die oC-/T-(p-Methylsulfinyl-benzyli-

D ti —

den)-2-methyl-5-fluor-inden-3-yl7-acetylgruppe der Formel

τ- ^C

ClI- (

bedeutet, und wenn nur Z_. oder Z' eine solche Acetylgruppe

ο ti

darstellt, der andere Substituent ein Wasserstoffatom ist, sowie, soweit möglich, ihre Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise:

1 ,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2^I-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

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rc--/ VcL

CrV-

Υ.ι_Γ-ό

η C, H₁ O

1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1'-isonicotinoyl-2'-methyl-5¹-methoxy-indol-3'-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

co-/Λ

(V)

und seine Saureadditionssalze; 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1 '-(3-phenylacryloyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

αγ.-

jY _(νΙ)

Λ -LVH₁J °

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1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-methylsulfinyl)-benzyliden)-2'-methyl-5'-fluor-inden-3-yl-acetat der folgenden Strukturformel

. I Il

J^J-¹W ⁰V^ evil)

Die 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin-Ester der 1- (p-Chlorbenzoyl) -2-Inethyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure, der i-Isonicotinoyl^-methyl-S-methoxy-indol-S-yl-essigsäure, der 1-(3-Phenyl-acryloyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-ylessigsäure und der 1- (p-Methylsulf inyl-benzyliden) -2-inethyl-5-fluor-inden-3-yl-essigsäure, sowie, wo möglich, ihre Säureadditionssalze, ferner die 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-npropyl-1H-pyrazolo-/1 ,2-a//_\ ,2,4/-benzotriazin-1 ,3 (2H) -dion-Ester der 1-(p-Chlorbenzoyl)^-methyl-S-methoxy-indol-S-ylessigsäure; der 1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-indol-3-ylessigsäure, der 1-(3-Phenyl-acryloyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure und der 1-(p-Methylsulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluor-inden-3-yl-essigsäure, sowie ihre Säureadditionssalze.

1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin kann mit den substituierten cC-(2-Methyl-ind/en/ol7-3-yl)-

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essigsauren über eine Esterverknüpfung mit dem Sauerstoff in der 3-Stellung, mit dem Sauerstoff in der 5-Stellung oder mit der Hydroxygruppe der 2-(p-Hydroxyphenyl)-Gruppe jeweils Ester bilden. Es ist ebenfalls möglich, zwei Esterverknüpfungen zu bilden, eine mit der Hydroxygruppe der 2-(p-Hydroxyphenyl)-Gruppe und die andere mit dem Sauerstoff in der 3- oder 5-Stellung. Besonders bevorzugte 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin-Ester gemäß der Erfindung sind:

1-Phenyl-2- (p-hydroxyphenyl) -S-oxo-'l-n-butyl-pyrazolid-^en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-ylacetat der folgenden Strukturformel:

^ ■ _l;-^'^cu

i I Ii i ,μ

<^VIT"

sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres und deren Säureadditionssalze;

1-Phenyl-2-p-/1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3 '-yl-acety_l/-phenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1 "-(p-chlorbenzoyl)-2"-methyl-5"-methoxy-indol-3"-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

809850/0973 _BAD original

Ci

Cl

^ co

AM₁

K-^-- r~\ 282436Q

C. -C¹

(ix)

und sein S-Oxo-pyrazolid-S-en-S-yl-Isomeres;

1 -Phenyl-2-ρ/Τ-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl acety^Z-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin der folgenden Strukturformel:

r- Q

O <*<U ι

, J -i

tv -C_YW.j

C>

(X)

1 -Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1 '-isonicotinoyl-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

CC-/

P-XX

t>

809850/0973

_BAD

282A360

sein S-Oxo-pyrazolid-S-en-B-yl-Isomeres und deren Säureaddtitionssalze;

1-Phenyl-2-p-/1'-isonicotinoyl-2'-methyl-5'-methoxy-indol 3 '-yl-acety3./-phenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1 isonicotinoyl-2"-methyl-5"-methoxy-indol-3"-yl-acetat der

folgenden Strukturformel: -¹J \ .

c r- -y |\1

A >

Li.- V-/

^iL

^ c U-,

"c κ.

(XlI)

sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres und deren Säureadditionssalze;

1-Phenyl-2-p-/1'-isonicotinoyl-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3-ylacety]y-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin der folgenden Strukturformel:

¹V (H

Ki

(XIII)

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BAD ORIGINAL

und deren Säureadditionssalze; 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(3-phenyl-acryloyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3'-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

c- c

Ci-If

il

VJ

(XlV)

und sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres;

1 -Phenyl-2-ρ/Τ-(3-phenylacryloyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3' -yl-acety_l/-phenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1 "-(3-phenyl-acryloyl)-2"-methyl-5"-methoxy-indol-3"-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

\ C=-ο

L,c

(XV)

und sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres;

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BAD ORlGlNAt

1-Phenyl-2-ρ/Τ¹-(3-phenyl-acryloyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3 ' -yl-acetylZ-phenyl-3, 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin der Strukturformel:

--C

(-VIJ

1-Phenyl-2- (p-hydroxyphenyl) -S-oxo^-n-butylpyrazolid^-en-5-yl-1'-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluor-inden-3'-yl-acetat der Strukturformel:

r U

n V

und sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres; 1-Phenyl-2-p-/T'-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-2'-methyl-5'-fluor-inden-3 '-yl-acetyn.7-phenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1"-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-2"-methyl-5"-fluor-inden-3"-yl-acetat der Strukturformel:

8098S0/O973 _Bad obig.nal

I" I-■

w\

V. -c (I,

XU,

Λ-

(zviii)

und sein S-Oxo-pyrazolid-B-en-S-yl-Isomeres; und 1-Phenyl-2-p-/T'-p-methylsulfinyl-benzyliden)-2'-methyl-5'-f luor-inden-3 ' -yl-acetyl^Z-phenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin der folgenden Strukturformel:

U ,, γ

U^H₁:¹ -k.

_(χΐχ)

Im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, IX, XI, XII, XIV, XV, XVII und XVIII wurde jeweils auf das 5-Oxopyrazolid-3-en-3-yl-Isomere hingewiesen, d.h. auf Verbindungen, bei denen ein Ester mit dem Sauerstoff eher in der 3-Stellung als

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in der 5-Stellung gebildet wird. So hat das 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomere der Verbindung VIII die folgende Strukturformel :

λ.

(viii )

Die 5- (Dimethylamino) -g-methyl-Z-n-propyl-iH-pyrazolo-ZI , 2-a./- /_\ ,2,£/-benzotriazin-1 ,3 (2H) -dion-Ester können auch mit einer Esterbindung am Sauerstoffatom der 1-Oxo- oder 3-Oxo-Gruppe gebildet werden. Diese Stellungen sind wegen der Asymmetrie des kondensierten Benzotriazinsystems nicht gleich. Dementsprechend sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Ester:

5- (Dimethylamino) -9-methyl-i -oxo^-n-propyl-pyrazolid^- eno/T,2-a7/T,2,4/-benzotriazin-3-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

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BAD ORIGINAL

CU, ^, 282436Q

\ ■■(. CiU

sein 3-0xo-pyrazolid-1-eno/1, 2-a//1 ,2,4^/-benzotriazin-1-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze;

5- (Dimethylamine) -iJ-methyl-i-oxo-^-n-propyl-pyrazolid^-eno- _£1,2-a//T,2,^y-benzotriazin-S-yl-i'-isonicotinoyl-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat der folgenden Strukturformel:

O-

I (XXI)

sein 3-0xo-pyrazolid-1-eno-/1,2-a7/1,2,£7-benzotriazin-1-yl Isomeres und ihre Säureadditionssalze;

5- (Dimethylamino) -9-methyl-i -oxo^-n-propyl-pyrazolid^-eno /T,2-a7/T,2,_47-t»enzotriazin-3-yl-1 '- (3-phenyl-acryloyl) -2 '-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat der folgenden Struktur formel :

BAD ORIGINAL 809850/0973

c η -aiJl.^^
co

CCX \ vii.

■λ<\{ ^o (XX[I)

" ο 7

sein 3-0xo-pyrazolid-1-eno-/1,2-a//1,2,4/-benzotriazin-1-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze, und

5- (Dimethylamino) -9-methyl-1 -oxo-^-n-propyl-pyrazolid^-eno-/T, 2-a7/T,2,£7-benzotriazin-3-yl-1'-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-2'-methyl-5'-fluor-inden-3'-yl-acetat der folgenden
Strukturformel:

sein 3-0xo-pyrazolid-1-eno-/i ,2-a7[Λ ,2,£7""t>enzotriazin-1 -yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze·

Durch die Bezeichnung "3-Oxo-pyrazolid-1-eno-/T,2-a/_/1 ,2,_4/-benzotriazin-1-yl-Isomeres" in Bezug auf die obigen Dion-Ester

809850/0973 BADORlGiNAL

sind die Ester mit der Esterverknüpfung am Sauerstoff der 1-Oxo-Gruppe gemeint. Beispielsweise besitzt das Isomere der Verbindung XXI, das 3-Oxo-pyrazolid-1-eno-/T,2-a.7/T,2,47-benzotriazin-1-yl-Isomere, die Strukturformel:

t ^L-Ki xy

." L c¹

i , VIi-,

Es gibt sehr viele pharmakologisch verträgliche Säuren, mit denen die oben erwähnten Säureadditionssalze hergestellt werden können. Hierzu gehören beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.

Darüber hinaus wurde gefunden, daß die 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidinyloC-(2-methyl-ind/en/o_l/-3-yl) -acetate der allgemeinen Formel III zufriedenstellend und in guter Ausbeute durch Umsetzung von 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der allgemeinen Formel I mit geeigneten CL-{2-Methyl-±nd/_en/öl/-3-yl)-

809850/0973 bad or,_Q1nal

essigsäurechloriden hergestellt werden können.

Demgemäß betrifft die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl- &—(2-methylind/en/o_l/-3-yl) -acetaten der allgemeinen Formel III, das dadurch charakterisiert ist, daß man ein 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel I, vorzugsweise in einer seiner tautomeren Formen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib, mit einem substituierten Ov.- (2-Methyl-ind/en/ol.7-3-yl)-essigsäurechlorid der allgemeinen Formel

(XXIV)

worin A, R, η, X und Y die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, wobei man gegebenenfalls auch das entsprechende Säureadditionssalz herstellen kann.

Die Umsetzung zwischen dem 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel I und dem Säurechlorid der allgemeinen Formel XXIV wird vorteilhaft in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel ist in der Regel ein organisches Lösungsmittel, insbesondere

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BAD ORIGINAL

ein substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, einer der vielen halogenierten aromatischen Lösungsmittel, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform.

Da die Reaktion ziemlich heftig verläuft, kann sie ohne Wärmezufuhr bei Zimmertemperatur, oder wenn die Reaktion sehr heftig verläuft, sogar unter Kühlung durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird die umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt, insbesondere in Gegenwart eines tertiären Amins, ganz besonders bevorzugt in Gegenwart von Pyridin.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren umfaßt vorteilhaft auch die Vorstufe der Herstellung von (X.-(2-Methyl-ind-/_en/o_l/-3-yl) -essxgsaurechloriden der allgemeinen Formel XXIV, wobei man von einer Lösung oder Suspension einer öC-^
ind/en/ojy-B-yl) -essigsäure der allgemeinen Formel II oder einem ihrer Salze in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel ausgeht und dieses mit Thionylchlorid umsetzt.

Vorzugsweise wird in dieser Vorstufe als Ausgangsprodukt das Pyridinsalz der betreffenden Essigsäure verwendet.

Die Umsetzung mit Thionylchlorid kann bei jeder Temperatur

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282A360

zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden. In der Regel wird sie bei einer Temperatur im Bereich zwischen 40 und 65 C durchgeführt.

Für die Vorstufe eignen sich dieselben Lösungsmittel, wie sie für die nachfolgende Reaktionsstufe oben bereits genannt wurden, d.h. in der Regel ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein relativ niedrigsiedender substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol, ein halogenierter aromatischer Kohlenwasserstoff, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Dichlormethan.

Das bevorzugt verwendete Lösungsmittel ist wasserfreies Dichlormethan, wobei dann die Umsetzung sehr zufriedenstellend unter Rückfluß bei einer Temperatur von etwa 40 bis 41⁰C verläuft.

Die Anteile der Reaktanten betragen vorzugsweise etwa 1 Mol Thionylchlorid pro Mol der C^.-(2-Methyl-ind/en/ol7-3-yl)-essigsäure der allgemeinen Formel II und für den Fall, daß das bevorzugte Pyridinsalz eingesetzt wird, pro Mol Pyridin.

Es wurde ferner gefunden, daß die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart einer katalytischen Menge Ν,Ν-Dimethylformamid verläuft.

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282Λ360

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Herstellung von 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidinyl-(λ--(2-methyl-ind/en/ol7-3-yl)-acetaten der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines gemischten Anhydrids der allgemeinen Formel:

worin A, R, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, AyI eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 20 C-Atomen, eine Alkarylgruppe mit 7 bis 20 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 C-Atomen bedeutet, m = oder 1 ist und Q ein C-Atom oder, wenn m = 0 ist, eine SuIfinylgruppe darstellt, mit einem 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel I.

Die Reaktion zwischen dem gemischten Anhydrid der Formel XXV und den 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivaten der Formel I kann und sollte vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, und vorzugsweise in einem der oben genannten Lösungsmittel,

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BAD ORIGINAL

durchgeführt werden. Die Reaktion kann darüber hinaus ohne Nachteil auch in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.

Die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel XXV werden vorteilhaft dadurch hergestellt, daß man eine ö6~(2-Methylind/en/ol./-3-yl) -essigsäure der allgemeinen Formel II oder eines ihrer Salze mit einem reaktionsfähigen organischen Chlorid der allgemeinen Formel

- -τ R
AyI /O 7 - Q - Cl (XXVI)

worin AyI, m und Q die vorgenannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base umsetzt.

Als reaktionsfähiges organisches Chlorid der allgemeinen Formel XXVI kann man z.B. folgende einsetzen:

a) ein Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkaryl-Chlorformiat der allgemeinen Formel:

0
AyIO-C-Cl (XXVIa)

b) ein sterisch gehindertes Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkaryl-Säurechlorid der allgemeinen Formel:

0
AyI-C-Cl (XXVIb)

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oder

c) ein Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkaryl-Sulfonylchlorid der Formel

AyI - S - Cl

wobei jeweils AyI eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkarylgruppe mit bis zu 20 C-Atomen bedeutet, wie oben näher angegeben,

Auch diese Umsetzungen lassen sich besonders gut in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel durchführen, wobei die oben genannten organischen Lösungsmittel besonders bevorzugt werden.

Diese Reaktion muß in Gegenwart einer Base, die vorteilhaft ein tertiäres Amin und ganz besonders bevorzugt entweder Triethylamin oder Pyridin ist, durchgeführt werden.

Das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel XXV braucht aus der Reaktionsmischung, in der es hergestellt wurde, nicht isoliert zu werden. Vielmehr kann die Lösung des hergestellten gemischten Anhydrids ohne weiteres der zweiten Reaktionsstufe unterworfen werden, ohne daß es erforderlich ist, die Base vorher aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen, so daß die zweite Reaktionsstufe in dem gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann.

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Die Erfindung betrifft auch ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Acetate der allgemeinen Formel III bzw. der entsprechenden Säureadditionssalze, bei dem man ein 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel I, insbesondere in Form der tautomeren Formen Ia oder Ib, mit einer Lösung eines symmetrischen <X-(2-Methyl-ind/_en/oJ./-3-yl)-essigsäureanhydrids der allgemeinen Formel

it (I IJ LL^

(XXVII)

worin A, R, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken wässrigen Base umsetzt, wobei die Reaktionsmischung ein Zwei-Phasen-System bildet, das kräftig gerührt wird.

Bei der Reaktion zwischen dem Pyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel I und dem Essigsäureanhydrid der Formel XXVII bildet sich als Nebenprodukt die entsprechende oC -(2-Methylind/en/ol/-3-yl)-essigsaure. Die Umsetzung muß daher in

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Gegenwart einer starken Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Triethylamin, vorzugsweise wässrigem Natriumhydroxid, durchgeführt werden. Das Anhydrid ist etwas instabil in Gegenwart von Wasser, weshalb es in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder einem Ether wie Diethylether umgesetzt wird. Die Reaktion wird unter starkem Rühren in einem Zwei-Phasen-System durchgeführt, wodurch jegliche Zersetzung des Anhydrids vor seiner Teilnahme an der beabsichtigten Reaktion auf ein Minimum begrenzt wird. Diese Umsetzung kann zufriedenstellend bei Raumtemperatur oder annähernder Raumtemperatur, jedoch nicht über 3O°C, ausgeführt werden.

Dieses erfindungsgemäße Herstellungsverfahren umfaßt vorteilhaft auch die Vorstufe zur Herstellung des Säureanhydrids der allgemeinen Formel XXVII, bei der man csC - (2-Methyl-ind/en/olT-3-yl)-essigsäure der allgemeinen Formel II mit einem Carbodiimid in einem wasserfreien, keine Hydroxylgruppen enthaltenden, inerten organischen Lösungsmittel bei oder in der Nähe von Raumtemperatur, in der Regel aber nicht über 30 C, umsetzt.

Im Prinzip kann jedes Carbodiimid verwendet werden, aber in der Praxis muß es natürlich stabil genug sein, und demgemäß verwendet man am besten ein N,N¹-Di-(alkyl/aryl)-carbodiimid

der allgemeinen Formel:

Z' N

If

C Z" ^ (XXVIII)

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worin Z¹ und Z" jeweils eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkaryl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 20 C-Atomen darstellen. Da gegenwärtig das einzige im Handel zu einem vernünftigen Preis erhältliche Carbodiimid das N,N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid ist, wird es in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt eingesetzt.

Die Erfindung betrifft außerdem die Zwischenprodukte für das zuerst erwähnte Verfahren, nämlich die C/'- (2-Methyl-ind_/en/o]V-3-yl)-essigsaurechloride der allgemeinen Formel XXIV, ferner die Zwischenprodukte des an zweiter Stelle erwähnten Verfahrens, die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel XXV, und die Zwischenprodukte des an dritter Stelle erwähnten Verfahrens, die symmetrischen Anhydride der allgemeinen Formel XXVII.

Die erfindungsgemäßen Ester der allgemeinen Formel III und besonders bevorzugt die Verbindungen der Formeln IV bis XXIII zeichnen sich durch ausgezeichnete entzündungswidrige und schmerzstillende Wirkungen aus, wie die Prüfungen in allgemein anerkannten Prüfungstests für entzündungswidrige Wirkstoffe ergeben haben. Vorläufige Untersuchungen zeigen, daß diese Verbindungen bei oraler Verabreichung im wesentlichen frei von unerwünschten gastrischen Nebenwirkungen sind.

Natürlich sollten die erfindungsgemäßen 4-Alkyl-3,5-dioxo-

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pyrazolidinyl- ^- - (2-methyl-ind/en/o_l/-3-yl) -acetate der allgemeinen Formel III für ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin als entzündungswidrige Analgetica zunächst zusammen mit passenden pharmazeutischen Trägermaterialien in geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden.

Der Begriff "pharmazeutisch" wird hier in dem Sinne gebraucht, daß keine solchen Trägermaterialien (pharmazeutische Vehikel) verwendet werden sollen, die bezüglich der beabsichtigten Verabreichungsform der Zusammensetzung schädlich sein könnten. Die Wahl eines geeigneten Trägers hängt dabei von der Art und von dem Zweck des betreffenden Arzneimittels ab und kann vom einschlägigen Fachmann ohne weiteres zweckdienlich getroffen werden.

Die Erfindung betrifft demgemäß ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoffkomponente ein oder mehrere der erfindungsgemäßen 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-°C-(2-methyl-ind_/en/oiy-3-yl) -acetate der allgemeinen Formel III zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern enthalten.

Diese erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zwar in erster Linie für die Verabreichung über den Verdauungstrakt einschließlich der rektalen Anwendung vorgesehen, sie können aber ebenfalls parenteral verabreicht werden.

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Im Hinblick auf diese verschiedenen Darreichungsformen werden als "pharmazeutische Vehikel" bevorzugt:

a) einnehmbare Arzneimittelträger in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, sublingualen Tabletten oder Pillen; einnehmbare Träger in Form von Kapseln oder Cachets, einnehmbare pulvrige Feststoffträger in Form eines Pulvers oder einnehmbare flüssige Medien in Form eines Sirups, einer Lösung, einer Suspension oder eines Elixiers;

b) die festen oder flüssigen Medien in Form einer Paste, einer Lotion, einer Salbe oder eines Treibmittels in Form eines Aerosols;

c) eine sterile injizierbare flüssige Lösung oder Suspension; oder

d) ein Grundstoff in Form von Suppositorien.

Diese vorstehend genannten Qarreichungsformen sind die am häufigsten angewandten, die Aufzählung erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Die erfindungsgemäßen entzündungswidrigen Analgetica werden bevorzugt in oraler, einschließlich perlingualer Weise verabreicht, so daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen am häufigsten in Form von Tabletten, Kapseln oder anderen festen Dosierungsformen dargereicht werden. Es empfiehlt sich hierbei, die pharmazeutische Zusammensetzung in der Regel in Form von Dosxerungsexnheiten anzuwenden, die in der Regel zwischen 10 und 700 mg Wirkstoff enthalten.

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Während die Dosierungsitiengen für die erfindungsgemäßen analge tischen Verbindungen der allgemeinen Formel III bis zu einem gewissen Grade von der Art abhängen, in der die Zusammensetzungen verabreicht werden sollen, und natürlich von den Behandlungsbedingungen, kann man doch als allgemeinen Anhalts punkte für die Indikation angeben, daß die nützliche Dosis normalerweise innerhalb des Bereiches von 25 mg bis 5 g (in verschiedenen Dosierungen) des aktiven analgetischen Mittels pro Tag für einen Erwachsenen liegt.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen und Formulierungen weiter im einzelnen erläutert, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt ist.

Beispiel 1

Herstellung von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat

Stufe A: Herstellung von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäurechlorid

Eine Lösung von 6,0 g Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 4,8 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure und 4,8 g Pyridin in 80 ml Dichlormethan gegeben. Die resultierende rote Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Sie

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enthielt das gewünschte Säurechlorid, das jedoch zur weiteren Verwendung in der nächsten Stufe nicht isoliert wurde. Zwecks Charakterisierung isolierte Proben zeigten einen Schmelzpunkt von 107 bis 109⁰C.

Stufe B: Herstellung von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3'-yl-acetat

Eine Suspension von 15,4 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und 5,0 g Pyridin in Dichlormethan wurde vorsichtig zu der roten Lösung aus Stufe A gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, gekühlt, zweimal mit 2-molarer Salzsäure und einmal mit 20%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die erhaltene Dichlormethanlosung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhielt ein gelbes Öl, das aus Ether/ Petrolether in einer Ausbeute von 13,5 g (42 %) auskristallisierte, Schmelpunkt der Kristalle: 165 bis 167°C.

Beispiel 2

Alternative Herstellung von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-

pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-

indol-3'-yl-acetat

Stufe A: Herstellung des gemischten Anhydrids

3,58 g (0,01 Mol) 1- (p-Chlorbenzoyl) ^-methyl-S-methoxy-indol-3-yl-essigsäure wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst und auf

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eine Temperatur unter 1O°C abgekühlt. 1,205 g (0,01 Mol) Pivaloylchlorid wurden unter Rühren und Kühlen, um die Temperatur unterhalb 10⁰C zu halten, der Lösung zugesetzt. Rühren und Kühlen wurden auch während der langsamen Zugabe von 1,01 g (0,01 Mol) Triethylamin fortgesetzt. Dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Gemisch enthielt das gewünschte gemischte Anhydrid, das aber ohne Isolierung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wurde.

Anstelle von Pivaloylchlorid kann eine äquimolare Menge eines anderen, sterisch gehinderten Säurechlorids, z.B. Isovaleriansäurechlorid, verwendet werden.

Wahlweise kann man anstelle des sterisch gehinderten Säurechlorids eine äquimolare Menge entweder eines Chlorformiats z.B. Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Toluylchlorformiat, oder eines SuIfonylchlorids, z.B. Methylsulfonylchlorid, Phenylsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid oder Toluylsulfonylchlorid, einsetzen.

Stufe B:

Herstellung von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-

acetat

3,08 g (0,01 Mol) 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin und 1,01 g (0,01 Mol) Triethylamin wurden zu dem Reaktions-

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produkt aus Stufe A zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten auf ca. 40°C erwärmt; nach Abkühlen wurde die organische Lösung mit 2-molarer Salzsäure, dann mit 20%iger Natriumcarbonat- oder 2-molarer Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand enthielt das gewünschte Produkt, das nach Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel von dem aus Beispiel 1 erhaltenen Produkt nicht zu unterscheiden war.

Setzt man in Stufe B als Ausgangsmaterial ein Derivat des in Stufe A verwendeten sterisch gehinderten Säurechlorids oder Sulfonylchlorids ein, dann sollte das Verfahren wie in oben beschriebener Stufe B durchgeführt werden. Stammt das in Stufe B eingesetzte Ausgangsmaterial jedoch von einem in Stufe A umgesetzten Chlorformiat ab, dann sollte auf die Zugabe von Triethylamin (oder jeder anderen Base) in Stufe B verzichtet werden.

Beispiel 3

Herstellung von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-2'-methyl-5'-fluor-inden-

3-yl-acetat.

Eine Mischung aus 1,01 g Triethylamin und 10 ml Dichlormethan

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wurde langsam unter Rühren zu einer Mischung von 3,56 g 1-(p-Methylsulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluor-inden-3-yl-essigsäure und 1,91 g p-Toluolsulfonylchlorid in 50 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach 10 Minuten fügte man 3,08 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin und 1,0g Pyridin in Dichlormethan hinzu, kochte die Mischung weitere 10 Minuten unter Rückfluß und kühlte sie ab.

Die Dichlormethanlösung wurde mit 50 ml 2-molarer Salzsäure und zweimal mit 50 ml 20%iger wässriger Natrxumcarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Dichlormethanlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, das erhaltene Produkt wieder in Chloroform gelöst und mit 20%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisierte aus Aceton/Petrolether aus.

Beispiel 4

Herstellung des Di- 1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxyindol-3-yl-essigsäureesters des 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-

3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins Stufe A: Herstellung des gemischten Anhydrids

7,16 g (0,02 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-S-methoxyindol-3-yl-essigsäure wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung unter 10°C abgekühlt. 2,41 g (0,02 Mol) Pivaloylchlorid wurden unter Rühren und Kühlung, um die Temperatur unter 1O°C zu halten, zugesetzt. Unter weiterem

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Rühren und Kühlen fügte man 2,02 g (0,02 Mol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan langsam hinzu. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch enthielt das gewünschte gemischte Anhydrid.

Stufe B; Herstellung des gewünschten Diesters

Zum Reaktionsprodukt aus Stufe A fügte man 3,24 g (0,01 Mol) 1-Phenyl-2-p-hydroxyphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin und 1,01 g (0,01 Mol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde die organische Lösung mit 2-molarer Salzsäure und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann wurde die organische Lösung über Magnesiumfulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand enthielt den gewünschten Diester, der anschließend umkristallisiert wurde.

Der Diester besteht vermutlich sowohl aus 1-Phenyl-2-p-/1'-(pchlorbenzoyl) -2 ' -methyl-5' -methoxy-indol-3 ' -yl-acety]./-phenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1"-(p-chlorbenzoyl)-2"-methyl-5"-methoxy-indol-3"-yl-acetat und seinem 5-0xo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeren, das auch als 1-p-/1'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methyl-5 ' -methoxy-indol-3 ' -yl-acetyiy-phenyl^-phenyl-S-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1"-(p-chlorbenzoyl)-2"-methyl-5"-methoxy-indol-3"-yl-acetat bezeichnet werden kann.

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Beispiel 5

Herstellung des 5- (Dimethylamine») -S-methyl-Z-n-propyl-IH-pyrazolo-/T,2-a7/T,2,47-benzotriazin-1,3(2H)-dion-Esters
der 1-(p-Chlorbenzoyl) -^-methyl-S-methoxy-indol-B-yl-essigsäure.

Stufe A: Herstellung des 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäurechlorids

Eine Lösung von 1,18 g Thionylchlorid in 10 ml Dichlormethan wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 3,57 g
1-(p-Chlorbenzoyl)^-methyl-S-methoxy-indol-S-yl-essigsäure und 1,58 g Pyridin in 80 ml Dichlormethan zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und
enthielt das gewünschte Säurechlorid.

Stufe B: Herstellung des gewünschten Esters

Eine Suspension aus 3,0 g 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-npropyl-1H-pyrazolo-/T,2-a//1,2,4/-benzotriazin-1, 3(2H)-dion· und 0,79 g Pyridin in Dichlormethan wurde vorsichtig zu der in Stufe A erhaltenen Lösung zugegeben. Die Mischung wurde
10 Minuten unter Rückfluß gekocht, gekühlt, zweimal mit
2-molarer Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die erhaltene Dichlormethanlösung wurde unter vermindertem Druck

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konzentriert und der gewünschte Ester aus Ether/Petrolether kristallisiert.

Dieser Ester ist vermutlich eine Mischung aus 5-(Dimethylamino) -9-methyl-1 -oxo-2-n-propyl-pyrazolid-2-eno-_/1 ,2-a//1 ,2,4/ benzotriazin-3-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3 '-yl-acetat und seinem 3-Oxo-pyrazolid-1-eno/1 ,2-a//M ,2,4/-benzotriazin-1-yl-Isomeren und dem 5-(Dimethylamino)-9-methyl-3-oxo-2-n-propyl-pyrazolid-1-eno/1, 2-ayV1,2,4/-benzotriazin-3-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-ylacetat. Die an sich mögliche Auftrennung des Gemisches in die einzelnen Isomeren wurde nicht vorgenommen.

Beispiel 6

Herstellung von 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3-ylacetat

Stufe A: Herstellung des symmetrischen Anhydrids der 1-(p-Chlor benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure

16,5 g (0,08 Mol) NjN'-Dicyclohexyl-carbodiimid wurden zu einer Lösung von 28,62 g (0,08 Mol) 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende Mischung ließ man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Sie wurde dann filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ethanol aufgenommen und umkristallisiert. Man erhielt eine Ausbeute von 6,5 g des gewünschten 2-Acetoxy-benzoesäureanhydrids.

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Stufe B; Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3-yl-acetat

3,08 g (0,01 Mol) 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin wurden in 20 ml 1-molarer Natriumhydroxxdlösung gelöst. Dann wurde eine Lösung aus 6,98 g (0,01 Mol) des in Stufe A erhaltenen Anhydrids in 20 ml Benzol zugesetzt. Die zweiphasige Mischung wurde 30 Minuten lang kräftig geschüttelt. Nach Filtration erhielt man das gewünschte Produkt.

Formulierung I - Pharmazeutische Zusammensetzung in Form von

Tabletten

Eine Tablettenmxschung wurde durch inniges Vermischen der folgenden Bestandteile hergestellt:

1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat

Sprühgetrocknete Lactose Dicalc iumphosphat

Granulierte mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

ingesamt 1000 g

Die Mischung wurde dann mittels einer üblichen Tablettierungsvorrichtung zu Tabletten von jeweils 350 mg gepreßt, wobei

114	g
429	g
429	g
20	g
8	g

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200	g
385	g
390	g
25	g

jede Tablette 40 mg des angegebenen Acetats als Wirkstoff enthielt.

Formulierung II - Pharmazeutische Zusammensetzung in Form

von Kapseln

Eine Mischung wurde durch inniges Vermischen der folgenden Bestandteile hergestellt:

1 ,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5¹-methoxy-indol-3'-yl-acetat

Lactose B.P.

Maisstärke Magnesiumstearat

insgesamt 1000 g

In jede Kapsel wurden 200 mg der Mischung gefüllt; das entspricht 40 mg des Acetat-Wirkstoffes pro Kapsel.

Formulierung III - Pharmazeutische Zusammensetzung in Form

einer injizierbaren Suspension

1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-Chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3 ' -yl-acetat 5,00% Gew./Vol. Polysorbat 80 0,15% Gew./Vol. Thiomersal 0,005% Gew./Vol. Natriumchlorid 0,18 %Gew./Vol. Dinatriumphosphat 1,00% Gew./Vol. Phosphorsäure zur Einstellung des pH auf 6,0 bis 7,0 Wasser zur Injektion aufgefüllt auf 100% Gew./Vol.

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Das Acetat wurde in dem Injektionsmedium suspendiert. Der pH-Wert wurde erforderlichenfalls mit Phosphorsäure eingestellt und die Suspension mit Wasser zur Injektion aufgefüllt. Die Gesamtmenge der Suspension wurde unter vorbestimmten Bedingungen im Autoklaven behandelt und unter aseptischen Bedingungen in vorsterilisierte Ampullen abgefüllt.

Formulierung IV - Pharmazeutische Zusammensetzung in Form von

Suppositorien

1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3'-yl-acetat 100 g

Suppositorien-Grundstoff 970 g

1070 g

'Künstliche Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden.

Der feinverteilte Acetat-Wirkstoff wurde zu dem geschmolzenen Suppositorien-Grundstoff zugegeben und die Mischung gerührt, bis eine gleichmäßige Dispersion entstand. Die Mischung wurde dann in 1-g-Suppositorien-Formen gegossen, ließ die Masse erstarren und entfernte die Formen.

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2B2436Q

Nachfolgend werden einige Untersuchungsergebnisse anhand bestimmter bevorzugter 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl- ⁵^- (2-methyl-ind/en/ol./-3-yl)-acetate angegeben, aus denen hervorgeht, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind und hervorragende entzündungswidrige und/oder analgetische Eigenschaften besitzen.

Beurteilung der Stabilität der erfindungsgemäßen Ester Zur Prüfung der Stabilität der erfindungsgemäßen Acetate im Magen-Darm-Trakt wurden simulierte Magen- und Darmflüssigkeiten wie folgt hergestellt:

Herstellung einer simulierten Magenflüssigkeit 2 g Natriumchlorid wurden mit 7,0 ml konzentrierter Salzsäure gemischt und die Mischung mit destilliertem Wasser auf 10OO ml aufgefüllt. Die simulierte Magenflüssigkeit hatte einen pH-Wert von etwa 1,2.

Herstellung einer simulierten Darmflüssigkeit 6,8 g einbasisches Kaliumphosphat wurden in 250 ml Wasser gelöst und zu dieser Lösung eine Mischung von 190 ml 0,2-raolarer Natriumhydroxidlösung und 400 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde mit 0,2-molarer Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt und die Lösung dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.

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3 ί. Mai 1978

Auswertungsverfahren

Je 100 mg der zu testenden Verbindungen, nämlich die bevorzugten 4-Alkyl-3 , 5-dioxo-pyrazolidinyl- QL - (2-methyl-ind/en/o_l/-3-yl-acetate der Strukturformel·! IV bis XXIII, wurden in je 5 ml der simulierten Flüssigkeiten suspendiert und 16 Stunden bei 37°C geschüttelt. Danach ließ man die Mischungen stehen. Die überstehende Flüssigkeit wurde auf Silikagel-Dünnschichtplatten aufgetragen und das jeweilige Chromatogramm mit Chloroform/Methanol, Verhältnis 90:10, entwickelt. Das Gemisch wurde anschließend mit 5 ml Chloroform extrahiert und das Chloroform enthaltende Gemisch durch phasen-auftrennende Papiere filtriert, die nur die Chloroformlösung passieren ließen. Die Chloroformlösung wurde ebenfalls auf mit Kieselgel beschichteten Dünnschichtchromatographieplatten aufgetragen und mit Chloroform/Methanol, Verhältnis 90:10, entwickelt.

Die Versuchsergebnisse zeigten, daß in beiden simulierten Flüssigkeiten die Zersetzung vernachlässigbar gering ist. Dies bedeutet, daß alle getesteten erfindungsgemäßen Acetate weitgehend oder vollständig frei von unerwünschten Wirkungen auf den Magen sein sollten, wenn sie oral verabreicht werden.

Beurteilung der Magenverträglichkeit in Ratten Die Magenunverträglichkeit ist das Hauptproblem bei oraler Verabreichung von bekannten Verbindungen mit analgetischen und entzündungswidrigen Eigenschaften. Der therapeutische

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" ⁶⁴ ~ 282436Q

Index (oder Sicherheitsfaktor) solcher Verbindungen wird am besten über den Magenverträglichkeitstest der Ratten festgestellt.

Daher wurde eine der bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat (im folgenden kurz Verbindung IV genannt) auf die akute Magenverträglichkeit in Ratten geprüft (Einwirkungsdauer: 4 Stunden), indem man in zwei oder mehr verschiedenen Dosierungsstufen den Wirkstoff oral verabreichte und mit den zwei entzündungswidrigen Wirkstoffen verglich, die die beiden Hälften des zu prüfenden Wirkstoffes ausmachen, nämlich das entsprechende Butylpyrazolidin (im folgenden kurz Verbindung Ph genannt) und die entsprechende Essigsäure (kurz Verbindung in) genannt.

Damit die Versuche unter Bedingungen durchgeführt werden konnten, die den Unterschied zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und den bekannten, als Vergleichsstandard verwendeten Verbindungen in reproduzierbarer und eindeutiger Weise festzustellen erlaubten, wurde vorher die Wirkung der Vergleichswirkstoffe in Beziehung zu ihrer Dosis ebenfalls in einer Serie von Vorversuchen geprüft, um die geeigneten Dosierungsmengen festzustellen.

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Das Prüfungsverfahren

Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten (Charles River, Körpergewicht zwischen 180 und 250 g) wurde die Nahrung etwa 21 Stunden, bevor sie getötet wurden, entzogen. Die Wirkstoffe wurden als eine Suspension in 1 %igem Traganthgummi oral verabreicht. 4 Stunden nach der Verabreichung wurden die Tiere durch Ausblutenlassen am Hals getötet. Dann wurden die Mägen entfernt, geöffnet, vorsichtig mit einer Salzlösung gewaschen und dann zur weiteren Prüfung flach an ein Brett geheftet.

Bei der Prüfung wurden die oberflächlichen Schleimhautblutungen nach ihrer Schwere, entsprechend ihrem Umfang und ihrer Anzahl, als Nadelpunkte, Flecken oder umfangreichere Zonen klassifiziert. Blutende Schädigungen, die die Schleimhaut durchdrungen hatten (submuköse Schädigungen) wurden als Geschwüre betrachtet, die ebenfalls nach ihrer Schwere entsprechend ihrem Umfang und ihrer Anzahl eingestuft wurden: Flecken (1 bis mm groß) und Furchen (von länglicher Ausdehnung). Perforationen wurden in der Regel nicht beobachtet.

Die Tierkörper wurden dann nach der Schwere der vorhandenen Symptome eingeordnet, wobei vorhandene Geschwüre (submukö^s.^e

Schädigungen) in der Regel als schwerwiegender bewertet wurden als oberflächliche Schleimhautblutungen. Die Kontrolltiere zeigten regelmäßig gewisse Anzeichen von "Hyperämie", die

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— DD —

einem Blutandrang erzeugenden Zustand (Kongestion) des Gefäßsystems im Augenblick des Tötens entsprechen und daher nicht einer langer andauernden funktionellen Hyperämie zuzurechnen sind. Sie wurden daher nicht als Zeichen einer gastrischen Irritation angesehen.

Die statistischen Vergleiche zwischen den spezifischen Testgruppen wurden nach der Einheitstestmethode von Mann und Whitney angestellt. Die Ergebnisse wurden als Prozentsatz der Versuchstiere angegeben, die entweder nur oberflächliche Schleimhautblutungen oder submuköse Schädigungen (Geschwüre) in der Regel zusammen mit Schleimhautblutungen zeigten, bezogen auf die Gesamtzahl der Versuchstiere einer Gruppe, und in vereinfachter Form in Tabelle I zusammengestellt.

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Tabelle I

Dosis

mg/

kg

Gesamtzahl

der

Ratten

Substanz

digten

Zahl der Ratten mit

Magenschädigungen

"H— "

Schleimhaut- ! submuköse blutungen (s.Anm. a))

Schädigungen (s.Anmerkung a) )

Gesamt	Einheits	Einheits
zahl	test	test
der	gegen die	gegen
Schadens	Kontroll	die"Ver-
fälle	gruppe	bindung
		In"

CD O CO OO

Kontrollgruppe 1 Verbindung Ph.

Verbindung Ph.

Kontrollgruppe HA Kontrollgruppe HB

Kontrollgruppe HC Verbindung In.

Verbindung In. Verbindung In. Verbindung IV Verbindung IV

80 120

10

10 12,7

18,1

8 8

14 8 8

16 8

o%

2	2+1+1	-	1	-	3+3	1+1	1	75%	P- 0.005	I
1	2+1	2+1+1	1+3	4	87%	P=O.002
8	1+4	-	6+3	0%	-
7	1	-	-	12%	-
14	1	-	-	0%	-
1	87%	P < 0.003	ro
-	100%	P=O.001	p<o.oog
2	87,5%	P< 0.001	P=O.001 OO CD O
7	12%	NS
7	12%	P=O.032

— fiR —

Anmerkungen zu Tabelle I:

a) Die Zahlen in dieser Kolonne bedeuten Zahl der Ratten/Untergruppe, und zwar geben sie von links nach rechts die zunehmende Schwere der spezifischen Symptome an.

b) "Verbindung Ph" bedeutet 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin.

c)"Verbindung In" bedeutet 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-meth-

oxy-indol-3-yl-essigsäure.
d) "Verbindung IV" bedeutet 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-

indol-3'-yl-acetat.

Die Ergebnisse der Tabelle I zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung IV im Vergleich mit den bekannten Verbindungen "Ph" und "In" in bemerkenswerter Weise schonend auf die Magenschleimhaut wirkt.

Beurteilung der pharmakologischen Wirkungen Zur Beurteilung der analgetischen und entzündungswidrigen Wirksamkeit von Arzneimitteln werden üblicherweise drei Tests angewandt. Im vorliegenden Fall wurden alle drei Tests zur Beurteilung der Verbindung IV herangezogen und mit einer der Stammverbindungen (Verbindung In) verglichen. In allen nachfolgend beschriebenen Tests gehörten jeweils 10 Ratten zu einer Gruppe.

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AdjuvantischerArthritis-Test (Schrägsieb-Test) in Ratten Die adjuvantische Arthritis wurde in mehreren Gruppen von Ratten durch Injizieren von mycobakteriellen Adjuvantien künstlich erzeugt. Dabei wurden an von der Injektionsstelle entfernten Körperstellen etwa 10 bis 15 Tage nach der Injektion Entzündungsherde hervorgerufen, die nach etwa 30 Tagen wieder abklangen.

Eine Gruppe von Ratten blieb als Kontrollgruppe unbehandelt. Andere Gruppen von Ratten wurden 18 Tage lang täglich mit einer oralen Dosis behandelt, und zwar mit verschiedenen Mengen der Stammverbindung, der Verbindung In, die bei dem Versuch als Standard diente, und der zu prüfenden Verbindung IV. In jedem Falle wurde der Wirkstoff den Ratten in einer Lösung verabreicht, die 1 Teil Polyoxyethylen-Ölsäureglycerinester, aufgefüllt auf 5 Teile mit 1 %iger wässriger Traganthgummilösung, enthielt, zu der 1 %iges Ethanol zugefügt wurde, falls dies aus Löslichkeitsgründen erforderlich war. Von diesem Lösungsmittelträger wurden im allgemeinen 5 ml pro kg Ratte verabreicht. Die gleiche Trägerlösung ohne den Wirkstoff wurde in der gleichen Menge den Ratten der Kontrollgruppe verabreicht.

Die Behandlung wurde über 18 Tage fortgesetzt, und während dieser Zeit wurden die Ratten in gewissen Abständen mit Hilfe des üblichen Schrägsieb-Tests geprüft. Bei dieser Prüfung wird die Greiffunktion der Ratten beurteilt, indem man sie auf ein Maschendrahtsieb stellt, das um einen Winkel von 90 von der horizontalen zur vertikalen Richtung drehbar gelagert

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ist, und falls erforderlich, sogar darüber hinaus. Der Winkel, bei dem die zu prüfende Ratte den Halt verliert und vom Sieb herunterfällt, wird bestimmt. Je größer der Neigungswinkel ist₇ bei dem die Ratte vom Sieb fällt, um so größer ist die Kraft, mit der sie sich auf dem Sieb hält, und um so weniger hat ihre Greiffunktion unter der arthritisähnlichen Erkrankung gelitten bzw. um so größer ist die Linderung der durch die Krankheit hervorgerufenen Schmerzen durch die Prüfsubstanz.

Die Ratten der Kontrollgruppe erhielten über den entsprechenden Zeitraum (18 Tage) nur das Trägermaterial~in entsprechender Dosierung (insgesamt 17 Dosierungen) verabreicht. Eine zweite Gruppe von Ratten erhielt 18 Tage lang 1 mg/kg pro Tag an Verbindung In. Einer dritten Gruppe wurden entsprechend 2 mg/kg pro Tag der Verbindung In verabreicht. Eine vierte Gruppe von Ratten erhielt 3,6 mg/kg der Verbindung IV. Hierbei entsprechen 3,6 mg/kg der Verbindung IV als molares Äquivalent einer Dosis von etwa 2 mg/kg der Verbindung In.

Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind grafisch in Fig. 1 dargestellt, wobei die Kurven für die fortschreitende Verschlechterung der Greiffunktion als Neigungswinkel des Siebes gegen die Zeit (in Tagen) für jede der geprüften Verbindungen und für die Blindproben aufgetragen worden sind.

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Aus Fig. 1 ergibt sich, daß die Kurve für die Verbindung IV bei einer täglichen Dosierung von 3,6 mg/kg annähernd die gleiche Aktivität zeigt wie etwa die halbe molare Menge an Verbindung In im Greiffunktionstest. Wenn man berücksichtigt, daß Verbindung In ein hochwirksames entzündungswidriges Analgeticum ist, dann ist die verhältnismäßig verminderte Wirkung der Verbindung IV noch sehr annehmbar, insbesondere im Hinblick auf die verglichen mit der Verbindung In geringere Magenunverträglichkeit und/oder geringere Toxizität.

Adjuvantischer Arthritis-Test (Körpergewicht) in Ratten Die experimentelle Ermittlung unbekannter Nebenwirkungen ist schwieriger als die Ermittlung der Magenirritation. Ihr Vorliegen kann jedoch durch eine festgestellte Abnahme des Körpergewichts angenommen werden. Um deshalb sicherzustellen, daß die Ergebnisse, die mit dem Schrägsieb-Test erhalten wurden, nicht durch andere Nebenwirkungen der zu prüfenden Verbindung unzulässig wiedergegeben werden, wurde das Körpergewicht der untersuchten Ratten täglich bestimmt und das durchschnittliche Gewicht jeder Gruppe von Ratten in Fig. 2 dargestellt. Aus dieser Figur ist ersichtlich, daß sich Verbindung IV in ihrer systemischen Wirkung auf das Körpergewicht vergleichbar der halben molaren Menge der Verbindung In verhält.

Antipyretischer Test gegen Ilefe-induzierte Hyperthermie in Ratten

Es wurde die übliche Methode angewandt, bei der Gruppen von Ratten mit Hefe injiziert wurden. Unmittelbar nach der Injek-

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tion wurden unterschiedliche Dosierungen der Verbindungen IV und In den verschiedenen Gruppen von Ratten oral verabreicht, ausgenommen die Kontrollgruppe, die nur den pharmazeutischen Träger erhielt. Die Körpertemperatur der Versuchsratten wurde über einen Zeitraum von 8 Stunden nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffs sorgfältig registriert. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 grafisch dargestellt. Daraus ist zu ersehen, daß die Verbindung IV in einer Dosis von 7,2 mg/kg insbesondere in den späteren Stunden nach der Medikation eine bessere Wirkung zeigt als die zum Vergleich herangezogene Verbindung In.

4) Der Randall-Selitto-Test in Ratten

Der Test wurde mit männlichen Ratten durchgeführt, die ein durchschnittliches Körpergewicht von 150 bis 170 g aufwiesen. Es wurde die übliche Technik angewandt, bei der die verschiedenen, oben genannten Testverbindungen den Ratten einer jeden Gruppe oral verabreicht wurden, ausgenommen die Kontrollgruppe, die nur die pharmazeutische Trägersubstanz erhielt. 30 Minuten später wurde jede Ratte in einer der Hinterpfoten mit Hefe injiziert.

Um die Wirkung dieser Behandlung auf die Schmerzschwelle beurteilen zu können, wurde ein Druck sowohl auf die injizierte als auch auf die unbehandelte Hinterpfote der Versuchstiere ausgeübt. Die Schmerzschwelle wurde als der Druck festgestellt, bei dem die Ratte zurückzuckte. Die Werte für jede Ratte wurden in % des Schmerzschwellendrucks an der injizierten Hinterpfote gegen denjenigen an der unbehandelten Hinterpfote ausgedrückt.

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Diese Schmerzschwellen-Prozentsätze wurden in Zeitintervallen von 3, 5, 7 und 24 Stunden nach der Injektion bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

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Substanz/Dosis

	Tabelle II	(seit	der	Wirkstoffeinnahme)
Zeit	seit der Hefe-Injektion	7 h (7 1/2	h)	24 h
3 h (3 1	5 h /2 h) (5 1/2 h)

Kontrollgruppe

39 + 2,1

50 + 3,7

46 + 3,4

48 + 4,5

Verbindung In 2 mg/kg 58 + 4,0

00 —

oo Verbindung In 4 mg/kg 64 + 3,6 cn P<T0.01

Verbindung IV 7,2 mg/kg

60 + 4,0 P< 0.05

61 + 5,8
60 + 4,7

65 + 3,2
P< 0.01

74 + 3,4 P <. 0.001

65 + 5,8 P < 0.02

71 + 3,5 P< 0.001

52 + 3,3 60 + 3,6 50 + 5,0

OD

OJ

cn

Wie aus der Tabelle II zu entnehmen ist, wurde die Verbindung IV in einer Dosierung von 7,2 mg/kg pro Tag geprüft und mit Verbindung In in einer Dosierung von 2 mg/kg und 4 mg/kg pro Tag verglichen. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung IV mindestens die gleiche analgetische Wirkung wie Verbindung In besitzt.

Beurteilung des therapeutischen Index

Aus der relativen Magenverträglichkeit, wie sie aus Tabelle I hervorgeht, und der relativen entzündungswidrigen Wirkungen, die aus Fig. 1 hergeleitet werden können, ist es möglich, im Vergleich mit Verbindung In eine relative Trennung der entzündungswidrigen Wirkung von der gastrischen Toxizität der Verbindung IV herzuleiten, wie in Tabelle III angegeben.

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Tabelle III

Substanz

Vergleichswirkstoff

Relative entzündungswidrige Aktivität (a)

Relative gastrische Toxizität (b) Relativer Sicherheitsvorteil gegenüber dem Vergleichswirkstcff

relative Aktivität

relative gastrische Toxizität

Verbindung IV Verbindung In (o,5 χ molar

<1/4 molar

(a) Adjuvantische Arthritis in Ratten: 17 Tage je eine orale Dosis

(b) Akute gastrische Toleranz (4 h, einfache, orale Dosis in Ratten)

ro

oo ro

4>

CO CD O

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Magenverträglichkeit (gastrische Toleranz) der Verbindung IV im Vergleich zu der von Verbindung In erheblich besser ist- Vergleicht man die Wirkungen bei einer Dosierung von 5 mg/kg an Verbindung In₇ dann ergibt sich ein Vorteil bezüglich der Magenverträglichkeit, der auf molarer Basis mehr als viermal größer ist. Dies rechtfertigt das große Interesse an der analgetischen Wirkung der Verbindung IV.

Weitere vorläufige pharmakologische Prüfungen haben ergeben, daß auch die anderen, hier nicht im einzelnen besprochenen erfindungsgemäßen Wirkstoffe qualitativ ähnliche Ergebnisse liefern wie 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-S-yl-acetat.

sy/cm/14975

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Leerte ife

Claims

UEXKÜLL 4 STOLBERG PATENTANWÄLTE

BESELERSTRASSE 2000 HAMBURG

DR.

DFt. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE

Sterwin A.G. _(prio: ^ _Jun± ^₇₇

Zeughausgasse 9 GB 23260/77 - 14975)

CH-6300 Zug Hamburg, 25. Mai 1978

Pharmakologisch wirksame Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Patentansprüche

4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl- 0^- ~ (2-methyl-ind/ en/o_l/-3-yl)-acetate der allgemeinen Formel

TV

Alk

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worin Alk für eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe steht und entweder einer der beiden Substituenten B¹ oder B" ein Phenylrest und der andere Substituent ein Phenylrest oder ein durch die Gruppe -OZ' substituierter Phenylrest bedeutet, oder B¹ und B" zusammen mit den dazwischen liegenden Stickstoffatomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethylamino-7-methyl-/1, 2,4/-benzotriazin-RLngsystem darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten Z und Z¹ eine substituierte OC- (2-Methyl-ind/en/o_l/-3-yl) -acetylgruppe der Formel

ist, in der A eine der folgenden Gruppen^. Cl, Jß, ^jC. H oder ^C.SO.CH₃

und R ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe darstellen, η = 0 oder 1 ist, X ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom bedeutet und Y ein -CO-Bindeglied, wenn X ein Stickstoffatom ist, oder ein =CH-Bindeglied, wenn X ein Kohlenstoffatom ist, darstellt, und für den Fall, daß Z' vorhanden ist, nur Z oder Z¹ eine substituierte cL - (2-Methyl-ind/en/o_l/-3-yl)-acetylgruppe und der andere Substituent ein Wasser-

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Stoffatom darstellt,

sowie, soweit möglich, ihre Säureadditxonssalze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

Mt

worin Alk die oben angegebene Bedeutung hat und entweder einer der Substituenten B¹ oder B" eine Phenylgruppe und der andere Substituent eine Phenylgruppe oder eine durch die Gruppe OZ¹ substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder B' und B" zusammen mit den dazwischen liegenden

Ά. Α

Stickstoffatomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethylamino-7-methyl-_/1 , 2,^7~t>enzotriazin-Ringsystem darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten Z und Z' eine substituierte ÖL -(2-Methyl-5-methoxy-indol-3-yl)-acetylgruppe der Formel

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282A360

ist, in der D eine ρ-Chlorphenylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe oder eine Styrylgruppe bedeutet und, wenn Z' vor-

handen ist, nur Z oder Z' eine substituierte OL-(2-Methyl-5-methoxy-indol-3-yl)-acetylgruppe und der andere Substituent ein Wasserstoffatom darstellt, sowie, soweit möglich, ihre Säureadditionssalze.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

I (1

M B

worin Alk die oben angegebene Bedeutung hat und entweder einer der Substituenten B' oder B" eine Phenylgruppe

ΰ ti

und der andere Substituent eine Phenylgruppe oder eine

durch die Gruppe OZ' substituierte Phenylgruppe bedeutet,

ti

oder B' und B" zusammen mit den dazwischen liegenden

Jd ti

Stickstoffatomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethylamino-7-methyl-/1,2,4/-benzotriazin-Ringsystem darstellen, wobei

mindestens einer der Substituenten Z_n und Z' eine oC -(Ιο rs

(p-Methylsulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluor-inden-3-yl) acetylgruppe der Formel:

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ist, und für den Fall, daß Z' vorhanden ist, nur Z_, oder Z'_B eine oL -/T-(p-Methylsulfinyl-benzyliden)^-methyl-S-fluor-inden-3-yl/-acetylgruppe und der andere Substituent ein Wasserstoffatom darstellt,
sowie, soweit möglich, ihre Säureadditionssalze.

4. 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid -4-en-5-yl-1'-(pchlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat.

5. 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid -4-en-5-yl-1'-isonicotinoyl-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat und
seine Säureadditionssalze.

6. 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid -4-en-5-yl-1■-(3-phenyl-acryloyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat.

7. 1,2-Diphenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid -4-en-5-yl-1'-(pmethylsulfinyl-benzyliden)-2'-methyl-5'-fluor-inden-3-ylacetat.

Die 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinester der 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-

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282436Ü

methoxy-indol-3-yl-essigsäure, der i-IsonJcotinoyl-2-methyl-5-methoxy-indol-3-yl-essigsäure, der 1-(3-Phenylacryloyl)-Z-methyl-S-methoxy-indol-S-yl-essigsäure und der 1-(p-Methylsulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluorinden-3-yl-essigsäure sowie, soweit möglich, ihre Säureadditionssalze.

9. Die 5-(Dimethylamino)-9-methyl-2-n-propyl-1H-pyrazolo-/T,2-a7/T,2,£7-benzotriazin-1,3(2H)-dionester der 1-(p-Chlorbenzoyl)^-methyl-S-metnoxy-indol-S-yl-essigsäure, der 1-Isonx; otinoyl-^-methyl-S-methoxy-indol-S-yl-essigsäure, der 1-(3-Phenyl-acryloyl)^-methyl-S-methoxyindol-3-yl-essigsäure und der 1-(p-Methylsulfinyl-benzyliden) -2-methyl-5-fluor-inden-3-yl-essigsäure sowie ihre Säureadditionssalze.

10. 1-Phenyl-2- (p-hydroxyphenyl) -S-oxo-'l-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat und sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres.

11. 1-Phenyl-2-p-/T'(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3' -yl-acety_l7-phenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1"-(p-chlorbenzoyl)-2"-methyl-5'-methoxy-indol-3"-yl-acetat und sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres.

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12. 1-Phenyl-2-p-/~1'-p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3'-yl-acety_l/-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin.

13. 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-S-oxo^-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-isonicotinoyl-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat, sein S-Oxo-pyrazolid-S-en-S-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze.

14. 1 -Phenyl-2-p-\/1 ' -isonicotinoyl-2 ' -methyl-5 ' -methoxy-indol-

3' -yl-acetyJV-phenyl-S-oxo^-n-butylpyrazolid^-en-S-yl-i "-

methoxyisonicotinoyl-2"-methyl-5"-Andol-3"-yl-acetat, sein 5-Oxo-

pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze.

15. 1-Phenyl-2-p-/1'-isonicotinoyl-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3-yl-acetyl/-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin und seine Säureadditionssalze.

16. 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(3-phenyl-acryloyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat und sein S-Oxo-pyrazolid-S-en-S-yl-Isomeres.

17. 1-Phenyl-2-p-/T'-(3-phenyl-acryloyl)-2'-methyl-5'-methoxyindol-3 ' -yl-acety]_L/-phenyl-3-oxo-4-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1"-(3-phenyl-acryloyl)-2"-methyl-5"-methoxy-indol-3"-yl-acetat und sein S-Oxo-pyrazolid-S-en-S-yl-Isomeres.

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18. 1-Phenyl-2-p-/T'-(3-phenyl-acryloyl)-2·-methyl-5·- methoxy-indol-3 ' -yl-acety3./-phenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin.

19. 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)^-oxo^-n-butyl-pyrazolid-4-en-5-yl-1'-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-2-methyl-5-fluor-inden-3'-yl-acetat und sein 5-Oxo-pyrazolid-3-en-3-yl-Isomeres.

20. 1-Phenyl-2-p-/T'-p-methylsulfinyl-benzyliden)-2'-methyl-5 ' -f luor-inden-3 ' -yl-acety_l/-phenyl-3-oxo-4-n-butylpyrazolid-4-en-5-yl-1"-(p-methylsulfinyl-benzyliden)-2"-methyl-5"-fluor-inden-3"-yl-acetat und sein 5-Oxo-pyrazolid-3_en-3-yl-Isomeres.

21. 1-Phenyl-2-p-/T'-p-methylsulfinyl-benzyliden)-2'-methyl-5 ' -f luor-inden-3 ' -yl-acety_l/-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin.

22. 5-(Dimethylamino-9-methyl-i-oxo-2-n-propyl-pyrazolid-2-eno/1 , 2-a.//1, 2, 4/benzotriazin-3-yl-1 '-(p-chlorbenzoyl)-2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat, sein 3-Oxopyrazolid-1-eno/1,2-a//1,2,4/benzotriazin-i-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze.

23. 5- (Dimethylamino) -g-methyl-i-oxo^-n-propyl-pyrazolid-2-eno/T,2-a7/~1,2,47benzotriazin-3-yl-1'-isonicotinoyl-

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2'-methyl-5'-methoxy-indol-3'-yl-acetat, sein 3-Oxopyrazolid-1-eno/1 , 2-a/_/1,2,^/benzotriazin-1-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze.

24. 5-(Dimethylamino)-9-methyl-1-oxo-2-n-propyl-pyrazolid-2-eno/1,2-a/VI,2,4/benzotriazin-3-yl-1'-(3-phenyl-acryloyl) 2'-methyl-5¹-methoxy-indol-3'-yl-acetat, sein 3-Oxopyrazolid-1-eno/ 1 , 2-a/_/1 ,2,4/benzotriazin-1-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze.

25. 5- (Dimethylamino) -fJ-inethyl-i-oxo^-n-propyl-pyrazolid-2-eno/T, 2-a7/T, 2 _/:47benzotriazin-3-yl-1 ' - (p-methylsulf inylbenzyliden)-2'-methyl-5'-fluor-inden-3'-yl-acetat, sein 3-Oxo-pyrazolid-1-eno/1,2-^//1,2,£/benzotriazin-1-yl-Isomeres und ihre Säureadditionssalze.

26. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl- cL·- (2-methyl-ind/en/ol_/-3-yl) -acetaten bzw. den entsprechenden Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Alkyl-3,5-dioxopyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel

W
Q / Kl ^ ^- Vm "

Ό ^(Ι)

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worin Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und entweder einer der Substituenten W¹ oder W" eine
Phenylgruppe und der andere Substituent eine Phenylgruppe oder eine p-Hydroxyphenylgruppe ist, oder W und W"
zusammen mit den dazwischen liegenden Stickstoffatomen, an die sie entsprechend gebunden sind, ein mit dem Pyrazolidinring kondensiertes 3-Dimethylamino-7-methyl-/1,2,4/-benzotriazin-Ringsystem darstellen, mit einem O^ -(2-Methylind/en/ol/-3-yl)-essigsäurechlorid der allgemeinen Formel

(XXlV)

worin A, R, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, oder einem seiner Säureadditionssalze umsetzt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie einem substituierten

aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, durchgeführt wird.

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28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Toluol oder Chloroform einsetzt.

29. Verfahren nach den Ansprüchen 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

30. Verfahren nach den Ansprüchen 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins, insbesondere von Pyridin, durchgeführt wird.

31. Verfahren nach den Ansprüchen 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß man das cL·- (2-Methyl-ind/en/o3./-3-yl) essigsäurechlorid der allgemeinen Formel XXIV durch Umsetzung einer Lösung und/oder Suspension der entsprechenden CL-(2-Methyl-ind/en/o3V-3-yl)-essigsaure der allgemeinen Formel

worin A, R, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines seiner Salze in wasserfreiem

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inerten Lösungsmittel mit Thionylchlorid herstellt.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyridinsalz der cX_ — (2-Methyl-ind/en/o.l/-3-yl) essigsäure der allgemeinen Formel II einsetzt.

33. Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich zwischen 40 und 65°C durchführt.

34. Verfahren nach den Ansprüchen 31 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel eines der in den Ansprüchen 27 oder 28 genannten Lösungsmittel einsetzt.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel wasserfreies Dichlormethan verwendet und die Umsetzung unter Rückfluß bei einer Temperatur von 40 bis 41⁰C durchführt.

36. Verfahren nach den Ansprüchen 31 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktanden im wesentlichen im Verhältnis 1 Mol Thionylchlorid pro Mol der Verbindung II und, wenn geeignet, pro Mol Pyridin eingesetzt werden.

37. Verfahren nach Ansprüchen 31 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen

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Menge N,N-Dimethylformamid durchgeführt wird.

38. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-

o4 - (2-methyl-ind/en/oj-/-3-yl)-acetaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel

Λ a

R -X/ Ml - C - O- <Ü - [PU-

worin A, R, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und AyI eine Alkylgruppe mit 1 bis C-Atomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 20 C-Atomen, eine Alkarylgruppe mit 7 bis 20 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 C-Atomen bedeutet, m = 0 oder 1 ist und Q ein C-Atom oder, wenn m = 0 ist, eine SuIfinylgruppe darstellt, mit einem 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel I umsetzt.

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, insbesondere in einem der in den Ansprüchen 27 oder 28 genannten Lösungsmittel, durchführt.

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40. Verfahren nach den Ansprüchen 38 und 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins, insbesondere in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt wird.

41. Verfahren nach den Ansprüchen 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß man das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel XXV durch Umsetzung einer #C~ (2-Methyl-ind/en/ojL/-3-yl)-essigsaure der allgemeinen Formel II oder eines
ihrer Salze mit einem reaktionsfähigen organischen
Chlorid der allgemeinen Formel

Il

AyI - /~9_7 - Q - Cl (XXVI)

worin AyI, m und Q die in Anspruch 38 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base herstellt.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, insbesondere in einem der in den Ansprüchen 27
oder 28 genannten Lösungsmittel, durchführt.

43. Verfahren nach den Ansprüchen 41 und 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins, insbesondere in Gegenwart von Triethylamin oder
Pyridin, durchgeführt wird.

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_ ₁₅ - ^3L

44. Verfahren nach den Ansprüchen 41 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene gemischte Anhydrid ohne Entfernung der Base in dem gleichen Reaktionsgefäß mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

45. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl-6( -(2-methyl-ind/en/ql/-3-yl)-acetaten der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 26 mit einer Lösung eines symmetri schen OL-(2-Methyl-ind/en/o]y-3-yl)-essigsäureanhydrids der allgemeinen Formel

(XXVII)

in der A, R, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt, wobei das sich bildende Zwei-Phasen-System kräftig gerührt wird.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von wäßrigem Natriumhydroxid als starker wäßriger Base durchgeführt wird.

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47. Verfahren nach den Ansprüchen 45 und 46, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder
Diethylether eingesetzt wird.

48. Verfahren nach den Ansprüchen 45 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur oder
annähernder Raumtemperatur, nicht aber über 30 C, durchgeführt wird.

49. Verfahren nach den Ansprüchen 45 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säureanhydrid der allgemeinen
Formel XXVII durch Umsetzung einer oC-(2-Methyl-ind/en/ol/-3-yl)-essigsaure der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch mit einem Carbodiimid in einem wasserfreien, keine
Hydroxylgruppen aufweisenden, inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder annähernder Raumtemperatur herstellt.

50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß
als Carbodiimid N,N'- icyclohexyl-carbodiimid eingesetzt wird.

51. 06 - (2-Methyl-ind/en/o3./-3-yl-essigsäurechloride der allgemeinen Formel

(XXIV)

CH

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in der A, R, η, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

52. Gemischte Anhydride der allgemeinen Formel

(XXV)

-Qj -Lo]_1n-

in der A, R, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und AyI eine Alkylgruppe mit 1 bis C-Atomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 20 C-Atomen, eine Alkarylgruppe mit 7 bis 20 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 C-Atomen darstellt, m = O oder 1 ist und Q ein C-Atom, oder, wenn m = 0 ist, eine SuIfinylgruppe bedeutet.

53. Symmetrische Anhydride der allgemeinen Formel

(XXVII)

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in der A, R, η, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

54. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Derivaten der 4-Alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidinyl- ^L- (2-methyl-ind/en/o]-7-3-yl) acetate der allgemeinen Formel III zusammen mit einer geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanz.

55. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von einheitlichen Dosierungen den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 700 mg enthalten.

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