DE2503135B2 - Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel

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DE2503135B2 DE2503135A DE2503135A DE2503135B2 DE 2503135 B2 DE2503135 B2 DE 2503135B2 DE 2503135 A DE2503135 A DE 2503135A DE 2503135 A DE2503135 A DE 2503135A DE 2503135 B2 DE2503135 B2 DE 2503135B2
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Description

in der jeder der Reste -OR1, -OR2, -OR3 und — OR4 eine freie Hydroxylgruppe oder eine mit Essigsäure, Benzoesäure oder Bernsteinsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und der Rest R5 ein Wasserstoffatom oder der Methylrest, oder wenn die Reste -OR1, -OR2, -OR3 und -OR4 die Hydroxylgruppe bedeuten, auch der Diäthylaminoäthyl- oder der Glucoserest ist, und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Sericosid.
3. Sericinsäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gewebe einer Pflanze der Art Terminalia sericea in an sich bekannter Weise mit einem niedermolekularen Alkanol, einem niedermolekularen Dialkylketon oder einem Ester aus einem niedermolekularen Alkanol und einer niedermolekularen Alkancarbonsäure extrahiert, den erhaltenen Extrakt gewünschtenfalls mit einem flüssigen Kohlenwasserstoff teilweise reinigt, aus dem gegebenenfalls teilweise gereinigten Extrakt die Sericinsäure und/oder das Sericosid durch Behandeln einer wäßrigen Lösung desselben oder einer Mischung aus Wasser und einem niederen Alkanol mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, gewünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, isoliert und gewünschtenfalls die isolierte Sericinsäure oder das Sericosid in üblicher Weise mit den entsprechenden Säuren oder ihren Derivaten verestert, sie hydrolysiert oder in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 neben einem pharmazeutisch •.erträglichen Trägermaterial, Bindemittel oder Zusatzstoff.
Diese Extrakte besitzen einen hohen Gehalt an Terpenverbindungen und enthalten neben den bekannten Verbindungen Arjunsäure und Arjunetin, zwei bislang unbekannte Verbindungen, die als Sericinsäure und Sericosid bezeichnet werden. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um die 2«3/f,19«^4-Tetrahydroxyolean-12-en-28-carbonsäure und den D-Glucopyranosidester dieser Verbindung. Diese Verbindungen können durch die allgemeine Formel I
Die Erfindung betrifft Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
Die Pflanzen von Terminalia (Familie der Combretaceae) finden sich in Afrika, Asien, Australien und dem tropischen Amerika. Es wurde nunmehr gefunden, daß man aus Pflanzen einer besonderen Art dieses Genus, nämlich Tcrminalia sericea, Extrakte gewinnen kann, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.
HO
HO
HO
(I)
COOR
CH-,ΟΗ
wiedergegeben v/erden, in der R im Fall der Sericinsäure ein Wasserstoffatom und im Fall des Sericosids den Glucoserest bedeutet.
Es hat sich gezeigt, daß Sericinsäure und Sericosid wertvolle vernarbende und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, die sie besonders zur Behandlung von Hauterkrankungen geeignet machen, so daß sie beispielsweise in kosmetische Produkte eingearbeitet und zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden können. Sericinsäure und Sericosid können auch in Derivate überführt werden, die ähnlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften entfalten. Sie sind wie die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen, vorteilhafter wirksam als das aus der DE-OS 20 50 072 bekannte Aluminiumglycyrrhetat bzw. das in der FR-PS 15 30 410 beschriebene Asiaticosid. Bevorzugterweise sind die Reste R1 bis R4 Acetylreste. Pharmakologisch unbedenkliche Salze leiten sich beispielsweise von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium oder Eisen ab. Bei Verbindungen, die den Diäthylaminoäthylrest enthalten, können verträgliche Salze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
(H)
COOR5
R1O
R2O
oder ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen gemäß den Ansprüchen I bis 3, zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial oder Zusatzstoff enthalten, werden durch Mischen des Wirkstoffs mit dem Bindemittel, dem Trägermaterial oder den Zusatzstoffe fen hergestellt. Beispiele für Bindemittel oder Trägermaterialien sind Stärke, Lactose, Propylenglykol, Triäthanolamin, Wasser und die Gärunj; verhindernde Mittel.
Beim Verfahren zur Herstelllung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das darin besteht, daß man das Gewebe einer Pflanze der Art Terminalia sericea mit bestimmten organischen Lösungsmitteln extrahiert, werden insbesondere die Wurzeln oder die Rinde der s Wurzeln verwendet
Bei den als organisches Lösungsmittel verwendeten niedermolekularen Alkanolen handelt es sich um solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopiropanol oder eines der Butanole. Bei den niedermolekularen Dialkylketonen enthalten die Alkylgruppen bis 2:116, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise werden Aceton, Methyläthylketon oder Diisopropylketon verwendet Als Ester aus einem niedermolekularen Alkanol und einer niedermolekularen Alkancarbonsäure werden solche verwendet die sich von Alkanolen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solchen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, einem Butanol oder Amylalkohol und einer Alkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, ableiten.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton oder Äthylacetat
Wenn das organische Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist, kann man auch Mischungen aus dem Lösungsmittel und Wasser verwenden.
Vorzugsweise entfernt man vor dem Isolieren der jo Sericinsäure und/cJer des Sericosids aus dem Extrakt fettige und harzartige Substanzen, teispielsweise durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus dem Extrakt und Behandeln des in dieser Weise erhaltenen Rückstands mit einem flüssigen Kohlenwasserstoff, ü Vorzugsweise verdünnt man den Rückstand, bevor man ihn mit dem Kohlenwasserstoff in Berührung bringt, mit Wasser oder einer Alkohol/Wasser-Mischung. Die Fettigen und harzartigen Substanzen werden vorzugsweise in dem Kohlenwasserstoff gelöst und können daher abgetrennt werden, indem man die gebildete Kohlenwasserstofflösung abdekantiert.
Es hat sich gezeigt, daß die Sericinsäure im allgemeinen in chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln besser löslich ist als in Wasser, während das Sericosid im allgemeinen in wäßrigen Lösungsmitteln besser löslich ist als in chlorierten Kohlenwasserstoffen. Das Isolieren der Sericinsäure und des Sericosids aus dem teilweise gereinigten Extrakt, den man in der oben beschriebenen Weise erhalten hat, umfaßt vorzugsweise eine Fraktionierstufe, in der der Extrakt in eine Sericinsäure und andere nicht-glucosidische Terpene enthaltende Fraktion (Fraktion A) und eine Fraktion aufgespalten wird, die Sericosid und andere Terpenglucoside enthält, indem man eine Lösung des teilweise gereinigten Extraktes in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem niederen Alkanol (beispielsweise einem der vorstehend angegebenen Alkohole) mit einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlor- bo äthan, in Berührung bringt und die in dieser Weise gebildeten Lösungen in Wasser und dem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel trennt.
Die wäßrige Lösung kann dann mit einem Alkohol auf eine Alkoholkonzentration von nicht weniger als 60% verdünnt und von proteinhalügem Material getrennt werden, indem man eine neutrale oder basische Bleiacetatlösung zusetzt und den gebildeten Niederschlag abfiltriert Das Filtrat kann dann zur Beseitigung des alkoholischen Lösungsmittels zu einem wässerigen Konzentrat eingedampft werden, aus dem man die Terpenglucoside wiederholt mit einer Butanol/Benzol-Mischung, vorzugsweise 3/1 bis 4/1, extrahiert
Die Lösung in der Butanol/Benzol-Mischung kann dann auf ein geringes Volumen eingeengt werden, wonach man den Rückstand in Isopropyläther gießt Der in dieser Weise gebildete Niederschlag enthalt die Hauptmenge der Terpenglucoside (Fraktion B).
Die Sericinsäure und das Sericosid können durch Kristallisation oder durch Chromatographie aus den Fraktionen A bzw. B gewonnen werden.
Die Herstellung der Siericinsäurederivate erfolgt in an sie:· bekannter Weise. So kann man beispielsweise die Sericinsäure durch Verestern mit «-Brom-(tetraacetyl)-glucose, gefolgt von einer sukzessiven Abspaltung der Acetylgruppen, in das Sericosid überführen, das man seinerseits durch Verseifen in die Sericinsäure überführen kann.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 A. Herstellung der Fraktionen A und B
Man extrahiert 206 kg fein gemahlene Wurzel von Pflanzen der Art Terminalia sericea unter schwachem Rückfluß viermal unter Verwendung von jeweils 6001 wäßrigen Alkanols. Man dampft die vereinigten Extrakte im Vakuum auf ein Volumen von 1001 ein und extrahiert den wässerigen Rückstand dreimal mit Ligroin, wobei man jeweils 1001 Ligroin verwendet. Das Ligroin, das die aus dem Rückstand abgetrennten Fettsäuren, Harze und 0-Sitosterin enthält, wird abdekantiert, wonach man den Rückstand in Form einer Lösung in Äthanol mit 3001 Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 100 1 Dichloräthan extrahiert.
Die in dieser Weise erhaltene Dihloräthanlösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und ergibt 2,5 kg eines Rückstandes, der Sericinsäure und andere freie Triterpene enthält; (Fraktion A).
Der nach dem Extrahieren mit Dichloräthan verbleibende wässerige Rückstand wird mit 5001 Äthanol verdünnt und mit 10 kg in 301 Äthanol gelöstem neutralen Bleiacetat versetzt. Es bildet sich ein voluminöser Niederschlag, den man über Nacht absitzen läßt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert und verworfen, während die Wasser/Äthanol-Phase im Vakuum auf ein Volumen von etwa 2001 eingeengt wird. Das wässerige Konzentrat wird dreimal mit einer ter·-Butanol/Benzol-Mischung (3/1, Volumen/Volumen) extrahiert, wobei man jeweils 1001 dieser Mischung verwendet.
Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer 10%igen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen und dann im Vakuum auf 201 eingeengt. Das in dieser Weise erhaltene Butanolkonzentrat wird unter heftigem Rühren in 150 I Diäthyläther eingetragen. Es bildet sich ein Triterpenglucoside enthaltender Niederschlag, der abzentrifugiert und getrocknet wird. Man erhält 5 kg des Produktes, das Sericosid und andere Triterpenglucoside enthält (Fraktion B).
B. Herstellung von gereinigter Sericinsäure durch Kristallisation
Man löst 1 kg der Fraktion A in 5 1 Äthanol, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle, engt sie auf 3 I ein und läßt
sie über Nacht stehen. Es kristallisieren 30Og rohe Sericinsäure aus, die durch mehrfache Umkristallisation aus verdünntem wässerigen Alkohol oder Essigsäure 200 g reine Sericinsäure mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 282° C ergeben, [«]? = +37,8° (c = 0ß2, 95%iges Äthanol).
Man kann weitere Mengen der Sericinsäure gewinnen, indem man die Mutterlaugen vereinigt, zur Trockene eindampft und den gebildeten Rückstand in Aceton unter Verwendung von Essigsäureanhydrid ίο acetyliert Man erhält 80 g Sericinsäuretriacetat, das nach der Umkristallisation aus Eisessig bei 183° C schmilzt und folgende Analysenwerte besitzt: Md= +4° (c= 2, 95%iges Äthanol); IR-Spektrum: 3630,1745 und 1705 cm -'.
Durch Verseifen mit alkoholischer Kaliumhydroxidlösung kann man das Sericinsäuretriacetat in Sericinsäure mit einer solchen Reinheit umwandeln, daß die Eigenschaften dieses Materials vollständig identisch mit denen des Produktes sind, das in der oben angegebenen Weise durch Kristallisation erhalten wurde.
C. Chromatographische Herstellung von
Sericinsäure
Man löst 1 kg der Fraktion A in 3 Volumina Chloroform und Chromatographien die Lösung über eine Säule, die mit 15 kg Siliciumdioxidgel gefüllt ist, indem man mit einer Chloroform/Äthanol-Mischung (95/5) eluiert Die Fraktionen, die die einzelnen reinen Komponenten enthalten, werden aufgefangen und vereinigt und ergeben nach der Umkristallisation aus Methanol 250 g reine Sericinsäure mit einem Schmelzpunkt von 278° bis 282°C und 20 g Arjunsäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222° C.
D. Herstellung von Sericosid durch
Kristallisation
Man löst 1 kg der Fraktion B in 6 I Äthanol, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle und dampft sie zu einem Volumen von 3 1 ein. Dann gibt man 1 I heißes Wasser (mit einer Temperatur von etwa 500C) .zu und läßt die Flüssigkeit über Nacht stehen. Es kristallisieren 600 g rohes Sericosid aus, die nach der Umkristallisation aus verdünntem Alkohol 250 g reines Sericosid mit den folgenden Analysenwerten ergeben: Schmelzpunkt 206 bis 208"C und [«]o» +5,4° (c-2, Pyridin).
E. Chromatographische Herstellung von Sericosid
Man löst 1 kg der Fraktion B in 31 einer Chloroform/Äthanol-Mischung (8/2; Volumen/Volumen) und Chromatographien die Lösung über 30 kg Siliciumdioxidgel, indem man mit der genannten Lösungsmittelmischung eluiert. Die Fraktionen, die die einzelnen reinen Produkte enthalten, werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 320 g Sericosid mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208° C bzw. 210 g Arjunetin.
Beispiel 2
Methylsericat
Man löst 10 g Sericinsäure in 50 ml Chloroform und behandelt die erhaltene Lösung bis zur vollständigen Umsetzung mit einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. Man engt die Lösung im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um.
Beispiel 3
Tribenzoyl-methylsericat
Man löst 10 g Methylsericat in 50 ml wasserfreiem Pyridin und setzt 93 g Benzoylchlorid zu. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und gießt sie dann in Wasser. Das ausgefällte Tribenzoylmethylsericat besitzt nach der Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 199°C
Beispiel 4
Diäthylaminoäthylsericat
Man löst 10 g Kaliumsericat in 50 ml Dimethylformamid und behandelt die Lösung mit 3 g Diäthylaminoäthylchlorid. Man läßt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 50° C stehen und gießt sie dann in 500 ml Wasser. Es bildet sich ein voluminöser Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Isopropanol umkristallisiert wird. Das Prodi'.' i schmilzt bei 105 bis iO8=C.iaJD= + 19,7= (c= I1C2H5OH?
Beispiel 5
Methyltetraacetylsericat
Man löst 20 g Methyltriacetylsericat in 30 ml Essigsäureanhydrid und setzt 1 ml konzentrierte Perchlorsäure zu. Man läßt die Reaktionsmischung 1 Stunde stehen und gießt sie dann in 500 ml Wasser, wodurch das jo Produkt ausgefällt wird, das nach dem Abfiltrieren aus Äthanol auskristallisiert wird. Das Produkt schmilzt bei 223° C.
Beispiel 6
25
35 Methyl-tetraacetyl-18a-sericat
Man löst 10 g Methyl-triacetyl-sericat in 50 ml 40%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und läßt die Lösung 30 Stunden bei Raumtempera! ur stehen. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert das Produkt ab, fällt es aus und kristallisiert es .lach dem Trocknen aus Hexan um. Man erhält 6 g Methyl-tetraacetyl-18a-sericat mit einem Schmelzpunkt von 194oC0]d= + 12,6° (c=0,4 in C2H4OH).
Beispiel 7
2,3,24-Trihemisuccinyl-Derivat der Sericinsäure
Man löst 10 g Sericinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin und setzt 10 g Bernsteinsäureanhydrid zu. Man
so erhitzt die Reaktionsmischung 6 Stunden auf 8O0C, kühlt sie dann ab und verdünnt sie mit 800 ml Chloroform.
Man wäscht die Lösung bis zur vollständigen Entfernung des Pyridins mit einer 10%igen wässerigen Chlorwasserstoffsäurelösung und engt sie dann zur Trockene ein urd trocknet das Material über Na2SO4.
Der Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert und ergibt 11 g des 2,3,24-Trihemisuccinyl-Derivats der Sericinsäure. das einen Schmelzpunkt von 105 bis 10S°C aufweist. [<%]D= + 2,65° (c= 2, C2H5OH).
bo Der folgende Versuchsbericht veranschaulicht die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Es wurden Versuche zum Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften von Sericinsäure und Sericosid (erfindungsgemköe Verbindungen) mit Aluminiumglycyrrhetat (einer Verbindung der DE-OS 20 50 072) und Asiaticosid (dem Glycosid der in der FR-PS 15 30 410 beschriebenen Asiatsäure) durchgeführt. Insbesondere
wurden die entzündungshemmenden, narbenbildenden (heilenden) und Anti-UIcus-Aktivitäten der Verbindung bestimmt Die Ergebnisse waren folgende:
I. Entzündungshemmende Aktivität
Die entzündungshemmenden Aktivitäten von Scricosid. Sericinsäure. Aluminiumglycyrrhetat und Asiaticosid wurden durch Messen des Ausmaßes, bis zu welchem
Tabelle I
(•.ntzündungshemmende Aktivität gegenüber dem durch Carnigeeniii induzierten Ödem bei der Ratte
ein durch subplantare Verabreichung von Carrageenin und Ratten erzeugtes Ödem durch iniraperitoneale Verabreichung der Substanzen inhibiert werden kann, bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I niedergelegt, aus denen entnommen werden kann, daß Sericosid und Sericinsäure wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, die denjenigen von Aluminiumglycyrrhetat und Asiaticosid überlegen sind.
Behandlung Dosis Anzahl der Tiere Ödemvolumen in ml*) Prozentuale
Substanz (2) Inhihicrung
mg/kg des Odems
Kontrollversuch K)O IO 0.31 ±0.010 _
Sericosid 100 10 0.10 ±0,008**) 67
Sericinsäure 100 10 0.11 ±0.006**) 64
Aluminiumacetylplycyrrhctat 100 10 0.15 ±0,009**) 51
Asiaticosid 10 0.23 +0.009***) 26
') Durchschnittswert ± miniere quadratische Abweichung.
'*) Signilikant verschieden (P <0.05) von dem Durchschnittswert, erhalten mit den Kontrnllversuchen nach dem »t»-Test nach Student.
***) SignίΠkant verschieden (P<l),05) von dem Durchschnittswert, erhalten mit dem Scricusid nach dem »t«-I'esl nach Student. (I) Die l)r)scn wurden 30 Minuten vor der subplantaren Injektion von Carrageenin intrapentoneal verabreicht. L1I Maximalvolumen des Odems, gemessen } Stunden nach der suhplantaren Injektion von Carrageenin.
2. Narbcnbildende Aktivität
Die narbcnbildendcn Aktivitäten von Sericosid. Scricinsäure. Aluminiumglycyrrhetat und Asiaticosid wurden an der Ratte nach dem von Morton und M alonefArch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196. 117. 1972) beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Behandlung der Wunden wurde unter Vcrwcn-
Tabelle II
Vernarbungs-Aktivität bei experimentellen Wunden von Ratten
dung einer I0°/oigen Suspension der untersuchten Verbindungen in Wasser mit einem Gehalt von 2% Carboxymethylcellulose (CMC) durchgeführt. Täglich wurde eine Dosis von 0.1 ml aufgebracht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle Il niedergelegt, aus der entnommen werden kann, daß Sericosid die Heilung in einem größeren Ausmaß als die anderen untersuchten Verbindungen stimuliert.
Behandlung ml/D Anzahl Prozentuale t τ Remargination*) 3. Tag 5. Tag 3,2 6. Tai
Substanz Tag ,„„/ der !.Tag 1.3 2. Tag 20.5 ± 2,7 39.6 ± 2,6*) 57,2
Kontrollversuch
(2% CMC)		 0.1 Tiere 5.0 ± 1.2 11.5 ± 1.4 39.7 ± 1,9*) 55.2 ± Ux) 70,1
Sericosid 0.1 14 15.9 ± 1.4 x) 25.8 ±1,5*) 40.1 ±2,5*) 49.4 ± 2.3*) 60,1
Sericinsäure 0.1 14 12,4 ± 1.3 ') 26.0 ±2,1*) 39,9 ±2,4*) 48,7 ± 2,4 59.0
Alumini umace ty 1-
glycyrrhetat		 0.1 14 14.5 ± Behandlung wurde an jedem <) 27.1 ±2.5X) 32,8 ±2.8') 42,3 ± 61,2
Asiaticosid 0.1 14 7.2 ± 20.5 ± 1,9*) der Tage durchgeführt, an denen Messungen erfolgten (1.
Anmerkung: Eine örtliche 14
2
± 2,9
±2,1*D)
± 1,9
±2,2
±2,1
. 2., 3.. 5.
und 6. Tag).
*) Durchschnittswert ± mittlere quadratische Abweichung
*) Signifikant verschieden (P <0.05) von den Kontrollversuchen (2% CMC) auf Basis des »!«-Tests nach Student.
°) Signifikant verschieden (P <0,05) von Sericinsäure. Aluminiumacetylglycyrrhetat und Asiaticosid auf Basis des nach Student.
»[«-Tests
10
3. Anti-Ulcus-Aktivität
Die Anti-Uk'us-Aktivitäten von Sericosid, Sericinsäure und Asiaticosid wurden durch Verabreichen der Verbindungen an Ratten bestimmt, bei denen Magengeschwüre nach der Methode von S h a y induziert worden
Dir; Verbindungen wurden oral in Dosen von Tabelle HI
200 mg/kg 42, 30, 25 und 6 Stunden vor und unmittelbar nach der Unterbindung des Pylorus verabreicht.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle III niedergelegt, aus der zu ersehen ist, daß die prozentuale Erniedrigung des Ulcus-Index für Sericosid und Sericinsäure größer ist als für Asiaticosid. Demzufolge sind die zuerst genannten Verbindungen hinsichtlich ihrer Anti-Ulcus-Aktivität überlegen.
Nach eier Methode von Shay induziertes Magengeschwür bei der Ratte
Behandlung Dosis Anzahl Anzahl der Ulcer; 36 ι einer ieden Klasse 9 (2) V 9 Ulcus- Prozentuale Hr-
Substanz der I Il (180) III IV (180) (180) Index niedrigung des
mg/kg Tiere Uicus-lndex im
ι Ii 15 0 3 Vergleich zu
_ (75) (0) (60) Konlrollversuchen
Kontrollversuch 13 338 12 10 2 9 75
(Gummi arabicum (338) (60) (100) ι (40) (180)
10%) 100 16 1 2
Sericosid 13 369 (80) 1 (20) (40) 39.5 -48
200 (369) (10)
Sericinsäure 13 (279) 3 45 -45
200 (279) (30)
Asiaticosid 12 380 4 46.7 -37,7
(380) (40)
(1) Die Dosen wurden 5mal oral verabreicht, und z.war 42. 30. 25 und 6 Stunden vor und unmittelbar nach dem Abschnüren des Pylorus.
(2) In Klammern das Produkt aus der Anzahl der Ulcera und dem numerischen Wert, der den einzelnen Klassen nach den Bewertungskriterien von TO. Keyrilainen und MK. Paasonen. Acta Pharmacol, et Toxicol. 13, 22, 1957, zugeteilt wird.
I.Dyiandcr Ratte
Die I..D50 wurde an der Ratte (und zwar sowohl bei oraler, als auch intrapcritoncalcr Verabreichung) bestimmt und ergab folgende Werte:
Sericinsäure
Sericosid
Aluminiumacetylglycyrrhetat
>4000 mg/kg
> 4000 mg/kg
> 3300 mg/kg
Wirkung gegen das durch Ultraviolettstrahlung
hervorgerufene Erythem
An Meerschweinchen wurde durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht ein Erythem nach der Methode von W i η d e r u. a. (Arch. Int. Pharmacodyn. 106, 261, 1968) hervorgerufen.
Tabelle IV
UV-Erythem bei Meerschweinchen
Dann wurden Sericosid und Sericinsäure auf die rasierte Haut von männlichen Albino-Meerschweinchen (durchschnittliches Gewicht 300 bis 400 g) in Form eines 5°/oigen Gels (von dem man 200 mg verwende!) ! Stunde vor der Bestrahlung aufgetragen. Die Tiere wurden 18 Stunden vor der Bestrahlung rasiert und J Minuten mit einer äOO-Watt-Quecksilberdampflampe bestrahlt, die in einem Abstand von 18 cm angeordnet war.
Die Kontrolltiere wurden mit einem ähnlichen Gel behandelt, das nicht die Wirkstoffe Sericosid oder Sericinsäure enthielt.
Die untersuchten Verbindungen waren in der Lage, das Erythem zu reduzieren, wobei sich die deutlichste Wirkung nach 8 Stunden ergab, wie aus den in der folgenden Tabelle IV angegebenen Werten hervorgeht.
Behandlung
Anzahl der Erythem Bewertung") 6 Std. 8 Std. 0,18 22 Std.
Tiere 2 Std. 4 Std. 2,55 ± 0,34 2,35 ± 0,25*) 1,05 ±0,23
10 1,15 ±0,17 2,40 ± 0,30 1,95 ±0,22 1,30 ± 0,70 ±0,15
10 0,75 ±0,17 1.70+0,23 (23,5) (44,7) 0,18*) (33,3)
(34,8) (29,2) 2,05 ± 0,22 1,35 ± 0,60 ±0,10
10 0,95 ±0,12 1,80 ±0,21 (19,6) (42,5) (42,8)
(17,4) (25)
Kontrolle
Sericosid
Sericinsäure
*) Nach dem Duncan-Test (Variationsanalyse) ergibt sich ein signifikanter Unterschied (P <0,05) gegenüber den Konlroiltieren. **) 0 = kein Erythem, 0,5 = schwache Rötung, 1 = starke Rötung. 2 = deutliches Erythem.
Bemerkung: In Klammern ist die prozentuale Inhibierung im Vergleich zu den Kontrolltieren angegeben.
I Beispiel 8 25 03 1 *> ad 100 g Γι ad 100 g 135 12 2) Sericinsäure ad 2g
Trägermaterial (auf einem inerten
Dieses Beispiel betrifft pharmazeutische 1 g 2 g 111 Trägermateria! adsorbiertes
die dadurch hergestellt werden, daß man die Lanolin, Maisstärke, Magnesium
stearat, Talkum) lOOg
Präparate, Ampulle für Injektionszwecke .1.1
Wirkstoffe ■> ad 100 g 1) Sericinsäure 10mg
mit den angegebenen Trägermaterialien, Bindemitteln
oder Zusatzstoffe!· vermischt.		 ad 100 g Trägermaterial (Propylenglykoi,
Äthylalkohol, steriles pyrogen-
I °/oiges Gel für lokale Anwendung 1 g freies Wasser) ad 1 ml
Π Sericosid 2) Sericosid 20 mg
Trägermaterial (Propylenglykol. Trägermaterial (Propylenglykol.
hochmolekulares Carboxy vinyl- ad 100 g Äthylalkohol, steriles pyrogen-
polymerisat als Verdickungsmittel. freies Wasser) 2 ml
Äthylalkohol, Triäthanolamin, 1 g
Wasser, die Gärung verhinderndes Lutschtablette
Mittel) ad
i) Sei icobiu
Trägermaterial (Maisstärke.		 20 fl"l£
2) Sericinsäure Lactose, Talkum, Magnesiumstearat,
Trägermaterial (Propylenglykol,
hochmolekulares Carboxyvinyl-		 Natriumalginat, Zucker. Gummi
polymerisat als Verdickungsmittel. arabicum. Magnesiumcarbon at) ad 250 mg
Äthylalkohol, Triäthanolamin, 2) Sericinsäure 10 mg
Wasser, die Gärung verhinderndes Trägermaterial (Maisstärke.
Lactose, Talkum, Magnesiumstearat.
Mittel) Natriumalginat, Zucker. Gummi
ln/oige Salbe für lokale Anwendung arabicum, Magnesiunv:arbonat) ad 200 mg
: Sericosid Transparentes Gel
Trägermaterial (Glycerin, Cetyl- Serieinsäure 10g
alkohol, gesättigte pflanzliche
Triglyceride, Lanolinöl, Propylen		 Trägermaterial (Propyleng'vkol.
Triäthanolamin, Wasser die Gärung
glykol. Wasser) verhinderndes Mittel) 200 g
Suspension für orale Verabreichung ad
Sericinsäure Transparentes Gel
Trägermaterial (Natriumalginat. Sericosid 5g
':. Maisstärke. Saccharose, Wasser, die Trägermaterial (Propylenglykol.
Triäthanolamin, Wasser.die Gärung
Gärung verhinderndes Mittel) verhinderndes Mittel) ad 200 g
1 : Pulver für lokale Anwendung
I) Sericosid Tabletten
Γ Trägermaterial (auf einem inerten Sericosid 100 mg
\ Trägermaterial adsorbiertes Trägermaterial (Stärke. Lactose) 500 mg
Lanolin, Maisstärke, Magnesium
stearat, Talkum)
m

Claims (1)

  1. Patentansprüche: I. Terpenverbindungen der allgemeinen Formel
    R4O
    R1O
    COOR5
    CH2OR3
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