DE3335891A1

DE3335891A1 - 2,5-piperazindionderivate, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE3335891A1
Application number: DE19833335891
Authority: DE
Inventors: Antonín Dlaba&ccaron;; Ji&rcaron;í Dipl.-Ing. K&rcaron;epelka; Ev&zcaron;en Dipl.-Ing. Praha Kasafírek; Ivan Krej&ccaron;í; Martin Praha Valchá&rcaron;; Ji&rcaron;í Hradek Králové Van&zcaron;ura
Original assignee: Spofa Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu; Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Spojene Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu; Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1982-10-01
Filing date: 1983-10-03
Publication date: 1984-04-05
Anticipated expiration: 2003-10-04
Also published as: CS231227B1; YU195283A; JPS5989671A; SE8305157D0; BE897843A; IT1171091B; ATA336683A; SE8305157L; CS701282A1; CH655929A5; GB2127807B; GB2127807A; YU44751B; IT8323058A1; IT8323058A0; JPH0526782B2; DE3335891C2; AT388161B; GB8324683D0; SE466654B

Description

— h — υ ν w O u J I

SPOFA spojene podniky pro zdravotnickou vyrobu Husineckä 11a
Prag 3 - CSSR

2,5-Piperazindionderivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Die Erfindung betrifft biologisch u/irksame 2,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel I

CH₉ CO HH -s

\/ ¹X X

(CEU) C 6^XGH IT (I),

CH KH CO

in der bedeuten:

233-(S 10.284)-5F-E

3335831

R Wasserstoff oder C,- bis C^

2
R Wasserstoff, C- bis C_g-Alkyl, Hydroxy-

methyl, Phenyl oder eine zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bildende Tri- oder Tetramethylenkette

und
η 1 j 2 oder 3.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen als Wirkstoffen.

Die 2,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

2,5-Piperazindionderivate sind bereits beschrieben worden (J. Chem. Soc. (1960), 2119; J. Med. Pharm. Chem. 5. (1962), 42; Can. J. Chem. 4£ (1962), 2214; Coil. Czechoslov. Chem. Commun. J5_5. (1970), 619). Die bekannten Verbindungen sind zum Teil als Tumor\i/achstumsinhibitoren und antivirale Wirkstoffe (tS-Urheberschein 210.383) von pharmakologischem Interesse, an anderen Verbindungen wurden theoretische Studien zur molekularen Konformation bzw des sterischen Aufbaus vorgenommen.

Die erfindungsgemäßen 2,5-Piperazin.dionderivate der allgemeinen Formel I weisen dagegen andere bemerkenswerte biologische Wirkungen auf, und zwar unter anderem auf das Gedächtnis von Versuchstieren. Bekanntermaßen werden Substanzen mit solchen Eigenschaften pharmakologisch günstigerweise im Test der Auslöschung der bedingten Fluchtreaktion (conditioned escape response extinction test) und im Test der Dauer der passiven Ausweichreaktion

(passive avoidance response duration test) an Ratten bewertet (E. Walter et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA Jl (1975), 2493; Ibidem 7j2 (1975), 4180; J. Krejci et al., Neuropeptides and neural transmission, C. Ajmone Marsal and W.Z. Traczye eds., Raven Press, Neu/ York 1980). Die in diesen beiden pharmakologischen Tests u/irksamste Verbindung ist das gegen MSH, dh das melanostimulierende Hormon, wirkende MIF, Melanostatin, dh der Inhibitionsfaktor des melanostimulierenden Hormons. Diese Substanz mußte allerdings parenteral injiziert werden, da sie nach peroraler Verabreichung im Verdauungstrakt rasch enzymatisch abgebaut und so inaktiviert wird.

Im Rahmen der Erfindung erwies es sich in völlig unerwarteter Weise, daß zB Cyclo-(L-alanyl-l-amino-1-cyclopentancarbonyl eine der typischen Verbindungen gemäß der Erfindung, im Test der Dauer der passiven Ausweichreaktion besonders wirksam ist. Die genannte Verbindung verabfolgt man subeutan in einer Dosis von 1 mg/kg entweder unmittelbar nach der Einübung oder 30 min vor dem Retentionstest. Dabei ist höchst überraschend, daß diese Verbindung eine ähnliche Wirksamkeit auch nach peroraler Verabreichung von Dosen in der gleichen Größenordnung aufweist. Überraschenderweise ist ferner die Wirkung nach einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg noch zeitlich protrahiert und hält bis zu 20 h nach der Einübung bzw dem Retentionstest an.

Hinsichtlich der anderen pharmakologischen Eigenschaften ist es noch von besonderer Bedeutung, daß die oben genannte Substanz daneben auch auf die Entwicklung der Toleranz gegenüber dem k'ataleptischen Effekt nach wiederholter Verabreichung von Neuroleptika inhibierend

wirkt. So inhibierte diese Verbindung bei einer Dosis von dreimal täglich je 7,5 mg/kg p.o. die Katalepsietoleranzentwicklung nach 6-tägiger Verabreichung des Langzeit-Neuroleptikums Isoproxythepins signifikant.

In einem analog durchgeführten Tierversuch inhibierte die erfindungsgemäße Verbindung bei einer Tagesdosis von 10 mg/kg p.o. auch die Senkung des Homovanillinsäurespiegels im Corpus striatum von Ratten sovi/ie die Zunahme der Maximalzahl von Dopaminbindungsstellen unter Verwendung von H bedeutend. Der Wirkstoff verhinderte bereits nach peroraler Darreichung die Entwicklung von Überempfindlichkeit der dopaminergen Rezeptoren im Rattenstriatum, was auf eine perorale antidyskinetische Wirksamkeit hindeutet. Demgegenüber ist Melanostatin unter diesen Bedingungen lediglich nach subcutaner Verabreichung wirksam.

Die Vorteilhaftigkeit der 2,5-Piperazindionderivate nach der Erfindung besteht daher insbesondere darin, daß ihre Wirkung, bei etwa gleich großer oder sogar höherer Wirksamkeit im Vergleich mit Melanostatin, wesentlich protrahiert ist, dh über längere Zeit anhält, und ferner, daß sie im Unterschied zu Melanostatin bereits nach peroraler Verabreichung erreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher vorteilhaft zur Therapie von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien und der Parkinson-Krankheit. Zu diesem Zweck können sie zu geeigneten peroralen oder parenteralen Darreichungsformen wie zB Tabletten, Gelatinekapseln oder Injektionslösungen zur subcutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation formuliert werden.

Die peroralen Darreichungsformen lassen sich in bekannter Weise herstellen, zweckmäßig durch Vermischen des Wirkstoffs mit üblichen Granulier- und/oder Tablettierhilfsstoffen \i/ie zB Lactose, Saccharose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Stearin, Calciumstearat, Ultraamylopectin, mikrokristallinen Cellulose udgl. Das erhaltene Granulat bzw Tablettierpulver wird dann in Gelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten mit gewünschter Größe und Gewicht und dem erforderlichen Wirkstoffgehalt gepreßt. Ebenso können die parenteralen Lösungen und Darreichungsformen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die 2,5-Piperazindionderivate gemäß der Erfindung lassen sich zweckmäßig beispielsweise so .herstellen, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

X HH CH COOH

' 2

2
in der R dasselbe wie in Formel I bedeutet und X eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

* Γ\ TT Tk

in der R und η dasselbe wie in der Formel I bedeuten und R Methyl oder Ethyl ist, umgesetzt wird, wonach die Schutzgruppe X abgespalten und das gebildete Zwischenprodukt cyclisiert wird, vorzugsweise durch Kochen einer entsprechenden Lösung in Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

^!H2.

(CH, )_ *C COOH

HH X

in der R und η dasselbe wie in Formel I bedeuten und X dasselbe wie in der Formel II darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

GH -COOH⁵

I₂

2 3

mit R wie in Formel I und R wie in Formel III umsetzt, wonach man wiederum die Schutzgruppe X abspaltet und das gebildete Zwischenprodukt, in der Regel wie oben beschrieben, cyclisiert.

^ —' 5 8 ^Q

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner auch nach anderen und insbesondere in der präparativen Peptidchemie verwendeten Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Identität und Reinheit der im folgenden angeführten Verbindungen wurde u.a. durch Elementaranalyse bestätigt; die gefundenen Werte stimmten innerhalb enger Toleranzgrenzen mit den berechneten überein.

Beispiel 1
Cyclo-(L-alanyl-l-amino-cyclohexancarbonyl)

Eine Lösung von 11,2 g (50 mmol) Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 100 ml Dimethylformamid mit 7 ml N-Ethylpiperidin wird auf -20 ⁰C abgekühlt und mit 5 ml Chlorameisensäureethylester versetzt. Nach 20 min Rühren bei -10 ⁰C wird eine Lösung von Ethyl-1-amino-l-cyclohexancarboxylat, das aus 10,6 g (50 mmol) seines Hydrochlorids durch Einwirkung von 7 ml N-Ethylpiperidin freigesetzt wurde, in 100 ml Dimethylformamid zugefügt. Nach 1 h Rühren bei 0 ⁰C und 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat - Wasser gelöst; die organische Phase wird nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, 5-?oiger Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene nichtkristalline Rückstand wird durch azeotrope Destillation mit einem Tetrahydrofuran-Benzol-Gemisch nachgetrocknet, mit einer 35-?oigen Bromwassersto ff lösung (50 ml) in Eisessig versetzt und nach 1 h Stehen bei Raumtemperatur mit

- 12 -

5OG ml Petrolether verdünnt. Daraufhin fällt nichtkristallines rohes Ethyl-L-alany1-1-amino-l-cyclohexancarboxylat-hydrobromid aus; R_f = 0,52/S,, 0,68/S_ (S,: n-Butanol - Eisessig - Wasser 4:1:1, S„: n-Butanol Eisessig - Pyridin - Wasser 15:3:10:6).

Das erhaltene Hydrobromid wird in 50 ml einer bei

0 ⁰C gesättigten Ammoniaklösung in Chloroform suspendiert; nach 20 min Stehen bei 5 ⁰C wird das ausgeschiedene Ammoniumbromid abfiltriert und die Chloroformlösung eingeengt und azeotrop mit Tetrahydrofuran-Benzol getrocknet. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst; dann M/erden 0,2 ml Eisessig zugefügt und das Gemisch

1 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur und weiteren 2 h Stehen bei 0 ⁰C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Auf diese Weise wird die angestrebte Verbindung in einer Ausbeute von 38 % gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid - 2-Propanol schmilzt das reine Produkt bei 319 - 320 ⁰C.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-seryl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat aus N-Benzyloxycarbonyl-l-amino-l-cyclopentancarbonsäure und L-Serin-methylester, Ausbeute 74 %, F. 117 - 118 ⁰C; [a] *⁵ = -5,4° (c = 0,9, Methanol).

Cyclo-(L-seryl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl), Ausbeute 18 %, F. 267 - 269 ⁰C; [α] jp = +24,4° (c = 1,3, Eisessig)

Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-2-methyl-l-

vj V-' . ' U Ö J I

cyclohexancarboxylat, Ausbeute 43 ?ί (nichtkristalline Substanz).

R_f = 0,63/S. (S.: Chloroform - Methanol 9:1); Massenspektrum m/z = 362.

Cyclo-(glycyl-l-amino-2-methyl-1-cyclohexancarbonyl), Ausbeute 26 %, F. 333 - 334 ⁰C (unter Zersetzung); Massenspektrum m/z = 196.

Beispiel 2

Cyclo-(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)

Eine auf -10 ⁰C abgekühlte Lösung von 2,25 g (10 mmol) Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 20 ml Chloroform wird mit einer Lösung von Methyl-1-amino-l-cyclopentancarboxylat, die aus 1,8 g (10 mmol) Hydrochlorid mit 15 ml gesättigter Ammoniaklösung in Chloroform freigesetzt wurde, in 15 ml Chloroform vermischt, worauf 2,3 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben werden. Nach 1 h Rühren bei 0 ⁰C und 12 h Stehen bei 3 ⁰C wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltiert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, 5 - % i g e r Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Man erhält einen nichtkristallinen Rückstand;[afjp⁵ = -17,6° (c = 1,46, Methanol); R_f = 0,74/S₃ (S-,: Chloroform - Methanol - Eisessig 14:2:1).

Das erhaltene nichtkristalline Dipeptidderivat wird

in 30 ml Methanol gelöst; nach Zusatz von 0,1 ml Eisessig und etwa 250 mg Palladiumsch\i/arz wird 1 h Wasserstoffgas unter Rühren in das Reaktionsgefäß eingeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert, die Methanollösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 20 ml Toluol aufgenommen. Nach 1 h Kochen am Rückfluß, anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur und 2 h Stehen bei 0 ⁰C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Petrolether gewaschen; die Ausbeute beträgt etwa 39 °/a. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid 2-Propanol schmilzt die reine Verbindung bei 279 - 281 ⁰C; Wp° = -8,4° (c = 1,12, Eisessig); R_f = 0,76/S₃.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen erhalten:

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat; Ausbeute 62 SS; F. 139 - 140 °C;[a]J⁵ = -17,5° (c = 1,2; Methanol); R_f = 0,68/S₃;

Cyclo-(L-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl); Ausbeute 31 SS; F. 321 °C;[<x] ^⁵ = +4,6° (c = 2,1, Eisessig); R_f = 0,87/S₃;

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-valyl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat; Ausbeute 63 %; F. 139 - 140 ⁰C; [<*]q⁵ = + 17,3° (c = 1,3, Methanol); R_f = 0,68/S₃;

Cyclo-(D-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl); Ausbeute

29 SS; F. 320 ⁰C; [00] ^³ = -4,7° (c = 2,1, Eisessig); R_f = 0,87/S₃..

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-phenylglycyl-l-amino-lcyclopentancarboxylat; Ausbeute 49 %; F. 156 - 158 ⁰C;

■ = -68,8° (c = 0,96, Methanol); R_f = 0,71/S₃;

Cyclo-(D-phenylglycyl-1-amino-l-cyclopentancarbonyl); Ausbeute 35 S; F. 285 - 287 ⁰C; [<*] ^⁵ = -8,7° (c = 0,23, Eisessig); R_f = 0,89/S₃;

Cyclo-(D-phenylalanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl); Ausbeute 36 JS; F. 256 ⁰C; [«] q⁵ = -66,1° (c = 0,3, Eisessig ) ;

Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat; Ausbeute 72 %; F. 126 - 127 ⁰C; [⁰⁴Jq⁵ = -40,5° (c = 1,0, Methanol);

Cyclo- (L-prolyl-'l-amino-l-cyclopentancarbony 1) ; Ausbeute 36 JS; F. 127 °C_;[«]q⁵ = -122,8° (c = 1,4, Eisessig);

Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-l-cyclobutancarboxylat; Ausbeute 42 %; F. 83 -' 86 ⁰C; R_f = 0,73/S₃ sowie

Cyclo-(glycyl-l-amino-l-cyclobutancarbony1); Ausbeute 74 JS; F. 277 - 278 ⁰C; R_P = 0,50/S,.

Beispiel 3

Tablettenformulierung (mg)

Cyclo-(L-alanyl-1-amino-l-cyclopentancarbonyl 25,0

Lactose 300,6

Saccharose 44,0

Maisstärke 192,0

Polyvinylpyrrolidon 12,0

Stearin 2,4

Ultraamylopectin 24,0

Der Wirkstoff wird mit Lactose, Saccharose und Maisstärke vermischt; dann wird das Gemisch granuliert und das trockene Granulat mit Stearin und Ultraamylopectin homogenisiert und auf einer Rotationstablettiermaschine zu Tabletten von 13 mm Durchmesser und 600 mg Gewicht gepreßt..

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich besonders zur Therapie von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien sowie der Parkinson-Krankheit; entsprechende Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden.

Claims

BEETZ & PARTNER Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (0 89) 2272 01 - 22 7244 - 29 5910 Telex 522048 - Telegramm Allpat^e München

233-35.383P

3325891

Patentanwälte European Patent Attorneys

Dipl.-Ing. R. BEETZ sen.

Dr.-Ing. R. BEETZ jun.

Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIAN

Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT 11981

3. Oktober 1983

Ansprüche

,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel I

CH I

ν ^l2

,CH -B

EH CO

CD,

in der bedeuten:

öl

R'

Wasserstoff oder C,- bis C^

Wasserstoff, C,- bis C_g-Alkyl, Hydroxymethyl, Phenyl oder eine zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bildende Tri- oder Tetramethylenkette

und

1, 2 oder

233-(S 10.284)-SF-E

Q ° ~· r: ο ο -ι

*-.< i >J :J O \J I

2. Cycla-(L-alanyl-l-amino-l-cyclohexancarbonyl) .

3. Cyclo-(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl).

4. Cyclo-(L-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl) .

5. Cyclo-(D-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl).

6. Cyclo-(D-phenylglycyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)

7. Cyclo-(D-phenylalanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)

8. Cyclo-(L-prolyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)

9. Cyclo-(L-seryl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl).

10. Cyclo-(glycyl-l-amino-l-cyclobutancarbonyl).

11. Cyclo-(glycyl-l-amino-2-methylcyclohexancarbonyl).

12. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Piperazindionderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch

- Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

X 13 CH COOH

2
in der R dasselbe wie in Formel I in Anspruch

und

X eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl

bedeuten,

^-.^l ' \J \-J >~s \J I

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₂

^n y1 ^C00R' (-HD,

^ /t TT TkTTT

^VCH

in der R und η dasselbe wie in Formel I in Anspruch

und

R³ Methyl oder Ethyl bedeuten,

- Abspaltung der Schutzgruppe X und

- Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts.

13. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Piperazindionderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch

- Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

3335391

SH₂

COOH

? UH

B¹

in der R und η dasselbe \uie in Formel I in Anspruch

und

X dasselbe vi/ie in Formel II in Anspruch bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

CH COOK⁵

1 2

2 in der R dasselbe u/ie in Formel I in Anspruch

und

R dasselbe wie in Formel III in Anspruch bedeuten,

- Abspaltung der Schutzgruppe X und

- Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts.

14. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens ein 2,5-Piperazindionderivat der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Excipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen.