DE3335891A1 - 2,5-piperazindionderivate, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents
2,5-piperazindionderivate, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendungInfo
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Description
— h — υ ν w O u J I
SPOFA spojene podniky pro zdravotnickou vyrobu
Husineckä 11a
Prag 3 - CSSR
Prag 3 - CSSR
2,5-Piperazindionderivate, ihre Herstellung
und ihre pharmazeutische Verwendung
Die Erfindung betrifft biologisch u/irksame 2,5-Piperazindionderivate
der allgemeinen Formel I
CH9 CO HH -s
\/ 1X X
(CEU) C 6XGH IT (I),
CH KH CO
in der bedeuten:
233-(S 10.284)-5F-E
3335831
R Wasserstoff oder C,- bis C^
2
R Wasserstoff, C- bis Cg-Alkyl, Hydroxy-
R Wasserstoff, C- bis Cg-Alkyl, Hydroxy-
methyl, Phenyl oder eine zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bildende
Tri- oder Tetramethylenkette
und
η 1 j 2 oder 3.
η 1 j 2 oder 3.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen
mit diesen Verbindungen als Wirkstoffen.
Die 2,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel
I sind neue Verbindungen. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
2,5-Piperazindionderivate sind bereits beschrieben
worden (J. Chem. Soc. (1960), 2119; J. Med. Pharm. Chem.
5. (1962), 42; Can. J. Chem. 4£ (1962), 2214; Coil.
Czechoslov. Chem. Commun. J5_5. (1970), 619). Die bekannten
Verbindungen sind zum Teil als Tumor\i/achstumsinhibitoren
und antivirale Wirkstoffe (tS-Urheberschein 210.383) von pharmakologischem Interesse, an anderen Verbindungen wurden
theoretische Studien zur molekularen Konformation bzw des sterischen Aufbaus vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen 2,5-Piperazin.dionderivate der
allgemeinen Formel I weisen dagegen andere bemerkenswerte biologische Wirkungen auf, und zwar unter anderem
auf das Gedächtnis von Versuchstieren. Bekanntermaßen werden Substanzen mit solchen Eigenschaften pharmakologisch
günstigerweise im Test der Auslöschung der bedingten Fluchtreaktion (conditioned escape response extinction
test) und im Test der Dauer der passiven Ausweichreaktion
(passive avoidance response duration test) an Ratten bewertet (E. Walter et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA Jl
(1975), 2493; Ibidem 7j2 (1975), 4180; J. Krejci et al.,
Neuropeptides and neural transmission, C. Ajmone Marsal and W.Z. Traczye eds., Raven Press, Neu/ York 1980). Die
in diesen beiden pharmakologischen Tests u/irksamste Verbindung
ist das gegen MSH, dh das melanostimulierende Hormon, wirkende MIF, Melanostatin, dh der Inhibitionsfaktor des melanostimulierenden Hormons. Diese Substanz
mußte allerdings parenteral injiziert werden, da sie nach peroraler Verabreichung im Verdauungstrakt rasch
enzymatisch abgebaut und so inaktiviert wird.
Im Rahmen der Erfindung erwies es sich in völlig unerwarteter Weise, daß zB Cyclo-(L-alanyl-l-amino-1-cyclopentancarbonyl
eine der typischen Verbindungen gemäß der Erfindung, im Test der Dauer der passiven Ausweichreaktion
besonders wirksam ist. Die genannte Verbindung verabfolgt man subeutan in einer Dosis von 1 mg/kg
entweder unmittelbar nach der Einübung oder 30 min vor dem Retentionstest. Dabei ist höchst überraschend, daß
diese Verbindung eine ähnliche Wirksamkeit auch nach peroraler Verabreichung von Dosen in der gleichen Größenordnung
aufweist. Überraschenderweise ist ferner die Wirkung nach einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg noch zeitlich
protrahiert und hält bis zu 20 h nach der Einübung bzw dem Retentionstest an.
Hinsichtlich der anderen pharmakologischen Eigenschaften ist es noch von besonderer Bedeutung, daß die
oben genannte Substanz daneben auch auf die Entwicklung der Toleranz gegenüber dem k'ataleptischen Effekt nach wiederholter
Verabreichung von Neuroleptika inhibierend
wirkt. So inhibierte diese Verbindung bei einer Dosis von dreimal täglich je 7,5 mg/kg p.o. die Katalepsietoleranzentwicklung
nach 6-tägiger Verabreichung des Langzeit-Neuroleptikums Isoproxythepins signifikant.
In einem analog durchgeführten Tierversuch inhibierte
die erfindungsgemäße Verbindung bei einer Tagesdosis
von 10 mg/kg p.o. auch die Senkung des Homovanillinsäurespiegels im Corpus striatum von Ratten sovi/ie die Zunahme
der Maximalzahl von Dopaminbindungsstellen unter Verwendung von H bedeutend. Der Wirkstoff verhinderte
bereits nach peroraler Darreichung die Entwicklung von Überempfindlichkeit der dopaminergen Rezeptoren im
Rattenstriatum, was auf eine perorale antidyskinetische Wirksamkeit hindeutet. Demgegenüber ist Melanostatin unter
diesen Bedingungen lediglich nach subcutaner Verabreichung wirksam.
Die Vorteilhaftigkeit der 2,5-Piperazindionderivate
nach der Erfindung besteht daher insbesondere darin, daß ihre Wirkung, bei etwa gleich großer oder sogar höherer
Wirksamkeit im Vergleich mit Melanostatin, wesentlich protrahiert ist, dh über längere Zeit anhält, und ferner,
daß sie im Unterschied zu Melanostatin bereits nach peroraler Verabreichung erreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher
vorteilhaft zur Therapie von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien und der Parkinson-Krankheit. Zu
diesem Zweck können sie zu geeigneten peroralen oder parenteralen Darreichungsformen wie zB Tabletten, Gelatinekapseln
oder Injektionslösungen zur subcutanen, intramuskulären
oder intravenösen Applikation formuliert werden.
Die peroralen Darreichungsformen lassen sich in bekannter
Weise herstellen, zweckmäßig durch Vermischen des Wirkstoffs mit üblichen Granulier- und/oder Tablettierhilfsstoffen
\i/ie zB Lactose, Saccharose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon,
Stearin, Calciumstearat, Ultraamylopectin,
mikrokristallinen Cellulose udgl. Das erhaltene Granulat
bzw Tablettierpulver wird dann in Gelatinekapseln abgefüllt
oder zu Tabletten mit gewünschter Größe und Gewicht und dem erforderlichen Wirkstoffgehalt gepreßt.
Ebenso können die parenteralen Lösungen und Darreichungsformen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die 2,5-Piperazindionderivate gemäß der Erfindung
lassen sich zweckmäßig beispielsweise so .herstellen,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
X HH CH COOH
' 2
2
in der R dasselbe wie in Formel I bedeutet und X eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der R dasselbe wie in Formel I bedeutet und X eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
* Γ\ TT Tk
in der R und η dasselbe wie in der Formel I bedeuten
und R Methyl oder Ethyl ist, umgesetzt wird, wonach die Schutzgruppe X abgespalten und das gebildete Zwischenprodukt
cyclisiert wird, vorzugsweise durch Kochen einer entsprechenden Lösung in Toluol in Gegenwart einer
katalytischen Menge Essigsäure.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV
!H2.
(CH, )_ *C COOH
HH
X
in der R und η dasselbe wie in Formel I bedeuten und X dasselbe wie in der Formel II darstellt, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel V
GH -COOH5
I2
2 3
mit R wie in Formel I und R wie in Formel III umsetzt, wonach man wiederum die Schutzgruppe X abspaltet und das
gebildete Zwischenprodukt, in der Regel wie oben beschrieben, cyclisiert.
^ —' 5 8 Q
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner
auch nach anderen und insbesondere in der präparativen Peptidchemie verwendeten Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Identität und Reinheit
der im folgenden angeführten Verbindungen wurde u.a. durch Elementaranalyse bestätigt; die gefundenen
Werte stimmten innerhalb enger Toleranzgrenzen mit den berechneten überein.
Beispiel 1
Cyclo-(L-alanyl-l-amino-cyclohexancarbonyl)
Cyclo-(L-alanyl-l-amino-cyclohexancarbonyl)
Eine Lösung von 11,2 g (50 mmol) Benzyloxycarbonyl-L-alanin
in 100 ml Dimethylformamid mit 7 ml N-Ethylpiperidin
wird auf -20 0C abgekühlt und mit 5 ml Chlorameisensäureethylester
versetzt. Nach 20 min Rühren bei -10 0C wird eine Lösung von Ethyl-1-amino-l-cyclohexancarboxylat,
das aus 10,6 g (50 mmol) seines Hydrochlorids durch Einwirkung von 7 ml N-Ethylpiperidin freigesetzt
wurde, in 100 ml Dimethylformamid zugefügt. Nach 1 h
Rühren bei 0 0C und 2 h bei Raumtemperatur wird das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat - Wasser gelöst; die organische
Phase wird nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, 5-?oiger Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser
ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene nichtkristalline
Rückstand wird durch azeotrope Destillation mit einem Tetrahydrofuran-Benzol-Gemisch nachgetrocknet, mit einer
35-?oigen Bromwassersto ff lösung (50 ml) in Eisessig
versetzt und nach 1 h Stehen bei Raumtemperatur mit
- 12 -
5OG ml Petrolether verdünnt. Daraufhin fällt nichtkristallines rohes Ethyl-L-alany1-1-amino-l-cyclohexancarboxylat-hydrobromid
aus; Rf = 0,52/S,, 0,68/S_ (S,: n-Butanol - Eisessig - Wasser 4:1:1, S„: n-Butanol Eisessig
- Pyridin - Wasser 15:3:10:6).
Das erhaltene Hydrobromid wird in 50 ml einer bei
0 0C gesättigten Ammoniaklösung in Chloroform suspendiert;
nach 20 min Stehen bei 5 0C wird das ausgeschiedene Ammoniumbromid abfiltriert und die Chloroformlösung
eingeengt und azeotrop mit Tetrahydrofuran-Benzol getrocknet.
Der Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst; dann M/erden 0,2 ml Eisessig zugefügt und das Gemisch
1 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur und weiteren 2 h Stehen bei 0 0C wird
das auskristallisierte Produkt abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Auf diese Weise wird die angestrebte
Verbindung in einer Ausbeute von 38 % gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid - 2-Propanol
schmilzt das reine Produkt bei 319 - 320 0C.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-seryl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat
aus N-Benzyloxycarbonyl-l-amino-l-cyclopentancarbonsäure
und L-Serin-methylester, Ausbeute 74 %, F.
117 - 118 0C; [a] *5 = -5,4° (c = 0,9, Methanol).
Cyclo-(L-seryl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl), Ausbeute
18 %, F. 267 - 269 0C; [α] jp = +24,4° (c = 1,3, Eisessig)
Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-2-methyl-l-
vj V-' . ' U Ö J I
cyclohexancarboxylat, Ausbeute 43 ?ί (nichtkristalline
Substanz).
Rf = 0,63/S. (S.: Chloroform - Methanol 9:1); Massenspektrum
m/z = 362.
Cyclo-(glycyl-l-amino-2-methyl-1-cyclohexancarbonyl), Ausbeute
26 %, F. 333 - 334 0C (unter Zersetzung); Massenspektrum
m/z = 196.
Cyclo-(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)
Eine auf -10 0C abgekühlte Lösung von 2,25 g (10
mmol) Benzyloxycarbonyl-L-alanin in 20 ml Chloroform
wird mit einer Lösung von Methyl-1-amino-l-cyclopentancarboxylat,
die aus 1,8 g (10 mmol) Hydrochlorid mit 15 ml gesättigter Ammoniaklösung in Chloroform freigesetzt
wurde, in 15 ml Chloroform vermischt, worauf 2,3 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben werden. Nach 1 h
Rühren bei 0 0C und 12 h Stehen bei 3 0C wird der ausgefallene
Dicyclohexylharnstoff abfiltiert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand
in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser, 5 - % i g e r Natriumhydrogencarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
wird. Man erhält einen nichtkristallinen Rückstand;[afjp5
= -17,6° (c = 1,46, Methanol); Rf = 0,74/S3
(S-,: Chloroform - Methanol - Eisessig 14:2:1).
Das erhaltene nichtkristalline Dipeptidderivat wird
in 30 ml Methanol gelöst; nach Zusatz von 0,1 ml Eisessig
und etwa 250 mg Palladiumsch\i/arz wird 1 h Wasserstoffgas
unter Rühren in das Reaktionsgefäß eingeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert, die Methanollösung
unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 20 ml Toluol aufgenommen. Nach 1 h Kochen am Rückfluß,
anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur und 2 h Stehen bei 0 0C wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt
und mit Petrolether gewaschen; die Ausbeute beträgt etwa 39 °/a. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid 2-Propanol
schmilzt die reine Verbindung bei 279 - 281 0C;
Wp° = -8,4° (c = 1,12, Eisessig); Rf = 0,76/S3.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen erhalten:
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat;
Ausbeute 62 SS; F. 139 - 140 °C;[a]J5 = -17,5°
(c = 1,2; Methanol); Rf = 0,68/S3;
Cyclo-(L-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl); Ausbeute 31 SS; F. 321 °C;[<x] ^5 = +4,6° (c = 2,1, Eisessig); Rf =
0,87/S3;
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-valyl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat;
Ausbeute 63 %; F. 139 - 140 0C; [<*]q5 = + 17,3°
(c = 1,3, Methanol); Rf = 0,68/S3;
Cyclo-(D-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl); Ausbeute
29 SS; F. 320 0C; [00] ^3 = -4,7° (c = 2,1, Eisessig); Rf = 0,87/S3..
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-D-phenylglycyl-l-amino-lcyclopentancarboxylat;
Ausbeute 49 %; F. 156 - 158 0C;
■ = -68,8° (c = 0,96, Methanol); Rf = 0,71/S3;
Cyclo-(D-phenylglycyl-1-amino-l-cyclopentancarbonyl);
Ausbeute 35 S; F. 285 - 287 0C; [<*] ^5 = -8,7° (c = 0,23,
Eisessig); Rf = 0,89/S3;
Cyclo-(D-phenylalanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl);
Ausbeute 36 JS; F. 256 0C; [«] q5 = -66,1° (c = 0,3, Eisessig
) ;
Methyl-N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-l-amino-l-cyclopentancarboxylat;
Ausbeute 72 %; F. 126 - 127 0C; [04Jq5 = -40,5°
(c = 1,0, Methanol);
Cyclo- (L-prolyl-'l-amino-l-cyclopentancarbony 1) ; Ausbeute
36 JS; F. 127 °C;[«]q5 = -122,8° (c = 1,4, Eisessig);
Methyl-N-benzyloxycarbonylglycyl-l-amino-l-cyclobutancarboxylat;
Ausbeute 42 %; F. 83 -' 86 0C; Rf = 0,73/S3
sowie
Cyclo-(glycyl-l-amino-l-cyclobutancarbony1); Ausbeute
74 JS; F. 277 - 278 0C; RP = 0,50/S,.
Tablettenformulierung (mg)
Cyclo-(L-alanyl-1-amino-l-cyclopentancarbonyl
25,0
Lactose 300,6
Saccharose 44,0
Maisstärke 192,0
Polyvinylpyrrolidon 12,0
Stearin 2,4
Ultraamylopectin 24,0
Der Wirkstoff wird mit Lactose, Saccharose und Maisstärke vermischt; dann wird das Gemisch granuliert und
das trockene Granulat mit Stearin und Ultraamylopectin homogenisiert und auf einer Rotationstablettiermaschine
zu Tabletten von 13 mm Durchmesser und 600 mg Gewicht gepreßt..
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich besonders
zur Therapie von Gedächtnisstörungen, tardiven Dyskinesien sowie der Parkinson-Krankheit; entsprechende
Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden.
Claims (1)
- BEETZ & PARTNER Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (0 89) 2272 01 - 22 7244 - 29 5910 Telex 522048 - Telegramm Allpate München233-35.383P3325891Patentanwälte European Patent AttorneysDipl.-Ing. R. BEETZ sen.Dr.-Ing. R. BEETZ jun.Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIANDipl.-Ing. K. LAMPRECHT 119813. Oktober 1983Ansprüche,5-Piperazindionderivate der allgemeinen Formel ICH Iν l2,CH -BEH COCD,in der bedeuten:ölR'Wasserstoff oder C,- bis C^Wasserstoff, C,- bis Cg-Alkyl, Hydroxymethyl, Phenyl oder eine zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bildende Tri- oder Tetramethylenketteund1, 2 oder233-(S 10.284)-SF-EQ ° ~· r: ο ο -ι*-.< i >J :J O \J I2. Cycla-(L-alanyl-l-amino-l-cyclohexancarbonyl) .3. Cyclo-(L-alanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl).4. Cyclo-(L-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl) .5. Cyclo-(D-valyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl).6. Cyclo-(D-phenylglycyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)7. Cyclo-(D-phenylalanyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)8. Cyclo-(L-prolyl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl)9. Cyclo-(L-seryl-l-amino-l-cyclopentancarbonyl).10. Cyclo-(glycyl-l-amino-l-cyclobutancarbonyl).11. Cyclo-(glycyl-l-amino-2-methylcyclohexancarbonyl).12. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Piperazindionderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch- Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIX 13 CH COOH2
in der R dasselbe wie in Formel I in AnspruchundX eine Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonylbedeuten,^-.l ' \J \-J >~s \J Imit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIICH2^n y1 C00R' (-HD,^ /t TT TkTTTVCHin der R und η dasselbe wie in Formel I in AnspruchundR3 Methyl oder Ethyl bedeuten,- Abspaltung der Schutzgruppe X und- Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts.13. Verfahren zur Herstellung der 2,5-Piperazindionderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch- Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV3335391SH2COOH? UHB1in der R und η dasselbe \uie in Formel I in AnspruchundX dasselbe vi/ie in Formel II in Anspruch bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VCH COOK51 22 in der R dasselbe u/ie in Formel I in AnspruchundR dasselbe wie in Formel III in Anspruch bedeuten,- Abspaltung der Schutzgruppe X und- Cyclisierung des erhaltenen Zwischenprodukts.14. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens ein 2,5-Piperazindionderivat der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Excipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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