DE69326173T2 - Schwefel enthaltende bizyklische Verbindungen zur Behandlung von durch Immunsystemstörungen verursachte Krankheiten - Google Patents
Schwefel enthaltende bizyklische Verbindungen zur Behandlung von durch Immunsystemstörungen verursachte KrankheitenInfo
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf die neuen bicyclischen Verbindungen, welche geeignet für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten sind, die durch Immunstörungen wie beispielsweise Immunmangel und Autoimmunkrankheiten verursacht werden.
- Es gibt viele aktive Untersuchungen in Bezug auf Mechanismen und therapeutische Mittel für verschiedene Krankheiten aufgrund von Immunstörungen oder Immundepression, verursacht durch karzinostatische Arzneimittel. Es ist bekannt, daß Thymulin, ein in dem Thymus hergestelltes Nonapeptid, einen Komplex mit Zink bildet und Immunität gegenüber Depression verbessert (Med. Oncol. & Tumor Pharmacother, 6, 25-29, 1989).
- Jedoch verbleiben viele Probleme bei der praktischen Anwendung von Thymulin. Beispielsweise ist die Verfügbarkeit von Thymulin aufgrund einer geringen Ausbeute in dem Thymus beschränkt und Aktivitätsdauer davon kurz, weil Thymulin leicht von endogenen Enzymen zersetzt wird.
- Deshalb werden synthetische Verbindungen gewünscht, welche eine lang andauernde Aktivität haben und in einer großen Menge hergestellt werden können. Als deratige synthetische Verbindungen werden Lacton- oder Lactamverbindungen mit zwei intermolekularen Schwefelatomen in der Nebenkette vorgeschlagen (PCT/JP92/00002). Wie in der PCT Anmeldung gezeigt, zeigen die Lacton- oder Lactamverbindungen ausgezeichnete thymulinartige Aktivitäten.
- Jedoch wird es ferner gewünscht, die Derivate davon unter Finden anderer geeigneter Verbindungen zu studieren.
- Die Erfinder beabsichtigten, die in WO-A-9212129 offenbarten Lacton- oder Lactamverbindungen in bicyclische Verbindungen umzuwandeln und hatten Erfolg beim Erhalten neuer bicyclischer Verbindungen, welche ausgezeichnete thymulinartige Aktivitäten haben.
- EP-A-0139206 offenbart immodulierende Zusammensetzungen, enthaltend γ- Butyrolactonderivate, in denen die α-Position durch eine unsubstituierte oder substituierte Mercaptomethylgruppe ersetzt ist.
- Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel [I] und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
- wobei
- X Sauerstoff oder NH ist; und
- n 0 oder 1 ist,
- dasselbe soll im nachfolgenden gelten.
- Beispiele der pharmazeutischen annehmbaren Salze sind Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Zinksalz, Salzsäuresalz, Schwefelsäuresalz, Phosphorsäuresalz, Milchsäuresalz, Maleinsäuresalz, Fumarsäuresalz und Oxalsäuresalz.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können aus den in WO-A-9212129 offenbarten Verbindungen hergestellt werden.
- Typische synthetische Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel [I] sind in den folgenden a) und b) gezeigt. a) Ein Zyklisierungsverfahren durch Oxydieren einer Dithiolverbindung der Formei [II]. b) Ein Zyklisierungsverfahren durch Umsetzen einer Dithiolverbindung der Formel [II] mit einer Verbindung der Formel [III] in einer Anwesenheit von Bortrifluoriddiethyletherkomplex.
- In den zuvor genannten a) und b) Verfahren kann, wenn X NH darstellt, eine Schutzgruppe für die NH Gruppe verwendet werden. Die Schutzgruppe kann in einer wünschenswerten Stufe durch ein übliches Verfahren entfernt werden.
- Die Verbindungen, hergestellt durch die zuvor angegebenen Verfahren, können in die Salze, wie zuvor erwähnt, mithilfe eines üblichen Verfahrens umgewandelt werden.
- Die Verbindungen der Formel [I] haben optische Isomere oder Stereoisomere, und diese Isomere sind in dieser Erfindung eingeschlossen.
- Die Erfinder untersuchten pharmakologische Wirkungen der Verbindungen dieser Erfindung und haben festgestellt, daß die Verbindungen ausgezeichnete thymulinartige Aktivitäten hatten. Von den Verbindungen dieser Erfindung erwartet man, daß sie geeignet für die Behandlung verschiedener Krankheiten wie Immunmangel und Autoimmunkrankheiten sind, verursacht durch Immunstörungen, wie bei Thymulin erwartet. Es gibt verschiedene durch Immunstörungen verursachte Krankheiten, beispielsweise rheumatoide Arthritis, chronische Hepatitis, Anämie, systemischer Lupus erythematosus, primärer Immundefekt oder Agammaglobulinämie. Man erwartet von den Verbindungen dieser Erfindung, daß sie geeignet für die Behandlung derartiger Krankheiten sind.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden. Als Dosierungsformen können Tablette, Kapsel. Weichkapsel oder Injektion verwendet werden. Die Präparationen können mithilfe eines gebräuchlichen Verfahrens hergestellt werden. Beispielsweise können orale Präparationen wie beispielsweise Tablette, Kapsel, Weichkapsel und Granalie hergestellt werden durch Hinzugeben von Verdünnungsmittel wie beispielsweise Lactose. Stärke, kristalline Cellulose oder Pflanzenöl, Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, Bindemittel wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Desintegrator wie beispielsweise Carboxymethylcellulosecalcium, Überzugsmittel wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Makrogel oder Silikonharz, Überzugsfilm wie Gelatine, falls notwendig.
- Die Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung kann in Abhängigkeit von dem Symptom oder der Dosierungsform eingestellt werden. Die gebräuchliche tägliche Dosierung beträgt 1-1000 mg, vorzugsweise 1-200 mg, welche in einer oder wenigen geteilten Dosierungen gegeben werden kann. BEISPIEL BEISPIEL 1 (6,6-Dimethyl-9-oxo)-3,5-dithia-8-oxabicyclo[5,2,1]decan
- Zu einer gerührten Lösung von Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,12 ml) und Essigsäure (0,25 ml) in Chloroform (3 ml) wurden cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2- mercatomethyl-4-butanolid (200 mg) und Methylal (83 mg), gelöst in Chloroform (1 ml), tropfenweise hinzugegeben, während unter Stickstoffatmosphäre im Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde weitere drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde die Mischung in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels einer Silikagelsäulenchromatographie unter Erhalten von 21 mg der Titelverbindung gereinigt.
- IR(KBr, cm&supmin;¹): 2966, 2922, 1763, 1468, 1362, 1275, 1208, 1171, 1048, 1011, 857, 775, 724 BEISPIEL 2 (6,6-Dimethyl-9-oxo)-3,5-dithia-8-azabicyclo[5,2,1]decan
- Zu einer gerührten Lösung von Bortrifluoriddiethyletherkompiex (60 ul) und Essigsäure (126 ul) in Chloroform (2 ml) wurden cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2- mercaptomethyl-4-butanlactam (100 mg) und Methylal (41 mg), gelöst in Chloroform (1 ml), tropfenweise hinzugefügt, während unter Stickstoffatmosphäre unter Rückflug gekocht wurde. Die Mischung wurde weitere drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde die Mischung in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels einer Silikagelsäulenchromatographie unter Erhalten von 11 mg der Titelverbindung gereinigt.
- Schmelzpunkt 162,6-167,3ºC
- IR(KBr, cm&supmin;¹): 3185, 3076, 2919, 1680, 1440, 1380, 1276, 703 BEISPIEL 3 (5,5-Dimethyl-8-oxo)-3,4-dithia-7-oxabicyclo[4,2,1]nonan
- Zu einer gerührten Lösung von Triethylamin (85 ul) in Ethylacetat (5 ml) wurden cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanolid (57 mg), gelöst in Ethylacetat (5 ml), und Jod (74 mg), gelöst in Ethylacetat (5 ml), tropfenweise gleichzeitig hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erhalten von 54 mg der Titelverbindung konzentriert.
- Schmelzpunkt 95,7-99,3ºC
- IR(KBr, cm&supmin;¹): 2960, 1772, 1452, 1347, 1242, 1133 BEISPIEL 4 (5,5-Dimethyl-8-oxo)-3,4-dithia-7-azabicyclo[4,2,1]nonan
- Zu einer gerührten Lösung von Triethylamin (74 ul) in Ethylacetat (5 ml) wurden cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2-mercaptomethyl-4-butanlactam (50 mg), gelöst in Ethylacetat (5 ml), und Jod (64 mg), gelöst in Ethylacetat (5 ml), tropfenweise gleichzeitig hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erhalten von 43 mg der Titelverbindung konzentriert.
- Schmelzpunkt 181,7-182,4ºC (Benzol - Cyclohexan)
- IR(KBr, cm&supmin;¹): 3180, 3076, 2894, 1693, 1454, 1384, 1285, 826
- Thymulinartige Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung wurden untersucht, indem das von J. F. Bach et al. (Bull. Inst. Pasteur, 76, 325 (1978)) berichtete Verfahren modifiziert wurde.
- Ein Thymus von männlicher C57BL/6 Stamm-Maus (10 Wochen alt, 4 Mäuse eine Gruppe) wurde entfernt. Nach etwa zwei Wochen wurde eine Milz der Maus extrahiert, und eine Milzzellsuspension (1 · 10&sup8; Zellen/ml in Hank's Lösung) wurde hergestellt. Zu 100 ul der Zellsuspension wurden 100 ul von Hank's Lösung, welche eine Testverbindung und Zinkchlorid in einem 1 : 1 Molverhältnis löste, hinzugegeben. Nach einer 30 Minuten Inkubation bei 37ºC wurden 50 ul Azathiopurin (50 ug/ml in Hank's Lösung) hinzugegeben, und die Mischung wurde weitere 60 Minuten bei der gleichen Temperatur inkubiert. Zu der Mischung wurden 50 ul rote Schafblutzellen (1 · 10&sup8; Zellen/ml in Hank's Lösung) hinzugegeben und gemischt. Die Mischung wurde bei 4ºC eine Nacht inkubiert. Nach sanftem Schütteln wurden E-Rosette bildende Zellen (E-RFC) gemessen. Als eine aktive Kontrolle wurde eine Lösung von Thymulin und Zinkchlorid, welche in Hank's Lösung in einer Konzentration von 1 · 10¹&sup4; M und 1 : 1 Molverhältnis gelöst waren, verwendet, und sie wurde auf die gleiche Weise wie der Fall der Testverbindung behandelt.
- Thymulinartige Aktivität wurde mithilfe der folgenden Formel berechnet:
- (E-RFC einer Testverbindung) - (E-RFC einer Kontrolle)/(E-RFC einer aktiven Kontrolle) - (E-RFC einer Kontrolle) · 100%
- Die Aktivitäten wurden mit typischen Verbindungen dieser Erfindung gemessen, welche mehr als 50% thymulinartige Aktivität bei einer Dosis von weniger als 10&sup7; M zeigten.
Claims (9)
1. Eine Verbindung der Formel [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
wobei
X Sauerstoff oder NH ist; und
n ist 0 oder 1.
2. (6,6-Dimethyl-9-oxo)-3,5-dithia-8-oxabicyclo[5,2,1]decan.
3. (6,6-Dimethyl-9-oxo)-3,5-dithia-8-azabicyclo[5,2,1]decan.
4. (5,5-Dimethyl-8-oxo)-3,4-dithia-7-oxabicyclo[4,2,1]nonan.
5. (5,5-Dimethyl-8-oxo)-3,4-dithia-7-azabicyclo[4,2,1]nonan.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem
vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen
pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die
Behandlung von Erkrankungen, hervorgerufen durch Immunstörungen oder Immundepression,
verursacht durch karzinostatische Arzneistoffe.
8. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend
Mischen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch
annehmbares Salzes davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder
anderem Zusatzstoff, oder durch Einverleiben derartiger Verbindung oder Salz davon in
eine Kapsel oder durch Beschichten derartiger Verbindung oder Salz davon mit einem
Überzugsmittel oder Film.
9. Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels, umfassend Bereitstellen einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
davon in einer für orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Dosierungsform.
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