IT8323058A1 - Derivati di 2,5-piperazindione biologicamente attivi, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
Descrizione?dell'invenzione avente per titolo: "Derivati di 2,5-piperazindione biologicamente attivi, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono"
a nome: SPOFA spojen? podniky pr? zdravotnickou vyrobu a : Praga 3, Husineck? ila (Cecoslovacchia)
di nazionalit? cecoslovacca ed elettivamente domiciliata presso i suoi mandatari Dr. E. Klausner,
Dr . R. Rimprocci, p.i. R. Monti a Milano, Via Dogana 1. (Ufficio Internazionale Brevetti Ing. C. Gregorj
S.p.A.)
29 SET. 1983 RIASSUNTO 2 3058 A/ 83
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati di 2,5-piperazindione biologicamente attivi di formula generale I
co ? Hil
1 \
{ C /IT2 )?n\ c/ CH? ?i2 ( I -)
CH KH - CO
1
in cui R ? un atomo di idrogeno oppure un alchi-
2
le di 1-5 atomi di carbonio, R ? un atomo di idrogeno, un alchile con 1-9 atomi di carbonio, un idrossimetile, un fenile oppure una catena trimetilenica o tetrametilenica che forma un anello con l'adiacente atomo di azoto e n rappresenta un numero intiero di valore da 1 a 3. I composti mostrano un notevole effetto sulla memoria di'animali sperimentali e inibiscono lo sviluppo di tolleranza all'effetto catalettico dopo ripetuta somministrazione di neurolettici; si prevede che essi trovino uso nel trattamento di turbe della memoria, discinesia tardiva e morbo di-Parkinson. La presente invenzione si riferisce pure a processi per la preparazione dei composti indicati nel titolo e si riferisce a composizioni farmaceutiche che li contengono.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a derivati di 2 ,5-piperazindione biologicamente attivi aventi la formula generale I
CH CO NH
(CH 12
2 )n (I)
CH CO
in cui R ? un atomo di idrogeno oppure un al-
2
chile con 1-5 atomi di carbonio, R ? un atomo di idrogeno t un alchile con 1-9 atomi di carbonio, un idrossimetil? , un fenile o una catena trimetilenica o tetrametilenica che forma un anello con l'adiacente atomo di azoto e n ? un numero intiero di valore compreso fra 1 e 3. La presente invenzione si riferisce pure a processi per la preparazione di questi composti e a composizioni farmaceutiche che li contengono .
I derivati di 2,5-piperazindione aventi la suddetta formula generale I, che sono nuovi composti, hanno dimostrato in prove farmacologiche di possedere interessanti e utili propriet? biologiche.
Certi 2,5-piperazindioni . sono gi? stati descritti nella letteratura in argomento (J. Chem.Soc. 2119, 1960; J.Med.Pharm.Chem. 5, 42, 1962; Can.J.Chem. 40, 2214, 1962; Coll. Czechoslov.Chem.Commun. 35, 619, 1970). Essi sono stati oggetto di un certo interesse sul piano farmacologico, interesse che si ? basato sulle propriet? antitumorali e antivirali di certi composti affini (certificato cecoslovacco di autore N. 210.383), e sono stati pure contemplati in studi teorici della conformazione di molecole. .
I derivati di 2,5-piperazindione di formula generale I mostrano effetti biologici notevoli e sorprendenti, specialmente sulla memoria di animali sperimentali. Come ? noto nel campo tecnico, sostanze di analoghe propriet? vengono valutate farmacologicamente nella prova di estinzione della reazione di evasione condizionata e nella prova di durata della risposta passiva di scostamento in ratti (R.Walter et al.,
Proc .Nati.Acad.Sci.USA 7_5, 2493, 1975; ibidem 72, 4180, 1975; J.Krejci et al., Neuropeptides and neural transmission , A.Ajmone Marsal e Z. Traczyk, ed. Raven Press, New York, 1980). Attivit? massima-in queste prove ? stata osservata nel fattore (MIF, melanostatina) inibente MSH (ormone melano-stimolante). Questa sostanza, per?, deve essere somministrata per via parenterale (preferibilmente per.via sottocutanea) perch? nella somministrazione per via orale essa subisce rapida disattivazione enzimatica nell'apparato gastrointestinale. Si ? inaspettatamente trovato che, ad esempio, ciclo(L-alanil-1-amino-1-ciclopentancarbonile ), un tipico composto della presente invenzione, ? altamente attivo nella prova passiva di discostamento; la sostanza ? stata somministrata in una dose di 1 mg/kg. per via sottocutanea, o immediatamente dopo l'addestramento oppure 30 minuti prima della prova di ritenzione. Ora ? massimamente sorprendente che questo composto sia analogamente attivo anche per somministrazione per via orale di dosi dello stesso ordine di grandezza e, oltre a ci?, che il suo effetto (ad un livello di dosaggio di 0,5-10 mg/kg per via orale) si protragga per pi? di 20 ore prima dell'addestramento o della prova.
Per quanto concerne altri saggi farmacologici, ? notevole che il composto inibisca lo sviluppo di tolleranza all'effetto catalettico dopo ripetuta somministrazione di neurolettici. Nel modello standard sperimentale che viene usato per approssimare lo sviluppo di discinesia tardiva, questo composto, quando somministrato due volte al giorno ad una dose di 7,5 mg/kg per via orale, inibisce notevolmente la tolleranza dopo l'applicazione del farmaco neurolettico isoflossitepina a lunga azione somministrato ripetutamente nell?arco di 6 giorni.
In un esperimento analogamente programmato, lo stesso composto della presente invenzione, ad un livello di dosaggio di 10 mg/kg per via orale in un giorno, ha inibito in misura notevole la diminuzione del contenuto di acido omovanillico nel corpo striato di ratti e l'aumento di conteggi massimi
3
dei siti leganti dopamina (con l'uso di H-spiperone). La sostanza, somministrata per via orale,impedisce inoltre lo sviluppo di ipersensibilit? dei recettori dopaminergici nel corpo striato del ratto. Conseguentemente si pu? prevedere che il composto in prova abbia un effetto anti-discinetico. Il fattore (MIF, melanostatina) inibente MSH era attivo, in pari condizioni sperimentali, solo dopo somministrazione sottocutanea.
Come risulta da quanto precede, il vantaggio pi? importante dei derivati di 2,5-piperazindione della presente invenzione risiede nel fatto che la loro azione, a livello pari o superiore di attivit? in confronto a quella di melanostatina, ? sostanzialmente protratta, anche per somministrazione perorale. Si prevede quindi che i composti della presente invenzione trovino uso nel trattamento di turbe della memoria, discinesia tardiva e morbo di Parkinson. Per questo scopo essi possono essere formulati in una comune adatta forma farmaceutica di dosaggio'perorale o parenterale come ad esempio tavolette, tavolette rivestite, capsule di gelatina o soluzioni per iniezione destinate alla somministrazione per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.
?Le forme di dosaggio per via orale possono essere prodotte in conformit? con la normale tecnica di formulazione dell'ingrediente attivo con consueti ausiliari di granulazione e/o pastigliatura come, ad esempio, lattosio, saccarosio, amido, poli.vinilpirrolidone, stearina, stearato di calcio, ultraamilopectina, cellulosa microcristallina e simili. La polvere ottenuta per granulazione o pastigliatura, viene poi introdotta in capsule di gelatina oppure pressata con ottenimento di tavolette aventi le dimensioni ed il peso desiderati con il richiesto contenuto di ingrediente attivo. Analogamente le soluzioni e forme di dosaggio da somministrare per via parenterale possono essere ottenute con i normali metodi di formulazione di farmaci.
I derivati di 2,5-piperazindione della presente invenzione possono essere preparati vantaggiosamente con-un processo che comprende la reazione di un composto di formula generale II
X- NH- CH- COOH (II)
R2
2 ? . . .
in cui R ha gli stessi significati indicati a proposito della formula I e X ? un gruppo protettore, preferibilmente un benzilossicarbonile, con un composto di formula generale III
(CH0) COOR ( in )
1
in cui R e n hanno gli stessi significati indi-
3
cati a"proposito della formula I e R ? un metile o un etile, e successiva eliminazione del gruppo protettore X e ciclizzazione, preferibilmente mediante ' ebollizione in toluene in presenza di una quantit? catalitica di acido acetico.
Un altro processo per la prarazione dei composti della presente invenzione comprende la reazione di un composto di formula generale IV
:?L
(C?)n COOH (IV ) OH' H ? X
,1
1 ??
in cui R e n hanno gli stessi significati indicati a proposito della formula I e X ha ,lo.stesso significato indicato a proposito della formula II, con un composto di formula generale V
NH -CH- COOR.3' (V)
^2
R
in cui R ha lo stesso significato indicato a
3
proposito della formula I e R ha lo stesso significato indicato a proposito della formula III, e successiva eliminazione del gruppo protettore X e ciclizzazione, di norma con il metodo sopra menzionato.
Resta inteso, tuttavia, che i composti della presente invenzione possono essere preparati con qualsiasi altro processo idoneo noto alla tecnica, specialmente nella chimica preparativa di peptidi.
Ulteriori particolari dei processi vantaggiosi
qui pi? sopra descritti per la preparazione dei composti della presente invenzione cos? come per la loro formulazione in forme farmaceutiche di dosaggio vengono illustrati dai seguenti esempi. L'identit?
e la purezza dei prodotti ? stata verificata, ad esempio^mediante analisi elementare; i valori trovati corrispondono a quelli calcolati con limiti di tolleranza molto stretti.
Esempio 1
Ciclo(L-alanil-1 -ammino-1-cicloesancarbonile )
Una soluzione di benzilossicarbonil-L-alanina (11,2 g, 50 min inoli) in dimetilformamide (100 mi) contenente N-etilpiperidina (7 mi) raffreddata sino a -20?C viene trattata con etil cloroformiato (5 mi). Dopo
20 minuti di agitazione a -10?C viene aggiunta una soluzione in dimetilformamide (100 mi) di etil 1-amino-1-cicloesancarbossilato , liberato dal suo cloridrato (10,6 g, 50 mmoli) mediante l'aggiunta di N-etilpiperidina (7 mi). Dopo 1 ora di agitazione a 0?C
e due ore alla temperatura ambiente normale, la miscela di reazione viene fatta evaporare sotto pressione ridotta, il residuo viene sciolto in una miscela di etil acetato-acqua, la fase organica viene suecessivamente agitata con acido cloridrico 1M, acqua, soluzione al 5 % di sodio idrogeno carbonato e acqua, viene essiccata su solfato di sodio anidro e viene fatta evaporare in modo da ottenere un residuo non cristallino. Il suo essiccamento viene completato mediante distillazione azeotropica con una miscela di tetraidrofurano-benzene ; il residuo viene poi trattato con una soluzione al 35 % .di acido bromidrico (50 mi) in acido acetico glaciale, e dopo 1 ora di permanenza alla temperatura ambiente, l'etil L-alanil-1- ammino-1-cicloesancarbossilato bromidrato non cristallino viene fatto precipitare con etere di petrolio (500 mi). R^, = 0,52/S^, 0,68/S2? S : nbutanolo-acido acetico-acqua 4?-1'.1, s : n-butanoloacido acetico-piridina-acqua 15:3:10:6.
Il bromidrato ottenuto viene sospeso in una soluzione satura di ammoniaca in cloroformio a 0?C (50 mi) e, dopo 20 minuti di riposo a 5?C, il bromuro di ammonio precipitato viene separato per filtrazione, la soluzione in cloroformio viene.fatta evaporare e viene essiccata azeotropicamente con una miscela di tetraidrofurano-benzene . Il residuo viene sciolto in toluene (100 mi), viene aggiunto acido acetico glaciale (0,2 mi) e la soluzione viene riscaldata a riflusso per 1 ora. Dopo raffreddamento della soluzione alla temperatura ambiente e riposo per 2 ore a 0?C, il prodotto cristallino viene separato e lavato con etere di petrolio. Il prodotto indicato nel titolo viene ottenuto con una resa del 38 %. Un campione viene cristallizzato da dimetilformamide-2-propanolo e fonde poi a 319-320?C.
Analogamente vengono preparati i seguenti composti: metil N-benzilossicarbonil-L-seril-1 -amino-1-ciclopentancarbossilato da acido N-benzilossicarbonil-l-amino-1 ?ciclopentancarbossilico e L-serina metilestere, resa del 74 %, p.f. 117-118?C, |_?4J ^ = -5,4? (c = 0,9, metanolo).
Ciclo(L-seril-1 -amino-1-ciclopentancarbossile ), resa 18 %, p.f. 267-269?C; fOCj = 24,4? (c = 1,3, acido acetico).
Metil N-benzilossicarbonilglicil-1-amino-2-metil-1-cicloesancarbossilato , resa 43 % {sostanza non cristallina); = 0,63/S^, S^: cloroformio-metanolo 9:1; spettro di massa m/z 362.
Ciclo(glicil-1 -amino-2-metil-l-cicloesancarbonile), resa 26 %, p.f. 333-334?C'(decomp.); spettro di massa, m/z 196.
Esempio .2
Ciclo{L-alanil-1 -amino-1-ciclopentancarboniUe)
Una soluzione di benzilossi carbonil-L-alanina (2,25 g, 10-mmoli) in cloroformio (20 mi) raffreddata sino a -10?C viene trattata con una soluzione in cloroformio (15 mi) di metil 1-amino-1-eielopentancarbossilato liberato dal suo cloridrato (1,8 g,
10 mmoli) mediante una soluzione di ammoniaca in cloroformio (5?mi), e si aggiunge N,N1-dicicloesi.lcarbodiimide (?2,3 g). Dopo 1 ora di agitazione a 0?C
e 12 ore di riposo a 3?C la N,N'-dicicloesilurea precipitata viene separata mediante-filtrazione, il filtrato viene fatto evaporare sotto pressione ridotta, il residuo viene sciolto in etilacetato e la fase organica viene successivamente agitata con acido cloridrico 1M, acqua, soluzione al 5 % di sodio idrogeno carbonato e acqua, viene essiccato su solfato sodico anidro e viene fatto evaporare in modo da dare un residuo non cristallino, |oOJ =-17,6? (c = 1,46, metanolo); R^,= 0,74/83.S^: cloroformio-metanolo-acido acetico 14;2:1.
Il derivato dipeptidico non cristallino cos? ottenuto viene disciolto in metanolo (30 mi), si aggiungono acido acetico (0,1 mi) e nero di palladio (circa 250 mg) e idrogeno gassoso viene introdotto nel recipiente di reazione con agitazione per 1 ora.
11 catalizzatore viene poi separato mediante filtrazione, la soluzione metanolica viene fatta evaporare e il residuo viene sciolto in toluene (20 mi). Dopo 1 ora di riscaldamento'a riflusso, successivo raffreddamento sino alla temperatura ambiente e 2 ore di permanenza a 0?C la sostanza cristallina viene separata e lavata con etere di petrolio; la resa ? del 39 %.
Dopo cristallizzazione da dimetilformamide-2-propanolo, il prodotto indicato nel titolo fonde a ? ?20
279-281?C. |?C*-?LD = -8,4? (c = 1,12, acido acetico ); Rf = 0,76/S .
Analogamente vengono preparati i seguenti composti:
Metilbenzilossicarbohil-L-valil-1 -amino-1 -ciclo-? ?25 pentancarbossilato , resa 62 %, p.f. 139-140?C; |_oCj =-17,5? (c = 1,2, metanolo); R^ = 0,68/S^.
Ciclo(L-valil-1 -amino-1-ciclopentancarbonile ), resa 31 %, p.f. 321?C; ??/??*5 = 4,6? (c = 2,1, acido acetico); Rf = 0,87/S3.
Metil benzilossicarbonil-D-valil-1-amino-1 -ciclo-? ? 25 pentancarbossilato, resa 63 %, p.f. 139-140?C;
= 17,3? (c.= 1 ,3, metanolo); R^. = 0,68/S^.
Ciclo( D? valil? 1 -amino-1 -ciclopentancarbonile ) , resa 29 %, p.f. 320?C; [pO^5 = -4,7? (c = 2,.1 , acido acetico); Rf = 0,87/S^.
Metil benzilossicarbonil-D-fenil glicil-1 -amino-1 -ciclopentancarbossilato , resa 49 %, p.f. 156-158?C; ???^5 = -68,8? (c = 0,96, metanolo); Rf = 0,71/S Ciclo( D-f enilglicil? 1 -amino-1 -ciclopentancarbossile), resa 35?% p.f. 285-287?C; fo4j^5 = -8,7? (c = 0,23, acido acetico); = 0,89/S^.
Metil benzilossicarbonil-D-fenilalanil-1 -ami'no-1-ciclopentancarbossilato , resa 59 %, p.f. 99-101?C.
Ciclo(D-fenilalanil-1 -amino-1-ciclopentancarbossile), resa 36 % p.f. 256?C; |_oCj^5 = -66,1 (c = 0,3, acido acetico).
Metil benzilossicarbonil-L-prolil-1 -amino-1-ciclopentancarbossilato, resa 72 %, p.f. 126-127?C;
| <=A- \D25 = -40,5? (c = 1,0, metanolo).
Ciclo{L-prolil-1 -amino-1-ciclopentancarbossile ), resa 36 %, p.f. 127?C; ??<3 ?5 = -122,8? (c = 1,4, acido acetico).
Metil benzilossicarbonilglicil-1-amino-1 -ciclo- ? butancarbossilato , resa 42 %, p.f. 83-86?C; R^ =
0,73/S3 .
Ciclo(glicil-1 -amino-1-ciclobutancarbonile ), resa 74 %, p.f. 277-278?C; Rf ?= 0,50/S .
Esempio 3
Formulazione per tavoletta:
Ciclo(L-alanil-1 -amino-1-ciclopentancarbonile ) 25,0 mg lattosio 300,6 mg saccarosio 44,0 mg amido di mais 192,0 mg polivinilpirrolidone 12.0 mg stearina 2,4 mg ultraamilopeptina 24.0 mg, L'ingrediente attivo viene mescolato in successione con lattosio, saccarosio e amido di mais, la miscela viene granulata, il prodotto secco di granulazione viene omogeneizzato con stearina e ultraamilopectiria e in una macdina pastigliatrice del tipo rotativo vengono ottenute mediante pressatura tavolette del diametro di 13 mm e del peso di 600 mg.
Claims (13)
1. Derivati di 2,5-piperazindione biologicamente attivi aventi la formula generale^I
CH? CO -? N1I^ ^
/ \ /
(CiL ( I ) 2,)n OH-cu KH-- >C0
11
in cui R.1 R? un atomo di idrogeno oppure un alchile
2
con 1-5 atomi di carbonio, R ? un atomo di idrogeno, un alchile con 1-9 atomi di carbonio, un idrossimetile, un fenile, oppure una catena trimetilenica o tetrametilenica che forma un anello con l'adiacente atomo di azoto, n ? un numero intiero di valore compreso fra 1 e 3.
2. Ciclo(L-alanil-1-amino-1-cicloesancarbonile ).
3. Ciclo(L-alanil-?-amino-1-ciclopentancarbonile).
4. Ciclo(L-valil-1-amino-1-ciclopentancarbonile ).
5. Ciclo(D-valil-1-amino-1-ciclopentancarbonile ).
6. Ciclo(D-fenilglicil-1-amino-ciclopen tanearbonile).
7. Ciclo(D-fer?ilalanil-1-amino-1-ciclopentancarbonile ).
8. Ciclo(L-proli1-1-amino-1-ciclopentancarbonile').
9. Ciclo(L-seril-1-amino-1-ciclopentancarbonile }.
10. Ciclo(glicil-1-amino-1-ciclobutancarbonile ).
11. Ciclo(glicil-1-amino-2-metilcicloesancarbonile ).
12. Processo per la preparazione dei composti della rivendicazione 1 che comprende la reazione di un composto di formula generale II
X- NH- CH- C00H (II)
2
in cui R ha lo stesso significato indicato in occasione della formula I e X ? un gruppo protettore , preferibilmente un benzilossicarbonile , con un composto di formula generale III
C - COOR ( III )
1
1
in cui R e n hanno gli stessi significati indicati a proposito della formula I e R3 ? un metile o un
etile, e successiva eliminazione del gruppo protettore
X e ciclizzazione.
13. Processo per la preparazione di composti della rivendicazione 1 il quale comprende la reazione di
un composto di formula generale IV
(CH COOH
J,z )'n (IV)
CH HH ' ?
in cui R1 e n hanno gli stessi significati indicati a proposito della formula I e X ha lo stesso significato indicato a proposito della formula II, con un composto
di formula generale V
NH. CH -COOR' rW
I ??
R"
2
in cui R ? quale indicato a proposito della formula?
3
e R ha lo stesso significato indicato a proposito
? aOY Wo della formula III, e successiva eliminazione del grupJ,<5: fpo protettore X e ciclizzazione.
*
14- Composizioni farmaceutiche per il trattamento di disturbi della memoria, discinesia tardiva e
morbo di Parkinson comprendente un composto della rivendicazione 1 in una forma di dosaggio unitamente
a comuni eccipienti, veicoli e/o ausiliari farmaceutici.
? . REPUBBLICA SOCIALISTA CECOSLOVACCA 2 30 5 8 ?/83_
L'Ufficio Invenzioni e Scoperte di Praga certifica con la presente che:
Evzen K a saf i r ek, ingegnere, C.Sc., residente a Praga,
Jiri V a n z u r a, dott. in scienze naturali,
C.Sc., res. a Hradec Kr?lov?,
Ivan K'r e ,i ci , dott. in scienze naturali e
fisica, residente a Praga
Jiri K r ep elk a , ingegnere, C. Se., residente a Praga,
Antonia D 1 a b a c , dott. medicina, C. Se.,
residente a Praga,
hanno depositato:dn;data 1? ottobre 1982 una dojnan?
da relativa alla loro invenzione con il numero di matricola PV 7012-82 e si certifica che l'allegata esposizione descrittiva Corrisponde esattamente agLi allegati di detta domanda depositati in origine.
Secondo la dichiarazione del 17 marzo 1983, Martin V a 1 c h ? r, dott. in scienze naturali,
C. Se., e coautore della predetta domanda di brevetto No. PV 7012-82.
Per il Presidente:
per delega: firma illeggibile
- .? Dr. ?Tur. Bohuslav P r ov a zn ik
Sigili rotondo: Ufficio Invenzioni e Scoperte di Praga
Praga, ottobre 1?8 \
Classe interna?..5
Autori dell1invenzione:
KASAFIREK EVZEN,_ing ., C.Sc.? residente a Praga, VANZURA JIRI, dott. scienze naturali, C. Se., resi-_ dente a Hradee Kr&love,_
KREJCI IVAN, Dott. farmacia e scienze naturali, residente_a-Eraga^. _
KREPELKA...JIRI, ing., _C_..Se ,_rasidant_e_a Praga., DLBAC ANTONIN,.D-ott. medicina,_C._S.c._,_res..?a Praga Nome dell1invenzione :_ _ _
JDerivati del 2,5-piperazindione e metodo_ per JLa loro preparazione
Domanda depositata il_ PY 7012-82.
Diritto di priorit? _
_ l?'invenzione si riferisce ai derivati del 2,5-piperazindione di formula generale I
H NIT
\
CH R2 (X) ,C? R/1X- - */
( \
?
nellaquale, R_ siunifica un atomo di idrogeno oppure_ alehile con 1-5_atomi di carbonio, _
R^ significa un atomo di idrogeno, alchile con 1-9 atomi di carbonio, idrossimetilef fenile, benzile o metilene_eCHI Catena a 3-4 atomi di carbonio formante con l'atomo di ;eno e 'con un atomo di capbjpniO-in posizione 6 un anello condensato,
e dove n ? un numero intero che vale da 1 a 3, _ LIinvenzione riguarda altres? un metodo per lii produzione di derivati del 2,5-piperazindione di_ formula generale I. alcuni derivati del 2,5-pipe= razindione sono gi? stati descritti in precedenza (J. Chem. Soc. 2119 (I960), J. Med. Pharm. Chem. 5 __42 (1262), Gan. J. Chem. 40. 2214 (1962), Coll._ Czechqslqv, Chem Commun. 35? 619 (1970)). L'intarasse per quasii. composti ? stato da una parte di I
natura farmacologica (gli autori di questa sostanza sono partiti dalla nozione che alcuni derivati del 2,5-piperaz indione inibiscono la formazione dei tu -mori oppure hanno attivit? antivirale ? Brevetto cecoslovacco No. 210.38?) e dall'altra vi ? stato un interesse teorico (studio di conformazione).
Le prove farmacologiche preliminari dei predet ti_nuovi derivati dei"2,5-piperazindioi?6 di formula E dimostrano le possibilit? di uso degli stessi cone i \
i preparati farmacologici
Secondo la presente invenzione ? pross_ibile_pro^_ durre derivati biologicamente attivi di 2%5-pipe? razindione di formula generale I facendo reagire il composto di formula generale II; _ _
X - NH - CH - COOH (II)
dove significa^quanto detto per la formula I e X significa gruppo protettore, per esempio behzilos-_ si-carbonilico, con il composteceli formula generale III:
(CH2)n COOR3 (III)
GH
Ri
dove R significa quanto detto per la formula It e significa metile,__etile _e_
n ha lo stesso significato della formula JE, dopo di che il prodotto cosi ottenuto, dopo .'aliminazione del gruppo protettore X? viene mediante cijclizzazione portato ?i composto di formula gene- J rale I
Un altro possibile metodo consiste nel conde ?
(0?)? 0 - coca (IV)
-OH ?**??*????0^?? X
Il ^
?
dove R e n hanno lo stesso significato che hanno
nella formula I, e X ha lo stesso significato che
ha nella formula II, con i composti di formula generale V:
3
NHo - OH - COO - R
R I1. (V)
dove R^ ha lo stesso significato che ha nella formula III, dopo di che il prodotto cosi ottenuto
viene, dopo l'eliminazione del gruppo protettore X
ciclizzato nel composto di formula generale I.
Esempio 1
? Ciclo(L-alahil-1 -ammino-1-cicl.o.esancarbonile) ?
Alla soluzione di benzilossicarbonilalanina
(11,2 g; 50 mmoli) in dimetilformammide (100 mi) e
N-etilpiperidina (7 mi) portata mediante raffredda?
mento a -20 ?C si aggiunse etil cloroformato (5 mi >.
Dopo 20 minuti di agitazione a -10 ?C, si aggiunse
di reazione una soluzione di etilester I]
alla miscela e
idi 1-ammino-1-cicloesancarbossilato in dimetilfor-j
_ i1mammide?(-1QO?ml)_liber-at.o_del_C-orrispondente .cl.orif-1?
1
drato ( 10,6 g; 50 mtnoli) mediante 1 Raggiunta di N-^ eti1-pip_eridin_a_(7 mi) Dopo 1 ora di agitazione a 0 ?C.e 2 ore_alla._t_emp.eratara ambientale,-la_mi-_ scela,di reazione viene_f.atta._evap_orare sotto.pres-__ _ aione ridotta, il-residuo.viene_sciolto.in.una-miaaela._di_etil._acet.ato-ac_qua,__lafase organica viene suc/ >
cessivamente agitata con acido cloridrico 1M, acqua, soluzione al 5 % di sodio idrogeno carbonato e acqua, viene essiccata su solfato di sodio anidro e viene fatta evaporare in modo da ottenere un residuo non cristallino. Il suo essiccamento viene completato mediante distillazione azeotropica con una miscela di tetraidrofurano-benzene; il residuo viene poi trattato con una soluzione al 35 % di acido bromidrico (50 mi) in acido acetico glaciale, e dopo 1 ora di permanenza alla temperatura ambiente, l'etil L-alanil-1- ammino-1-cicloesancarbossilato bromidrato non cristallino viene fatto precipitare con etere di petrolio (500 mi). Rf = 0,52/S^, 0,68/S2- S : nbutanolo-acido acetico-acqua 4:1:1, S^: n-butanoloacido acetico-piridina-acqua 15:3:10:6.
Il bromidrato ottenuto viene sospeso in una soluzione satura di ammoniaca in cloroformio a 0?C (50 mi) e, dopo 20 minuti di riposo a 5?C, il bromuro di ammonio precipitato viene separato per filtrazione, la soluzione in cloroformio viene fatta evaporare e viene essiccata azeotropicamente con una miscela di tetraidrofurano-benzene . Il residuo viene sciolto in toluene (100 mi), viene aggiunto acido acetico glaciale (0,2 mi) e la soluzione viene riscaldata a riflusso per 1 ora. Dopo raffreddamento della soluzione alla temperatura ambiente e riposo per 2 _ore a 0 ?0 il Prodotto cristallino viene separato e_1avatCL con etere di petrolio. Il prodotto si ottiene con una .res.a__d8l 3.8!?._ Il campione per le analisi viene crietal lizzato d? dimetilfQgmammide e 2-propanolo; temperatura di fusione 319-320 ?C._
Re r _Qi ??_/| gli 2 !? _.__(_1_9-6,3.)_
C ale olatoj. _ 51. 20 % 0, 0,22 % H, 14,27 % N;_ Trovato : 60,7?_^.0,8, 38# H, 14,25 # N.
Esempio 2
Ciclo(L-alanil-1 -ammino-1-ciclopentacarbossile ) Alla soluzione di benzilossicarbonil-L-alammina (2,25 _g;_1P_mmoli)__in cloroformio (20 mi) raffreddato fino a -10 ?C si aggiunse una soluzione di metilestere dell'acido 1-ammino-1-ciclopentan ocarbossilico in cl.orof.or.mio_(.1.5?ml.)_lib_e;rato_del,corrispondente cloridrato (1,8 g; 10 mmoli) mediante una soluzione di ammoniaca in cloroformio (15 mi); dopo^ did ie_si_aggiuns_e._N,N.?.d i.ci.classil.c.arboirnmide__(2,_3 grammi). Dopo un1oradi agitazione a Q ?G e 12 ore di_riposo__a.3 __Q?_l_a_N,H-dicicloesilurea precipi.tat yenne ^separata al filt.ro,_il_filtr,-at_o_yenne_f_at_t-o evaporare in press_ipne_negativa, il residuo seco_o_ sciolto in acetato etilico e la fase organica agitata a scuotimento con acido cloridrico 1 M.soluzione.
-f
soluzione al 5$ di sodio idrogeno, idrogeno car-:bonato__e_ac.q_ua?_e_ss_i.C-Cato?su .soJLfato__sodino_anidro _e sottoposto ad evaporazione sotto._vupto. Si ot-*tenne un residuo secco non cristal1ino,[? ] = -17._6 ?H c ? 1,46; metanolo), = 0, 75/^3 ?
:_ cloroformio - metanolo ? acido acetico (14:2:1). __ 1 1_derivato dipeptico non cristallino venne__. dlsciolto in metanolo (50 ml)i dopo l'aggiunta di ^_ acido acetico (0,1 mi) e nero di palladio (circa j_ '250 mg) si introdusse nel recipiente di reazione 'idrogeno sotto agitazione. Dopo 1 ora l'idrogenolisi fu ultinata, il catalizzatore separato al filtro la soluzione metanolica ad evaporazione i gotto vuoto e il residuo secco disciolto in toluene mi j ? 1 ora di riscaldamento a riflusso te raffreddamento della soluzione a temperatura am-M ente_.e_dopo riposo per 2 ore a 0 il__prodotto cristallino precipitato venne separato al filtro e lavato con etere di petrolio. Il prodotto in tal , modo ottenuto diede una resa del 59$. 11 campione, janalitico venne cristallizzato da dimetilformammide I
e 2-propanolo. Temperatura di fusione 279-281 ?C ; [oj ? (-C-=-^l-,42;?acido acetico); 0,78/S?.? D J ? Per ?H14N202 (180,J2)_ ? _ [_ Calcolato: 59?33 % C, 7?75 % H, ?538 ?f> N:
Trovato : 58-57# #0, 7*72 # H, 15*65 # N.
Esempio 5
Metilestere dell'acido benzilossicarbonil-L-valil-1-ammino-1-ciclopentancarbossilico
Verme allestito in modo analogo al derivato alaninico citato nell'Esempio 2, con una resa del 62# e punto di fusione 159-140 ?C.
W - 17*5 (c = 1*2: metanolo); Rf = Q.68/S3.
Per OonHop^^Oc (376,5)
Calcolato 65.80 # C . 7.50 # H, 7,44 # N;
Trovato 65,71 # C , 7,42 # Hf 7,49 # N
Ciclo(L-valil-1 -ammini-1-ciclopentancarbossile] Venne allestito in modo analogo al derivato alaninico citato nell'Esempio 2, con una resa del
? 51# e punto di fusione 521 fio (c _
2,1; acido acetico); Rf> - 0,87/8*.
Per ?'?-,?'?????? (210,5)
-Calcolato; 62.85 # C. 8.65 # H. 13.52 # N;
Trovato : 62,49 # C, 8,38 # H, 13,11 # N.
Esempio 4
Metilestere dell'acido benzilossicarbonil-D-valil-1-ammino-1-ciclopentancarbossilico.
Venne allestito in modo analogo al derivato analinico citato nell'Esempio 2, con una resa del 65# e D.f. 139-140 ?C. I
?
? ] I 1 _=_.+J 7, 3 - ( c_=-J-1-3-;-aie-t.ano-lo-)_r_Ef_?_0-? 68/S3 Per ?O^28?-5 _ C3Z6,_5.) _
Calcolato: 63.80 % C, 7+50 g Ht 7 44 # W _ Trovato 63 69 $ C, 7+ 39 % H, 7 <28 # N _ _ _ Ciclo (D-valil-1 -animinoci -ciclopentancarbossile) Venne allestito in modo analogo a quanto detto nell'Esempio 2, con una resa del 29 % e p.f._ 320 ?C; [" oc ] ? . =_.-4, 7?_ ( c _= .2,J.; acido_ace_tico) _ Bf_ =* 0,87/S3_ . _
Per C^^H^gHpOp (210,3)_
C_alcolato: 62,83 $ C, 8,63 $ H, 13+32 $ N;_ Trovato _ 62,41 % C, 8,28 % H, 13,06 % H._ Esempio 5 _
Metilestere _dell'acido benzilossicarbonil-D-fanilglicil-1-ammino-1-ciclopentan carbossilico
Venne allestito in modo analogo al derivato alaninico citato nell'Esempio 2, con una resa del 49# e p.f..._156-1_58___?C._
?-? ? ? = -68,8Z_Cc_^-0,9-6;-inetarioLo.).-;_Rf = .0,71/S, Per CpjHpgNpO^ (41(3,5)_ ._ Calcolato: 67+30 # C, 7+3Q # H, 6,82 $ N_ Trovato : 67+21 % C, 6,36 % H, 6,73 $ N_
.Cic1p(D-fenilglici l-1-ammino-1-ciclopentan-
Venne allestito in modo simile al derivato t 1
a?aninico citato nell'Esempio 2, con una resa del 35* ? p.f. 285-287 ?0; ??] 25 . _8)70c fo . 0,23; acido acetico); Rf = 0,89/S?.
Per 0r,H16No0o (244,3)
Calcolato: 68t83 % C. 6.60 % H. 11.47 # N;
Trovato : 68,13 # 0, 6.33 % H, 11,23 % N Esemoio 6
IMetilestere dell'acido benzilossicarbonil-D-f enil? Ialanil-1-ammino-1-ciclopentan carbossilico
l Venne allestito in modo simile al derivato aliL? ninico citato nell'Esempio 2, con resa del 59# e
;P.f. 99-101 ?C.
Per O^H^^N^Oc; (424,5)
Calcolato: 67.19 % C. 7,38 % H, 6,82 # N;
Trovato : 67,85 # C. 6.47 # H. 6,42 % N.
Giclo(D-f enilalanil-1-ammino-1-cielopentancar- ? bossilico)
Venne allestito in modo analogo al derivato alaninco citato nell'Esempio 2, con una resa del 3ii# e p.f. 256 ?0;? = -66,1? (c = 0,3; acido ace-D
;tico).
Per ?15?18?202 (258.3)
Calcolato: 69.75 # C. 7.02 % H, 10.85 % N Trovato : 69,31 # C, 6,62 # H, 10,68 # N Esempio 7
Metilestere dell'acido benzilossicarbonil-L-prolil 1-ammino-1-ciclopentancarbossilico
Venne allestito in modo analogo al derivato alaninico citato nell'Esempio 2, con resa del 72# ? p.f. 126-12? ?C.
L CtJ =5 (? = 1 f); metanolo)-.
Per 02OH25N20C (374,4)
Calcolato: 64,15 # C, 7,00 # H, 7.48 # N:
Trovato : 63,79 # 0, 6,59 # H, 7,13 # N.
Ciclo(L-prolil-1 -ammino?1-ciclopentancarbossile)
Venne allestito in modo simile al derivato ali1-ninico citato nell'Esempio 2, con resa del 36# e p.f. 127 ?C;fec*]?5 = -122,8? (c ? 1,4; acido ace-D
tico).
Per 0>+1>11H^rorN^ d.0^ ? ("208,3)
Calcolato: 63.43 # C. 7.74 # H. 13,45 # N:
Trovato : 62,95 # C, 7,48 # H, 13,11 # N.
Esempio 8
Metilestere di benzilossicarbonil-1-ammino-1-ciclopentancarbonil-serina
Questa sostanza venne preparata a partire dal benzilossicarbonil-derivato 1-ammino-1-ciclopentancarbossilico e dal metilestere serinico secondo l' Esempio 1, con resa del 74# e p.f. 117-118 ?0 ;
3 2^ a -5^4? (c = 0_,9 ;_m.etano1o).
Per CiaHo/,N?(?. (364,2)
Gaicolato; 59_,_33_# G, 6,64 % N, 7,69 % N;
Trovato ; 38,66 % G. 7,00 % N, 7,87 % H Ciclo(L-seril-1-ammino-1-ciclopentancarbossile).
Venne allestito in modo analogo a quello citato nell'Esempio 1, con resa del 1856 e p.f. 267-269 ?0; ? ?? ?2 ? 24,4? (c = 1,3; acido acetico).
D
Esemnio 9
Metilestere dell'acido benzilossicarbonilglicil-1-ammino-1-ciclobutancarbossilico
Venne allestito in modo analogo a quello del derivato riportato nell'Esempio 2, con resa del 42% I e p.f. 83-86 ?C; Rf = -0.73/S?.
Ciclo(glieil-1-aminino-1-ciclobutancarbossilico)
_ Venne allestito in modo simile al derivato ri? portato nell'Esempio 2, con resa del 74#, p.f. 277? 278 ?G; R-P = 0,50/S*.
R iv end i c a zi on i
1. Derivati del 2,5-piperazin-dione di for- : mula generale I;
ntr .
~y?-Z CO- NH
/ \ / \
/ \ \ ? 2
(nH < ' ? ' 6 CH-H2
^'S'NH CO
XH ^
R1 (I)
dove significa atomo di idrogeno oppure gruppo alchile con 1-5 atomi di carbonio,
sta per atomo di idrogeno, alchile con 1-9 atomi di carbonio, idrossimetile, fenile, oppure per una catena metilenica con 3-4 atomi di carbonio formante con un atomi di idrogeno in posizione 6 un anello condensato; e
n sta per un numero intero che vale da 1 a J. 2. Metodo di produzione del derivato biologicamente attivo dei 2,5-pip?razindioni di formula generale I secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto che il composto di formula generale II:
X- NH - CH - COOH (II)
H2
dove R^ ha lo stesso significato della formula X e X significa un gruppo protettore, per esempio grupi>o benzilossicarbonilico, viene condensato nel compost;o di formula generale III:
CHo
e? co? B3 ? -
\ / CHI)
^CH ' N IHo
iove R1 ha lo s ^tesso significato che ha nella fornula I, e
? R^ significa metile, etile
e n ha lo stesso significato che ha nella for-' mula I,
"dopo di che il prodotto cosi ottenuto viene, dopo ! . . .
composto di formula generale I.
5. Metodo di preparazione dei derivati biologicamente attivi del 2,5-piperazindione di formula igenerale I, secondo la rivendicazione 1, caratterizjflzato dal fatto che si condensa un composto di formula generale IV:
CH,
(CH2) GOOH (IV) HH CH-il
?
dove R e n hanno lo stesso significato che hanno formala I, ? X ha lo stesso sigoificato che ha nella formula II, con il composto di formula J f i
^onerale V:
NHo - CH - C00 - R3 (V)
\
dove R ha lo stesso significato che ha nella formula II e R^ ha l'uguale significato della formula III. dono di che il prodotto ottenuto viene, dopo rimozione del gruppo protettore X, ciclizzato nel composto di formula generale I.
Firma illeggibile
Timbro illeggibile
Derivati del 2,5-piperazindione e metodo per la loro preparazione
La presente invenzione si riferisce ai derivati dei 2,5-piperazindioni e al metodo per la loro preparazione. I derivati predetti contengono semp:?e
? un solo componente amminoacido ciclico, acido 1-am:
mino-1-cicloalcan-carbossilico o suo derivato.
+
WB TUADBXIONE CONFORME V XWA?'
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Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS277405B6 (en) * | 1986-06-12 | 1993-03-17 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid |
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| US7202279B1 (en) * | 1998-02-11 | 2007-04-10 | Georgetown University | Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders |
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| WO2002074769A1 (fr) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contenant comme principe actif des derives du triazaspiro [5.5] undecane |
| JP4047365B2 (ja) | 2006-01-11 | 2008-02-13 | 生化学工業株式会社 | シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法 |
| WO2007080884A1 (ja) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Seikagaku Corporation | シクロアルキルカルボニルアミノ酸エステル誘導体及びその製造方法 |
| JP3975226B2 (ja) | 2006-01-11 | 2007-09-12 | 生化学工業株式会社 | シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法 |
| WO2013020527A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Utilization of alaptide as transdermal penetration modifier in pharmaceutical compositions for human and veterinary applications containing anti-inflammatory drugs and/or antimicrobial chemotherapeutics |
| WO2014019556A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Alaptide : methods of effecting its solubility, membrane permeation and pharmaceutical compositions for human and/or veterinary applications |
| CN107903303B (zh) * | 2017-11-20 | 2021-06-04 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种环肽Alaptide的液相合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459488A (en) * | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
-
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-
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