KR20040007658A - 역류성 질환에 유용한 신규 화합물 - Google Patents

역류성 질환에 유용한 신규 화합물 Download PDF

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윌리암 게이스
안더스 레흐만
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Abstract

본 발명은 (3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산의 라세미체를 제외하는, 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
R1은 수소를 나타내고;
R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
R3은 수소를 나타내고;
R4는 수소를 나타낸다.
본 화합물은 치료법, 특히 역류성 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 그의 제조 방법, 그 제조 방법의 중간체 및 상기 치료상 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 치료법에서의 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

역류성 질환에 유용한 신규 화합물 {NEW COMPOUNDS USEFUL IN REFLUX DISEASE}
<역류>
위-식도 역류성 질환(GORD)은 가장 흔한 상부 위장관 질환이다. 현재의 치료법은 위산 분비의 감소, 또는 식도 청소, 하부 식도 괄약근의 긴장도, 및 위의 공복을 증진시킴으로써 식도의 산 노출을 감소시키는 것을 목표로 한다. 역류의 주요 메카니즘은 저긴장성의 하부 식도 괄약근에 따라 좌우되는 것으로 초기에 간주되어 왔다. 그러나, 최근 연구(예컨대, 문헌(Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, 517-535))에서는 대부분의 역류 에피소드가 일과성 하부 식도 괄약근 이완 (이하, TLOSR로 칭함) 동안 발생되는데, 즉 이완은 삼키는 것에 의해 개시되지 않는다는 것을 나타내고 있다. 또한, 위산 분비는 통상적으로 GORD 환자에서는 정상적인 것으로 나타났다.
결과적으로, TLOSR의 발생을 감소시켜 역류를 방지하는 화합물에 대한 요구가 있어 왔다.
하부 식도 괄약근 이완의 억제에 적합한 국부 마취제를 포함하는 제약 조성물이 제WO 87/04077호 및 제US 5,036,057호에 개시되어 있다. 최근, GABAB-수용체 아고니스트가 TLOSR을 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 제WO 98/11885호에 개시되어 있다.
<GABAB수용체 아고니스트>
GABA(4-아미노부탄산)은 중추 신경계 및 말초 신경계에서의 내인성 신경전달물질이다. GABA의 수용체는 통상적으로 GABAA와 GABAB수용체 아형으로 분류되어 왔다. GABAB수용체는 G 단백질이 결합된 수용체의 슈퍼패밀리에 속한다. GABAB수용체 아고니스트는 CNS 질병의 치료, 예를 들어 척추 경직에서의 근육 이완, 심혈관계 질병, 천식, 장 운동성 질환, 예를 들어 과민성 대장 증후군 (IBS)에 유용하며, 장운동촉진제 및 진해약으로 기재되어 있다. 또한, GABAB수용체 아고니스트는 구토 치료 (제WO 96/11680호) 및 최근 상술된 바와 같이 TLOSR의 억제 (제WO 98/11885호)에 유용한 것으로 개시되어 있다.
가장 연구된 GABAB수용체 아고니스트는 스위스 특허 제CH 449,046호에 개시된 바클로펜 (4-아미노-3-(클로로페닐)부탄산)이다. 바클로펜은 수 년 동안 항경직제로서 사용되어 왔다. 제EP 0356128 A2호에는 치료법에서 유력한 GABAB수용체 아고니스트로서 특정 화합물 (3-아미노프로필)메틸포스핀산의 용도가 기재되어 있다. 제EP 0181833 A1호에는 GABAB수용체 부위에 대해 매우 높은 친화성을 가진 것으로 밝혀진, 치환된 3-아미노프로필포스핀산이 개시되어 있다. 바클로펜과 유사한 화합물은 이를테면 근 이완제로서 사용될 수 있다. 제EP 0399949 A1호에는 유력한 GABAB수용체 아고니스트로서 기재된 (3-아미노프로필)메틸포스핀산의 유도체가 개시되어 있다. 이들 화합물은 근 이완제로서 유용하다고 기재되어 있다. 제EP 0463969 A1호 및 제FR 2722192 A1호 모두는 부틸 쇄의 3번-탄소에 상이한 헤테로환식 치환체를 갖는 4-아미노부탄산 유도체에 관한 출원이다. GABAB수용체에 대한 그의 친화성 뿐만 아니라 그의 근 이완제 효과에 관한 몇몇 포스핀산 유사체의 구조-활성 관계는 문헌 (J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312)에 논의되어 있다. 또한, 일부 술핀산 유사체 및 그의 GABAB수용체 활성은 문헌 (Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1998), 8,3059-3064)에 개시되어 있다.
본 발명은 치료법, 특히 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제 및 위-식도 역류성 질환 (GORD)의 치료에 유용한 신규 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 상기 치료상 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 치료법에서의 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은
- (3-아미노프로필)술핀산;
- (3-아미노-1-메틸프로필)술핀산의 라세미체
- (3-아미노-3-메틸프로필)술핀산의 라세미체
- (N-메틸-3-아미노프로필)술핀산
- (N-벤질-3-아미노프로필)술핀산
- (3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산의 라세미체
- (N-(4-클로로페닐메틸)-3-아미노프로필)술핀산
- (N-(2-페닐에틸)-3-아미노프로필)술핀산을 제외하는, 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 제공한다.
식 중,
R1은 수소, 히드록시, C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소, 히드록시, 메르캅토, 할로겐 또는 옥소 기를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-C7알킬 (히드록시, 메르캅토, C1-C7알콕시, C1-C7티오알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R4는 수소, C1-C7알킬 (아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에 따라, 신규 화합물은 (3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산, (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산, (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산, (2S)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산, (2R)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산 및 (3-아미노-2-옥소프로필)술핀산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 이내에서, R2가 옥소 기인 경우 R2와 탄소와의 결합은 이중 결합이라고 이해되어야 한다.
본 발명 내에서, C1-C7알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 환식 알킬일 수 있고, 예를 들면 C1-C4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸, 또한 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸이지만, 또한 C5-C7알킬기, 예컨대 펜틸, 헥실 또는 헵틸 기일 수 있다.
C1-C7알콕시는 예를 들면, C1-C4알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 또한 이소프로폭시, 이소부톡시, 2급 부톡시 또는 3급 부톡시이지만, 또한 C5-C7알콕시기, 예컨대 펜톡시, 헥속시 또는 헵톡시 기일 수 있다.
C1-C7티오알콕시는 예를 들면 C1-C4티오알콕시, 예컨대 티오메톡시, 티오에톡시, n-티오프로폭시 또는 n-티오부톡시, 또한 티오이소프로폭시, 티오이소부톡시, 2급 티오부톡시 또는 3급 티오부톡시이지만, 또한 C5-C7티오알콕시기, 예컨대 티오펜톡시, 티오헥속시 또는 티오헵톡시 기일 수 있다.
본원에 사용되는 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 중 하나이다.
본원에 사용되는 용어 아릴은 예컨대 하나 이상의 치환체, 예컨대 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, C1-C7티오알콕시, 히드록시, 메르캅토, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드 또는 니트릴로 임의로 치환된 고리로 이루어진, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 단일 고리 및 다환식 화합물 모두, 예컨대 벤질 또는 나프틸을 포함하는 탄소 원자수가 6 내지 14인 방향족 고리를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 헤테로아릴은 고리 원자의 하나 또는 몇몇이 산소, 질소 또는 황인 단일 고리 및 다환식 화합물 모두를 포함하는 탄소 원자수가 5 내지 14인 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예컨대 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C1-C7티오알콕시, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드 또는 니트릴로 임의로 치환된다.
본 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 양쪽성 특성이 있고, 내부 염의 형태로 존재할 수 있다. 이 화합물은 또한 산 부가 염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 특히 제약상 허용되는 산 부가 염, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 염기와 형성된 염이다. 이러한 염을 형성시키기에 적합한 산에는 예를 들면 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산 또는 유기산, 예컨대 술폰산 및 카르복실산이 포함된다. 염기와의 염은 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 알칼리 토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 뿐만 아니라 암모늄 염, 예컨대 암모니아 또는 유기 아민과의 염이다. 염은 통상의 방법으로제조될 수 있다.
하나 이상의 입체중심이 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 입체 이성질체성 혼합물, 즉 부분입체 이성질체 및(또는) 라세미체의 혼합물의 형태, 또는 단일 입체 이성질체, 즉 단일 거울상 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다. 화합물은 또한 용매화물, 예컨대 수화물의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 TLOSR의 억제에 사용되므로, 위-식도 역류성 질환의 치료에 사용될 수 있다. TLOSR의 상기 억제는 또한 상기 화학식 I의 화합물이 유아의 역류의 치료에 사용될 수 있다는 것을 암시한다. 유아의 역류의 유효한 처리는 섭취된 영양물의 과잉 손실 때문에 성장 장애를 치료하는 중요한 방식이 될 수 있다. 또한, 화합물은 GORD-관련 또는 GORD-비관련 천식, 트림, 기침, 통증, 코카인 중독증, 딸꾹질, IBS, 소화불량증, 구토 및 침해수용의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 TLOSR 억제용 및 따라서 위-식도 역류성 질환, 유아의 역류 및 또한 GORD-관련 또는 GORD-비관련 천식, 트림, 기침, 통증, 코카인 중독증, 딸꾹질, IBS, 소화불량증, 구토 및 침해수용의 치료용 약제의 제조에서 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 사용하는 것이다.
<화학식 I>
식 중,
R1은 수소, 히드록시, C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소, 히드록시, 메르캅토, 할로겐 또는 옥소 기를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-C7알킬 (히드록시, 메르캅토, C1-C7알콕시, C1-C7티오알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R4는 수소, C1-C7알킬 (아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 포함하는 제약 제제로 TLOSR, 위-식도 역류성 질환, 유아의 역류 및 또한 GORD-관련 또는 GORD-비관련 천식, 운동과다증, 트림, 기침, 통증, 코카인 중독증, 알콜 금단증, 니코틴 의존성, 딸꾹질, IBS, 소화불량증, 구토 및 침해수용을 앓고 있는 대상을 치료하는 것을 포함하는, TLOSR의 억제 방법, 위-식도 역류성 질환, 유아의 역류 및 또한 GORD-관련 또는 GORD-비관련 천식, 운동과다증, 트림, 기침, 통증, 코카인 중독증, 알콜 금단증, 니코틴 의존성, 딸꾹질, IBS, 소화불량증, 구토 및 침해수용의 치료 방법이다.
<화학식 I>
식 중,
R1은 수소, 히드록시, C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소, 히드록시, 메르캅토, 할로겐 또는 옥소 기를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-C7알킬 (히드록시, 메르캅토, C1-C7알콕시, C1-C7티오알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R4는 수소, C1-C7알킬 (아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
추가적인 측면은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 본 발명의 화합물을 임의로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 제제이다.
표현 "TLOSR" (일과성 하부 식도 괄약근 이완)은 문헌 (Mittal, R. K., Holloway, R. H., Penagini, R., Blackshaw, L. A., Dent, J., 1995 ; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610)에 따라 본원에 정의된다.
표현 "역류"는 위로부터의 유체가 식도내로 통과될 수 있는 것으로서 본원에 정의되는데, 그 이유는 그 때에 일시적으로 기계적 장벽을 잃기 때문이다.
표현 "GORD" (위-식도 역류성 질환)은 문헌 (van Heerwarden, M. A., Smout A. J. P. M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774)에 따라 본원에 정의된다.
또한, 용어 "치료법"은 달리 특정하게 지시되지 않은 한 "예방법"을 포함한다. 용어 "치료상" 및 "치료학적으로"도 그에 따라서 해석되어야 한다.
제조
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 방법 중 하나로 제조될 수 있다.
A) 적절한 N-보호 아미노산 에스테르 (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같고, W는 보호기, 예컨대 C1-C7알킬이고, Pht는 보호기, 예컨대 프탈이미도임), 및 적합하게 보호된 술폰산 유도체 (여기서, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고, Y는 수소 또는 보호기, 예컨대 C1-C7알킬임), 및 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 하기 반응식 1에 따른 축합 반응으로 합성할 수 있는 화학식 II의 화합물을
a) 케탈 형성 반응으로 임의로 전환시켜 케토기를 보호하고, 가수분해 반응시킨 후에 데옥소할로겐화 반응시켜 술폰산 할라이드를 수득하고, 가히드라진분해시켜 N-보호 기를 이탈시키고 동시에 술핀산 유도체를 수득하고, R4가 수소와 동일하지 않은 것이 바람직한 경우 임의로 N-알킬화 반응시켜 R4를 도입시키고, 이후 가수분해 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 상기 생성된 화학식 III의 화합물에서 화학식 III의 또다른 화학 화합물로 임의로 전환시키고(거나) 생성된 이성질체의 혼합물에서 개개의 이성질체로 분리하고(거나) 생성된 염에서 화학식 III의 유리 화합물 및(또는) 또다른 염으로 전환시키고(거나) 생성된 화학식 III의유리 화합물에서 상기 정의에 상응하는 염으로 전환시키거나, 또는
b) 환원 반응으로 전환시켜 케토기를 환원시키고, 가수분해 반응시킨 후에 데옥소할로겐화 반응시켜 술폰산 할라이드를 수득하고, 가히드라진분해시켜 N-보호 기를 이탈시키고 동시에 술핀산 유도체를 수득하고, R4가 수소와 동일하지 않은 것이 바람직한 경우 임의로 N-알킬화 반응시켜 R4를 도입시키고, 이후 가수분해 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 상기 생성된 화학식 IV의 화합물에서 화학식 IV의 또다른 화학 화합물로 임의로 전환시키고(거나) 생성된 이성질체의 혼합물에서 개개의 이성질체로 분리시키고(거나) 생성된 염에서 화학식 IV의 유리 화합물 및(또는) 또다른 염으로 전환시키고(거나) 생성된 화학식 IV의 유리 화합물에서 상기 정의에 상응하는 염으로 전환시키거나, 또는
c) 환원 반응으로 전환시킨 후에 데옥소할로겐화 반응시키고, 가수분해 반응시킨 후에 데옥소할로겐화 반응시켜 술폰산 할라이드를 수득하고, 가히드라진분해시켜 N-보호 기를 이탈시키고 동시에 술핀산 유도체를 수득하고, R4가 수소와 동일하지 않은 것이 바람직한 경우 임의로 N-알킬화 반응시켜 R4를 도입시키고, 이후 가수분해 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 생성된 화학식 V의 화합물에서 화학식 V의 또다른 화학 화합물로 임의로 전환시키고(거나) 생성된 이성질체의 혼합물에서 개개의 이성질체로 분리하고(거나) 생성된 염에서 화학식 V의 유리 화합물 및(또는) 또다른 염으로 전환시키고(거나) 생성된 화학식 V의 유리 화합물에서 상기 정의에 상응하는 염으로 전환시키거나; 또는
B) 2,3-에폭시프로필 유도체, 예컨대 적절한 N-보호 2,3-에폭시프로필아민 유도체 (여기서, R1및 R3은 화학식 I에 상기 정의된 바와 같고, Pht는 보호기, 예컨대 프탈이미도임), 및 2-메르캅토벤조티아졸 및 염기를 사용하여 하기 반응식 2에 따른 반응으로 합성할 수 있는 하기 화학식 VI의 화합물을
a) 임의로 가히드라진분해로 전환시킨 후에 N-보호 기가 프탈이미도기로부터 이를테면 t-Boc기로 바뀌는 것이 바람직한 경우 아실화 반응시키고, R4가 수소와 동일하지 않은 것이 바람직한 경우 임의로 N-알킬화 반응시켜 R4를 도입시키고, 산화 반응시킨 후에 환원 반응시켜 술핀산을 수득하고, 이후 가수분해 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 임의로 상기 생성된 화학식 IV의 화합물에서 화학식 IV의 또다른 화학 화합물로 전환시키고(거나) 생성된 이성질체의 혼합물에서 개개의 이성질체로 분리하고(거나) 생성된 염에서 화학식 IV의 유리 화합물 및(또는) 또다른 염으로 전환시키고(거나) 생성된 화학식 IV의 유리 화합물에서 상기 정의에 상응하는 염으로 전환시키거나, 또는
b) 임의로 가히드라진분해로 전환시킨 후에 N-보호 기가 프탈이미도기로부터 이를테면 t-Boc기로 바뀌는 것이 바람직한 경우 아실화 반응시키고, R4가 수소와 동일하지 않은 것이 바람직한 경우 임의로 N-알킬화 반응시켜 R4를 도입시키고, 산화 반응시킨 후에 케탈 형성 반응시키고, 산화 반응시킨 후에 환원 반응시켜 술핀산을 수득하고, 이후 가수분해 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 임의로상기 생성된 화학식 VII의 화합물에서 화학식 VII의 또다른 화학 화합물로 전환시키고(거나) 생성된 이성질체의 혼합물에서 개개의 이성질체로 분리하고(거나) 생성된 염에서 화학식 VII의 유리 화합물 및(또는) 또다른 염으로 전환시키고(거나) 생성된 화학식 VII의 유리 화합물에서 상기 정의에 상응하는 염으로 전환시키거나, 또는
c) 임의로 가히드라진분해로 전환시킨 후에 N-보호 기가 프탈이미도기로부터 이를테면 t-Boc기로 바뀌는 것이 바람직한 경우 아실화 반응시키고, R4가 수소와 동일하지 않은 것이 바람직한 경우 임의로 N-알킬화 반응시켜 R4를 도입시키고, 데옥소할로겐화 반응시키고, 산화 반응시킨 후에 환원 반응시켜 술핀산을 수득하고, 이후 가수분해 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 임의로 상기 생성된 화학식 VIII의 화합물에서 화학식 VIII의 또다른 화학 화합물로 전환시키고(거나) 생성된 이성질체의 혼합물에서 개개의 이성질체로 분리하고(거나) 생성된 염에서 화학식 VIII의 유리 화합물 및(또는) 또다른 염으로 전환시키고(거나) 생성된 화학식 VIII의 유리 화합물에서 상기 정의에 상응하는 염으로 전환시키거나; 또는
C) 화합물 (여기서, R1, R2및 R3은 화학식 I에 상기 정의된 바와 같고, L1및 L2는 이탈기임), 및 포타슘 프탈이미드, 이어서 2-메르캅토벤조티아졸 및 염기를 사용하여 하기 반응식 3에 따른 2개의 이어지는 치환 반응으로 합성할 수 있는 하기 화학식 IX의 화합물을
임의로 가히드라진분해로 전환시킨 후에 N-보호 기가 프탈이미도기로부터 이를테면 t-Boc기로 바뀌는 것이 바람직한 경우 아실화 반응시키고, R4가 수소와 동일하지 않은 것이 바람직한 경우 임의로 N-알킬화 반응시켜 R4를 도입시키고, 산화 반응시킨 후에 환원 반응시켜 술핀산을 수득하고, 이후 가수분해 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의로 상기 생성된 화학식 I의 화합물에서 화학식 I의 또다른 화학 화합물로 전환시키고(거나) 생성된 이성질체의 혼합물에서 개개의 이성질체로 분리하고(거나) 생성된 염에서 화학식 I의 유리 화합물 및(또는) 또다른 염으로 전환시키고(거나) 생성된 화학식 I의 유리 화합물에서 상기 정의에 상응하는 염으로 전환시킨다.
식 중,
R1및 R3은 화학식 I에 상기 정의된 바와 같고,
Pht는 보호기, 예컨대 프탈이미도이고,
Y는 수소 또는 보호기, 예컨대 C1-C7알킬이다.
식 중, R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
식 중, R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
식 중,
R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고,
할로는 할로겐 원자이다.
식 중,
R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고,
Pht는 보호기, 예컨대 프탈이미도이다.
<화학식 IV>
식 중, R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
식 중, R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
식 중,
R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고,
할로는 할로겐 원자이다.
식 중, R1, R3및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<화학식 I>
식 중, R1및 R4는 화학식 I에 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예로 더 상세하게 설명된다.
실시예 1. (2S)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산.
tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트 (9.30 g, 25.0 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 고상 수소화붕소 나트륨 (1.89 g, 50.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 이어서 0 ℃로 재냉각시키고, 에틸 아세테이트/HCl (15 mL)을 첨가하여 급랭시키고, 이어서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피 (도웩스 (Dowex (등록상표)) 50WX-8-200, H+형태)로 정제하였다. 조 생성물을 메탄올/물 (1:1)에 현탁하고, 수지 컬럼 상에 적가하고, 메탄올/물 (1:1)로 세척하였다. 용리액을 메탄올/진한 수산화암모늄 (1:1)으로 바꾸어서 생성물을 용리하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 고상물을 수득하고, 메탄올로 연화시켜 (2S)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산 (1.51 g, 43%)을 백색 고상물로서 수득하였다. (2S)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산의 수득 데이타: 융점 (mp) = 206-208 ℃ ; APCI 질량 스펙트럼 m/z = 140; 광학 회전
실시예 2. (2R)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산.
tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트 (6.47 g, 17.3 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 고상 수소화붕소 나트륨 (1.70 g, 44.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 이어서 0 ℃로 재냉각시키고, 에틸 아세테이트/HCl (100 mL)을 첨가하여 급랭시키고, 이어서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 이온 교환 크로마토그래피 (도웩스 (등록상표) 50WX-8-200, H+형태)로 정제하였다. 조 생성물을 메탄올/물 (1:1)에 현탁하고, 수지 컬럼 상에 적가하고, 메탄올/물 (1:1)로 세척하였다. 용리액을 메탄올/진한 수산화암모늄 (1:1)으로 바꾸어서 생성물을 용리하였다. 생성물을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 고상물을 수득하고, 메탄올로 연화시켜 (2R)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산 (1.03 g, 43%)을 백색 고상물로서 수득하였다. (2R)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산에 대한 데이타: mp = 210 ℃ ; APCI 질량 스펙트럼 m/z = 140; 광학 회전
하기 중간체를 본 발명의 화합물의 제조에 사용하였다.
실시예 3
3-아미노-(2R)-2-플루오로-1-프로판술핀산
카르밤산, [(2R)-3-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-2-플루오로프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (5 g, 16.8 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (60 mL)중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 순 트리플루오로메탄술폰산 (12.5 mL, 141 mmol)을 급속 교반 용액에 3 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후에 메틸렌 클로라이드를 로터리 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 물 (30 mL)을 첨가하였다. 임의의 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 이어서 용액을 메탄올/물 (1:1)로 전-세척하고 이어서 오직 물만으로 세척한 도웩스 50WX8-200 컬럼 상으로 적가하였다. 트리플산 모두가 사라질 때까지 컬럼을 물로 용리하고, 이어서 생성물을 메탄올/진한 수산화암모늄 (3:1)으로 용리하였다. 적절한 분획을 농축하여 조 3-아미노-2-플루오로-(2R)-1-프로판술핀산을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄 (6:3:1)으로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물 (782 mg, 33%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
데이타: mp 136-138 ℃, Rf=0.35 (메틸렌 클로라이드, 메탄올, 진한 수산화암모늄 (6:3:1), 닌히드린 발색),
중간체
실시예 I 1. tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트.
tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트 (33.5 g, 68.8 mmol, 즉 최대 이론량)를 메틸렌 클로라이드 (750 mL) 중에 용해시키고, 이어서 3-클로로퍼옥시벤조산 (29.7 g, 172 mmol) 소량씩으로 처리하였다. 반응물을 3 일 동안 교반한 후에 혼합물을 연속적으로 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후에 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하며 실리카 겔 상에서 정제하여 tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트 (9.30 g, tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트로부터 36%)를 백색 고상물로서 수득하였다. tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트에 대한 데이타:
실시예 I 2. tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트.
EtOH (550 mL) 중의 N-[(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드 (25.5 g, 68.8 mmol)의 현탁액을 히드라진 수화물 (5.3 mL, 109mmol)로 처리하고, 50 ℃로 3 시간 동안 처리하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 잔사는 메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (22.5 g, 103 mmol)로 처리하고, 이어서 밤새 교반하였다. 용매를 이어서 감압하에 제거하여 조 tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드로 용리 개시하고 이어서 에틸 아세테이트로 스위칭하며 실리카 겔 상에서 정제하여 tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트 (33.5 g)를 오일로서 수득하였는데, 이는 디-tert-부틸 디카르보네이트 잔사로 오염되어 있었다. 이 화합물을 다음 단계에 바로 사용하였다. tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트에 대한 데이타:
실시예 I 3. N-[(2S)-3-(1 3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드.
EtOH (530 mL) 중의 N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드 (18.4 g, 90.6 mmol) 및 2-메르캅토벤조티아졸 (15.8 g, 94.5 mmol)의 현탁액을 14.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 이어서 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 조 혼합물을 에탄올로부터 결정화시키고, 여과하여 N-[(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드 (25.5 g, 76%)를 고상물로서 수득하였다. N-[(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드에 대한 데이타:
실시예 I 4. N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드.
트리페닐포스핀 (77.0 g, 294 mmol) 및 프탈이미드 (44.2 g, 300 mmol)를 THF (330 mL) 중에서 합하고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF (110 mL) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (52.2 g, 300 mmol) 및 (S)-(-)-글리시돌 (24.3 g, 328 mmol)의 용액을 반응 플라스크에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르 (1 L)중에서 1 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 조 N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드를 수득하였다. 조 생성물을 에탄올로부터 결정화시켜 정제하여 N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드 (18.4 g, 30%)를 백색 고상물로서 수득하였다. N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드에 대한 데이타: 키랄 HPLC: 97% ee (다이셀 키랄파크 (Daicel ChiralPak) AD 컬럼);
실시예 I 5. tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트.
tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트 (18.0 g, 52.8 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (700 mL) 중에 용해시키고, 이어서 3-클로로퍼옥시벤조산 (22.8 g, 132 mmol) 소량씩으로 처리하였다. 반응물을 3 일 동안 교반한 후에 혼합물을 연속적으로 중탄산나트륨의 용액, 이어서 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하며 실리카 겔 상에서 정제하여 tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트 (6.47 g, 33%)를 백색 고상물로서 수득하였다. tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트에 대한 데이타:
실시예 I 6. tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트.
EtOH (500 mL) 중의 N-[(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드 (22.5 g, 60.7 mmol)의 현탁액을 히드라진 수화물 (4.0 mL, 82.4 mmol)로 처리하고, 50 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 잔사를 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 중에용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (19.9 g, 91.1 mmol)로 처리하고, 이어서 밤새 교반하였다. 용매를 이어서 감압하에 제거하여 조 화합물2를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드로 용리 개시하고 이어서 에틸 아세테이트로 스위칭하며 실리카 겔 상에서 정제하여 tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트 (18.0 g, 87%)를 오일로서 수득하였다. tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트에 대한 데이타:
실시예 I 7. N-[(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드.
EtOH (600 mL) 중의 화합물 N-[(2R)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드 (21.1 g, 104 mmol) 및 2-메르캅토벤조티아졸 (17.4 g, 104 mmol)의 현탁액을 16.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 이어서 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 조 혼합물을 에탄올로부터 결정화시키고, 여과하여 N-[(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드 (22.5 g, 59%)를 황색 고상물로서 수득하였다. N-[(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드에 대한 데이타:
실시예 I 8. N-[(2R)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드.
트리페닐포스핀 (49.5 g, 189 mmol) 및 프탈이미드 (28.4 g, 193 mmol)를 THF (220 mL) 중에서 합하고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF (75 mL) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (33.6 g, 193 mmol) 및 (R)-(+)-글리시돌 (16.4 g, 222 mmol)의 용액을 반응 플라스크로 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르 (750 mL)중에서 1 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 조 N-[(2R)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드를 수득하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하며 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 N-[(2R)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드 (19.1 g, 50%)를 백색 고상물로서 수득하였다. N-[(2R)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드에 대한 데이타 :
실시예 I 9
카르밤산, [(2R)-2-플루오로-3-[(메틸술포닐)옥시]프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 4에 따른 화합물에 대한 중간체 1)
카르밤산, [(2R)-2-플루오로-3-히드록시프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 1627 g (8.43 mol)을 THF (7100 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1117 g, 11mol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하는 속도로 메탄술포닐클로라이드 (940 g, 8.21 mol)를 적가 도입시켰다. 30 분 후에 추가의 트리에틸아민 (225 g, 2.22 mol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (185 g, 1.62 mol)를 첨가하였다. 2 시간 후에 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 혼합물에 물 (8000 mL)을 첨가하여 급랭시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (8000 mL)로 추출하고, 유기상을 분리하였다. 용액을 물 (5000 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔사로 농축하였는데, 농축이 완료됨에 따라 슬러리가 되었다. 슬러리를 이어서 헥산 (3000 mL)으로 처리하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 고상물을 헥산 (1000 mL)으로 세척하였다. 여액을 잔사로 농축하여 생성물의 제2 수확물을 헥산 용액으로부터 결정화시켜 단리하였다. 2개의 수확물을 분석한 결과 2개의 수확물이 순수한 생성물 샘플임을 나타내었고, 따라서 합하고, 40 내지 50 ℃의 진공 오븐 중에서 건조시켜 백색 결정질 고상물 (1240 g, 53%)을 수득하였다.
데이타:
실시예 I 10
카르밤산, [(2R)-3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-2-플루오로프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 4에 따른 화합물에 대한 중간체 2)
카르밤산, [(2R)-2-플루오로-3-[(메틸술포닐)옥시]프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (13.0 g, 47.9 mmol), 2-메틸-2-프로판티올 (5.39 mL, 47.8 mmol) 및 탄산세슘 (23.4 g, 71.8 mmol)을 아세토니트릴 (300 mL) 중에서 합하고, 환류로 3.5 시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 여과하여 고상물을 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 (90:10)로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 카르밤산, [(2R)-3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-2-플루오로프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (11.1 g, 87%)를 오일로서 수득하였다.
데이타:
실시예 I 11
카르밤산, [(2R)-3-((1,1-디메틸에틸)술포닐]-2-플루오로프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 4에 따른 화합물에 대한 중간체 3)
카르밤산, [(2R)-3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-2-플루오로프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르 (11.1 g, 41.9 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (23.3 g, 77%, 0.10 mol)을 나누어서 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후에 묽은 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 카르밤산, [(2R)-3-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-2-플루오로프로필]-,1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 (90:10)로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.12 g, 65%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
데이타:
제약 제제
본 발명의 화학식 I의 화합물은 경구, 직장, 경막상, 정맥내, 근육내, 피하, 비강 투여용 및 주입 투여용 또는 임의의 다른 적합한 경로로 투여하기 위한 제약 제제에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 투여 방식은 경구 또는 주사/주입에 의한 것이다.
제약 제제는 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 성분과 함께 함유한다. 최종 복용 형태는 공지된 제약 공정으로 제조된다. 보통 활성 화합물의 양은 비경구용 제제 중 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 20 중량%이고, 바람직하게는 경구 투여용 제제 중 1 내지 50 중량%이다.
경구 투여용 고상 복용 단위의 형태로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조에서, 선택된 화합물은 고상 제약상 허용되는 성분 (이들 중에서, 이를테면 붕해제 및 윤활제)과 혼합될 수 있다. 혼합물은 이어서 과립, 정제, 캡슐 또는사세로 가공된다.
직장 투여용 복용 단위는 좌제 형태; 젤라틴 직장 캡슐 형태; 기성품 미세 관장제 형태; 또는 투여 직전 적합한 용매에서 재구성되는 건조 미세 관장 제제 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액 형태, 또는 사용전에 적합한 용매로 재구성되는 건조 혼합물 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 제약상 허용되는 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액으로 제조될 수 있고, 앰플 또는 바이알로 분배된다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용전에 즉석으로 적합한 용매로 재구성하기 위한 건조 제제로서 제조될 수 있다.
활성 화합물의 전형적인 일일 복용량은 각종 요인, 예컨대 환자 각각의 개별 요구, 투여 경로 및 질환에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 복용량은 1 일 및 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100 mg의 범위일 것이다. 본 발명의 추가적인 측면은 1 일 및 체중 1 kg 당 10 ㎍ 내지 20 mg의 용량으로 활성 화합물을 투여하는 것이다. 활성 성분은 일 실시양태에서 일일 1회 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서 일일 수회 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서 일일 1회 미만으로 종종 투여될 수 있다.
생물학적 연구
[3H]GABA 방사리간드 결합 분석
래트 시냅스 막을 이전 문헌 (Zukin, et al. (1974) Proc. Natl. Acad. USA71,4802-4807)에 기재된 바와 실질적으로 동일하게 스프라그 돌리 수컷 래트의 전뇌로부터 제조하였다. 문헌 (Olpe et al., (1990) Eur. J. Pharmacol. 187, 27-38)으로부터 변형된 [3H]GABA 경쟁 분석은 20 nM [3H] GABA (특이 활성: 3 테라 베쿠에렐 (Tera Becquerel; TBq)/mmol), 시험 화합물 또는 용매 및 시냅스 막 단백질 80 ㎍을 함유한 TCI (트리스 칼슘 이소구바신) 완충액 (50 mM 트리스(트리(히드록시메틸)아미노메탄), pH 7.4, 2.5 mM CaCl2및 40 μM 이소구바신) 200 ㎕에서 96-웰 플레이트를 사용하여 수행하였다. 실온에서 12 내지 20 분 동안 인큐베이션한 후에, 인큐베이션을 유리 섬유 필터 (인쇄된 필터메이트 B 필터, 왈락 (Wallac))를 통해 순간 여과하여 종료하고, 96-웰 플레이트 세포 수확기 (스카트론 (Skatron) 또는 톰테크 (Tomtec))를 사용하여 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리하였다. 필터를 50 mM 트리스(트리(히드록시메틸)아미노메탄) 및 2.5 mM CaCl2(pH 7.4)를 함유한 완충액으로 4 ℃에서 세척하고, 이어서 55 ℃에서 건조시켰다. 멜티렉스 (MeltiLex) B/HS 신틸레이터 시트 (왈락)를 필터 상에 융해시키고, 방사활성을 마이크로베타 (Microbeta) 신틸레이션 카운터 (왈락)로 측정하였다.
결과 및 토론
본 발명의 화합물은 결합 및 회장 (ileum) 분석 각각에서 낮은 IC50및 EC50으로 나타난 바와 같이 GABAB수용체에 대해 높은 친화성 및 효능을 가지는 것으로 밝혀졌다. 화합물은 또한 동물 모델에서 i.v. 뿐만 아니라 p.o. 투여시 TLOSR을감소시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, CNS 부작용 (마우스 체온 감소로 측정됨)은 관찰되지 않았으며 단지 고 복용량에서 나타났다. 따라서, 치료량 (개 모델에서 TLOSR의 억제)과 부작용을 유발하는 용량 (마우스 모델에서)과의 차이가 놀랍게도 높았다.

Claims (18)

  1. (3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산의 라세미체를 제외하는, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)술핀산인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (2S)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (2R)-(3-아미노-2-히드록시프로필)술핀산인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (3-아미노-2-옥소프로필)술핀산인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  9. 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체의 용도.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  10. 위-식도 역류성 질환 (GORD) 치료용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체의 용도.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  11. 유아의 역류 치료용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체의 용도.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  12. GORD-관련 또는 GORD-비관련 천식, 운동과다증, 트림, 기침, 통증, 코카인 중독증, 알콜 금단증, 니코틴 의존성, 딸꾹질, 과민성 대장 증후군 (IBS), 소화불량증, 구토 또는 침해수용의 치료용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체의 용도.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  13. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제가 필요한 대상에게 투여하는 것에 의한, 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 억제 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  14. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 위-식도 역류성 질환을 앓는 대상에게 투여하는 것에 의한, 위-식도 역류성 질환의 치료 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  15. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 유아 역류를 앓는 대상에게 투여하는 것에 의한, 유아 역류의 치료 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  16. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 GORD-관련 또는 GORD-비관련 천식, 운동과다증, 트림, 기침, 통증, 코카인 중독증, 알콜 금단증, 니코틴 의존성, 딸꾹질, IBS, 소화불량증, 구토 또는 침해수용을 앓는 대상에게 투여하는 것에 의한, GORD-관련 또는 GORD-비관련 천식, 운동과다증, 트림, 기침, 통증, 코카인 중독증, 알콜 금단증, 니코틴 의존성, 딸꾹질, IBS, 소화불량증, 구토 또는 침해수용의 치료 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 히드록시, 플루오로 또는 옥소 기를 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  17. 활성 성분으로서 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약리학상 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  18. tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트, tert-부틸(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트, N-[(2S)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]-프탈이미드, N-[(2S)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드, tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)-2-히드록시프로필카르바메이트, tert-부틸(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필카르바메이트, N-[(2R)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)-2-히드록시프로필]프탈이미드 및 N-[(2R)-옥시란-2-일메틸]-프탈이미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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