JP2003516407A - 新規なアミノプロピルホスフィン酸 - Google Patents
新規なアミノプロピルホスフィン酸Info
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Abstract
Description
製薬上許容しうるその塩、溶媒和物および立体異性体に関する。本発明はまたそ
の製造方法、上記治療上活性化合物を含有する医薬組成物および治療における上
記活性化合物の使用に関する。
酸分泌を低減するか、食道クリアランス、下部食道括約筋緊張および胃空虚化を
促進することにより食道酸曝露を低減することを目的としている。逆流の主な機
序は当初は低緊張性下部食道括約筋によるものと考えられていた。しかしながら
、最近の研究(例えばHolloway & Dent(1990), Gastroenterol. Clin. N. Amer.
19, 517-535)によれば、大部分の逆流状態は一過性下部食道括約筋弛緩、即ち
これよりTLOSRと記載する嚥下により惹起されない弛緩の間に発症する。胃
酸の分泌はGORD患者では正常であることも知られている。
求められている。 下部食道括約筋の弛緩に適応された局所麻酔剤を含有する医薬組成物がWO
87/04077および米国特許5,036,057号に記載されている。最近G
ABAB受容体アゴニストがTLOSRを抑制することがわかり、WO 98/1
1885に記載されている。
伝達物質である。GABAの受容体は伝統的にはGABAA受容体およびGAB
AB受容体のサブタイプに分類されている。GABAB受容体はg蛋白結合受容体
のスーパーファミリーに属する。GABAB受容体アゴニストは、CNS障害、
例えば脊髄痙性における筋肉弛緩、心臓血管障害、喘息、腸運動性障害、例えば
過敏性腸症候群(IBS)の治療において有用であるものとして、そして、前運
動性(prokinetic)および鎮咳剤として報告されている。GABAB受容体アゴ
ニストはまた嘔吐の治療において(WO 96/11680)、そして最近では
前述の通り、TLOSRの抑制において(WO 98/11885)有用である
ことが開示されている。
046号に開示されているバクロフェン(4−アミノ−3−(クロロフェニル)
ブタン酸)である。バクロフェンは数年間抗痙攣剤として使用されている。EP
0356128は治療における強力なGABAB受容体アゴニストとしての特定
の化合物(3−アミノプロピル)メチルホスフィン酸の使用を記載している。E
P 0181833はGABAB受容体部位に対して極めて高い親和性を有するこ
とがわかった置換3−アミノプロピルホスフィン酸を開示している。バクロフェ
ンと同様、化合物は例えば筋弛緩のために使用できる。EP 0399949は
強力なGABAB受容体として記載されている(3−アミノプロピル)メチルホ
スフィン酸の誘導体を開示している。これらの化合物は筋弛緩剤として有用であ
るとされている。EP 0463969およびFR 2722192ともにブチル
鎖の3−炭素において種々の複素環置換基を有する4−アミノブタン酸誘導体に
関する出願である。GABAB受容体経の親和性に関する数種のホスフィン酸類
縁体の構造−活性関連性並びにその筋弛緩作用はJ. Med. Chem. (1995), 38, 32
97-3312に記載されている。この文献の結論は、望ましくないCNS作用の発生
を伴うことなくバクロフェンよりもかなり強力な筋弛緩作用が3−アミノ−2−
ヒドロキシプロピルメチルホスフィン酸の(S)−エナンチオマーを用いて達成で
きたとしている。
osphonous acid)とも呼ばれている。これらは同じ化合物に対する二種の名称で
あり、両方の名称を使用できる。しかしながら、我々は本発明の化合物に付いて
はホスフィン酸という名称を使用することとした。
ンであり; R2はヒドロキシ、メルカプト、ハロゲンまたはオキソ基であり; R3は水素または低級アルキル(場合によりヒドロキシ、メルカプト、低級ア
ルコキシ、低級チオアルコキシまたはアリールで置換されたもの)であり; R4は水素、低級アルキル(場合によりアリールで置換されたもの)またはア
リールである]の化合物および製薬上許容しうるその塩、溶媒和物およびその立
体異性体、ただし下記物質: i)(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸のラセミ混合物、
および、 ii)(2R/S,3R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシブチル)ホスフィン
酸 を除く上記物質を提供する。
される。
、(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸、(2S)−
(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸、(3−アミノ−2−フル
オロ−1−メチルプロピル)ホスフィン酸、(3−アミノ−2−オキソプロピル
)ホスフィン酸、(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィ
ン酸、(2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸および
(3−アミノ−1−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸である。
は二重結合である。 本発明の範囲内において、「低級」の基および化合物とは、例えば炭素原子7
個まで、特に4個までを有するものとする。また一般的用語は以下の意味を有す
る。
ピルまたはn−ブチル、イソプロピル、イソブチル、s−ブチルまたはt−ブチ
ル)、またはC5−C7アルキル基(例えばペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基
)である。
n−プロポキシまたはn−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、s−ブト
キシまたはt−ブトキシ、またはC5−C7アルコキシ基、例えばペントキシ、ヘ
キソキシまたはヘプトキシ基である。
、チオエトキシ、n−チオプロポキシまたはn−チオブトキシ、チオイソプロポ
キシ、チオイソブトキシ、s−チオブトキシまたはt−チオブトキシ、またはC 5 −C7チオアルコキシ基、例えばチオペントキシ、チオヘキソキシまたはチオヘ
プトキシ基である。 ハロゲンは原子番号35までのハロゲンであり、例えばフッ素または塩素、そ
して好適度は低いが臭素が挙げられる。
れらはまた酸付加塩および塩基との塩を形成できる。このような塩は特に製薬上
許容しうる酸付加塩、並びに塩基と形成された製薬上許容しうる塩である。この
ような塩の形成に適する酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸のような無
機酸またはスルホン酸およびカルボン酸のような有機酸を包含する。塩基との塩
は、例えばアルカリ金属の塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、またはア
ルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、並びにアンモニウ
ム塩、例えばアンモニアまたは有機アミンとのものである。塩は従来の方法で製
造してよい。
合物、即ちジアステレオマーの混合物および/またはラセミ混合物の形態で、ま
たは単一の立体異性体、即ち単一のエナンチオマーおよび/またはジアステレオ
マーの形態であることができる。化合物はまた溶媒和物、例えば水和物の形態で
あることができる。
ために使用することができる。TLOSRの上記抑制はまた式Iの上記化合物が
乳幼児における逆流の治療のために使用できることを意味する。乳幼児における
逆流の効果的な対処は摂取された栄養の過剰な損失による生育の不良に対処する
重要な方法である。更にまた新規化合物はGORD関連または非GORD関連の
喘息、おくび、咳、疼痛、コカイン中毒、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐
および侵害受容の治療のために使用できる。
tors:第二版、S.J. Enna, Norman Bowery編、Humana Press (1997)、特にp281-
282)、本発明の化合物は、P−H結合の存在にも関わらず意外にも高い代謝安
定性を有する。その化合物はまた、意外にも高い治療指数を有する。
−CCH3(OCH2CH3)2のような保護基であり、Zはt−ブチルオキシカルボ
ニルのような保護基であり、そしてYは水素または低級アルキルのような保護基
である]の化合物、ただしここで、式IIの化合物は、下記スキーム1:
あり、そしてZが式IIに定義したものである適切なN−保護アミノ酸エステル、
およびR1が式Iにおいて前記定義したものであり、XおよびYが式IIにおいて
定義したものである適当に保護されたホスフィン酸およびリチウムジイソプロピ
ルアミドのような塩基を用いた縮合反応により合成されたものを、
ためにN−アルキル化反応、そしてその後の加水分解反応により変換して下記式
III:
を得て、そして場合により上記形成された化合物IIIを式IIIの別の化合物に変換
し、および/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、およ
び/または形成された塩を式IIIの遊離の化合物および/または別の塩に変換し
、および/または形成された式IIIの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変
換するか、または
導入するためにN−アルキル化反応、そして最終的に加水分解反応により変換し
て下記式IV:
を得て、そして場合により上記形成された化合物IVを式IVの別の化合物に変換し
、および/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、および
/または形成された塩を式IVの遊離の化合物および/または別の塩に変換し、お
よび/または形成された式IVの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換する
か、または
くないことが望まれる場合はR4を導入するためにN−アルキル化反応、そして
最終的に加水分解反応により変換して下記式V:
はハロゲン原子である]の化合物を得て、そして、場合により上記形成された化
合物Vを式Vの別の化合物に変換し、および/または形成された異性体混合物を
分離して個々の異性体とし、および/または形成された塩を式Vの遊離の化合物
および/または別の塩に変換し、および/または形成された式Vの遊離の化合物
を上記定義に相当する塩に変換するか; または
−CCH3(OCH2CH3)2のような保護基であり、Tは−NH2基に変換できる
基であり、そして、Yは水素または低級アルキルのような保護基である]の化合
物、ただしここで式VIの化合物は、下記スキーム2:
2,3−エポキシプロピルアミン誘導体またはエピクロロヒドリン誘導体のよう
な2,3−エポキシプロピル誘導体、およびXおよびYが式VIにおいて定義した
ものであるO−シリル化により活性化された適当な保護ホスフィン酸誘導体、お
よび無水ZnCl2のようなルイス酸を用いた縮合反応により合成されたものを
、
したT基が−NHR4(ただしR4が式Iにおいて前記定義したもの)に変換され
る反応、そして最終的に加水分解反応により変換して下記式IV:
を得て、そして、場合により上記形成された化合物IVを式IVの別の化合物に変換
し、および/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、およ
び/または形成された塩を式IVの遊離の化合物および/または別の塩に変換し、
および/または形成された式IVの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換す
るか、または
おいて定義したT基が−NHR4(ただしR4が式Iにおいて前記定義したもの)
に変換される反応、そして最終的に加水分解反応により変換して下記式III:
を得て、そして場合により、上記形成された化合物IIIを式IIIの別の化合物に変
換し、および/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、お
よび/または形成された塩を式IIIの遊離の化合物および/または別の塩に変換
し、および/または形成された式IIIの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に
変換するか、または
化反応、式VIにおいて定義したT基が−NHR4(ただしR4が式Iにおいて前記
定義したもの)に変換される反応、そして最終的に加水分解反応により変換して
下記式V:
はハロゲン原子である]の化合物を得て、そして場合により、上記形成された化
合物Vを式Vの別の化合物に変換し、および/または形成された異性体混合物を
分離して個々の異性体とし、および/または形成された塩を式Vの遊離の化合物
および/または別の塩に変換し、および/または形成された式Vの遊離の化合物
を上記定義に相当する塩に変換するか; または
る−CNまたは−CO2Etのような電子吸引性基であり、そしてYは水素また
は低級アルキルのような保護基であり、Haloはハロゲン原子である]の化合
物、ただしここで、式VIIの化合物は下記スキーム3:
IIにおいて定義したものである不飽和の化合物、およびXおよびYが式VIIにお
いて定義したものであるO−シリル化により活性化された適当な保護ホスフィン
酸誘導体を用いた付加反応によりにより合成されたものを、U基をR4が式Iに
おいて上記定義したものである−NHR4に変換される反応、および加水分解反
応により変換して、下記式VIII:
ゲン原子である]の化合物を得て、そして場合により形成された化合物VIIIを式
VIIIの別の化合物に変換し、および/または形成された異性体混合物を分離して
個々の異性体とし、および/または形成された塩を式VIIIの遊離の化合物および
/または別の塩に変換し、および/または形成された式VIIIの遊離の化合物を上
記定義に相当する塩に変換するか; または
ブチルオキシカルボニルのような保護基であり、Haloはハロゲン原子である]の
化合物、ただしここで、式IXの化合物は、下記スキーム4:
ばヨード)であり、ZおよびHaloは前記定義した通りである親電子化合物および
O−シリル化により活性化されたホスフィン酸を用いた置換反応により合成され
たものを、加水分解反応により変換して下記式V:
とし、そして場合により形成された化合物Vを式Vの別の化合物に変換し、およ
び/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、および/また
は形成された塩を式Vの遊離の化合物および/または別の塩に変換し、および/
または形成された式Vの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換するか; または
または−CCH3(OCH2CH3)2のような保護基であり、そしてYは水素または
低級アルキルのような保護基である]の化合物、ただしここで、式XIの化合物は
スキーム5:
ホスフィン酸を、H2S、メルカプチドイオン(HS-)、または、後に保護基を
除去する場合はベンジルチオールのような保護されたメルカプト化合物で処理す
る付加反応により合成しておいたものを、加水分解反応により下記式XII:
とし、そして場合により形成された化合物XIIを式XIIの別の化合物に変換し、お
よび/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、および/ま
たは形成された塩を式XIIの遊離の化合物および/または別の塩に変換し、およ
び/または形成された式XIIの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換する
。
オキソプロピル)(ジエトキシメチル)ホスフィネートのアイスバス冷却溶液に、
1M BH3−THFをアルゴン雰囲気下に添加した。10分後、溶液を2.5時
間還流下に加熱した。溶液を室温に冷却し、6N HCl(200mL)を添加し
た。THFをロータリーエバポレーターで除去し、水層を2.5時間還流した。
溶液を冷却し、蒸発させた。残存物をイオン交換カラムクロマトグラフィー(DO
WEX(R) 500WX-8-200、H+型、3.5×4.0cm)で精製した。イオン交換樹脂を2
:1 メタノール/水(400mL)で予備洗浄した。1:1 メタノール/水に溶
解した粗生成物をカラムに適用し、1:1 メタノール/水(400mL)で洗浄
した。溶離剤を3:1 メタノール/濃水酸化アンモニウムに変えた。2画分(
総量150mL)を合わせ、蒸発させ、(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホ
スフィン酸645mg(34%)を白色固体として得た。データ:融点203〜2
07℃;Rf=0.35(60:40:1 メタノール、塩化メチレン、濃水酸化
アンモニウム);1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.11(d, J=528Hz, 1H), 5.18(dm, J=
54Hz, 1H), 3.28-3.45(m, 2H), 1.65-2.23(m, 2H); 13C NMR(125MHz, D2O+ジオ
キサン) δ 87.8(d, J=170Hz), 44.3(dd, J=12.6, 21.6Hz), 35.6(dd, J=20.2,
86.5Hz); APIMS: m/z=142(M+H)+。
シエチル)ホスフィネート(1.0g、3.5ミリモル)および濃塩酸(50mL)
の混合物を2時間還流下に加熱した。溶液を室温に冷却し、蒸発させた。残存物
をメタノール(100mL)に溶解し、室温でプロピレンオキシド(2mL)で処理
した。混合物を5時間攪拌した後、溶媒を傾瀉することにより沈殿した固体を採
取した。固体をアルゴン気流で乾燥し、白色固体として(2S)−(3−アミノ
−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸220mg(45%)を得た。 データ:1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.1(d, J=540Hz, 1H), 4.2(m, 1H), 2.9-3.
2(m, 2H), 1.7-2.0(m, 2H); 31P NMR(121MHz, D2O) δ 24.2(d,J=522Hz); FABMS
: m/z=140(M+H)+; [α]D at 20℃=+8゜(0.1M HCl中0.5%)。
シエチル)ホスフィネート(0.9g、3.2ミリモル)および濃塩酸(50mL)
の混合物を2時間還流下に加熱した。溶液を室温に冷却し、蒸発させた。残存物
をメタノール(50mL)に溶解し、室温でプロピレンオキシド(3mL)で処理し
た。混合物を5時間攪拌した後、溶媒を傾瀉することにより沈殿した固体を採取
した。固体をアルゴン気流で乾燥し、白色固体として(2R)−(3−アミノ−
2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸260mg(59%)を得た。 データ:1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.1(d, J=540Hz, 1H), 4.2(m, 1H), 2.9-3.
2(m, 2H), 1.7-2.0(m, 2H); 31P NMR(121MHz, D2O) δ 23.9(d, J=525Hz); FABM
S: m/z=140(M+H)+; [α]D at 20℃=−8゜(0.1M HCl中0.5%)。
ル](1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート試料(8.11g、21.0ミリ
モル)を予め溶液にN2を通してバブリングすることにより脱酸素化した3N H
Cl(400mL)に溶解した。混合物を室温で14時間攪拌し、次に濃縮した。
残存物をメタノールで共蒸発させた。次に残存物をメタノール(10mL)に溶解
し、プロピレンオキシド(10mL)を添加した。混合物を6時間攪拌し、得られ
た沈殿物を濾過により単離した。固体を冷メタノールで洗浄し、50℃で真空下
に乾燥し、オフホワイト固体として(3−アミノ−2−オキソプロピル)ホスフ
ィン酸2.1g(73%)を得た。データ:融点126〜127℃;Rf=0.6
4(85:15 メタノール、水);1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.13(d,J=551Hz,
1H), 4.14(s, 2H), 3.14(d, J=18Hz, 2H);13C NMR(75MHz, D2O+ジオキサン) δ
199.5, 49.2, 47.3(d, J=69Hz); FABMS: m/z=138(M+H)+。
計、添加漏斗およびアルゴンバブラーを装備した3つ首2−Lフラスコに添加し
た。フラスコを室温でウォーターバス内に置き、N,O−ビス−(トリメチルシ
リル)アセトアミド(215mL、0.87モル −BSA)を内部温度が38℃以
下に維持するような速度(約30分)で添加した。BSAの添加完了後、反応混
合物を45〜48℃に加熱し、1時間この温度を維持した。反応混合物を室温に
冷却し、塩化メチレン(300mL)中のt−ブチル(2R)−2−フルオロ−3
−ヨードプロピルカーバメート(27.3g、0.09モル)の溶液を反応混合物
に添加した。次に、反応混合物を18時間室温で攪拌した。反応混合物を0℃に
冷却し、メタノール(275mL)、次に水(32mL)で慎重にクエンチングした
。反応混合物を30分間攪拌し、その後反応混合物を濾過し、固体をメタノール
で洗浄した。濾液を濃縮し、残存物を一夜高真空(0.1mmHg)下に置いた。粗
製の残存物を塩化メチレン、メタノール、濃水酸化アンモニウム溶液(80:2
0:1)で磨砕し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、繰り返し磨砕した。粗製
の濃縮物を2−Lフラスコに移し、メタノール(375mL)に溶解し、室温でウ
ォーターバス内に置いた。酢酸エチル(500mL)中の塩化水素ガスの飽和溶液
を添加し、混合物を3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をメタノールと
酢酸エチルの混合物(90:10)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成
物をTLC分析で物質が検出されなくなるまで、1:1 メタノール/水を溶離
剤として、Dowex(R) 50WX8-200メッシュ H+型(500g、8×15cm)カラム
を通した。次に必要な粗生成物を1:3 濃水酸化アンモニウム溶液/メタノー
ルで溶離した。生成物をクロロホルム、メタノール、濃水酸化アンモニウム溶液
(6:3:1)を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、白色
固体として(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸(3
.12g、24%)を得た。 1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.90(s, 0.5H), 6.15(s, 0.5H), 5.12-5.29(m, 0.5H
), 4.92-5.10(m, 0.5H), 3.12-3.42(m, 2H), 1.74-2.26(m, 2H)。
計、添加漏斗およびアルゴンバブラーを装備した3つ首2−Lフラスコに添加し
た。N,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(175.9mL、0.71
モル −BSA)を内部温度が35〜40℃の間を維持するような速度で添加し
た。BSAの添加完了後、反応混合物を45分間35〜40℃で維持した。塩化
メチレン(150mL)を添加し、混合物をさらに45分間35〜40℃で攪拌し
た。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン(300mL)中のt−ブチル(2
S)−2−フルオロ−3−ヨードプロピルカーバメート(42.5g、0.14モ
ル)の溶液を反応混合物に添加した。次に反応混合物を一夜室温で攪拌した。反
応混合物を0℃に冷却し、メタノール(150mL)、次に水(60mL)で慎重に
クエンチングした。反応混合物を濃縮し、残存物を高真空(0.1mmHg)下に置
いた。残存物を濃水酸化アンモニウム(50mL)を添加することにより約pH8
に調整し、次に塩化メチレン(400mL)およびメタノール(250mL)を添加
した。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮した。残存物を塩化メチレン、メタノ
ール、濃水酸化アンモニウム(80:20:1;400mL)で磨砕し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の濃縮物をメタノール(400mL)に溶解した。
酢酸エチル中塩化水素ガス飽和溶液(600mL)を添加し、混合物を3時間攪拌
した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をTLC分析で
物質が検出されなくなるまで、1:1 メタノール/水を溶離剤としてDowex(R)
50WX8-200メッシュ H+型(450g)カラムを通した。次に必要な粗生成物を
1:3 濃水酸化アンモニウム/メタノールで溶離した。生成物を塩化メチレン
、メタノール、濃水酸化アンモニウム溶液(6:3:1)を溶離剤とするカラム
クロマトグラフィーでさらに精製し、白色固体として(2S)−(3−アミノ−
2−フルオロプロピル)ホスフィン酸(3.46g、17%)を得た。 1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.90(s, 0.5H), 6.15(s, 0.5H), 5.12-5.29(m. 0.5H
), 4.92-5.10(m, 0.5H), 3.12-3.42(m, 2H), 1.74-2。
−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(180mg
、4.5ミリモル)をメタノール(2mL)に溶解し、3N塩酸(20mL、60ミ
リモル、使用直前にアルゴンでパージ)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下
に6時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をメタノール
(5mL)に再溶解し、残存した水分をメタノールで減圧下に共蒸発させて除去し
た。粗生成物(70mg)を塩化メチレン、メタノール、濃水酸化アンモニウム溶
液(6:3:1)を溶離剤とするカラムクロマトグラフィー(1×10cmカラム
)でさらに精製した。生成物を含有する画分を減圧下に濃縮し、アセトニトリル
(2×10mL)、次にメタノール(1×10mL)で共蒸発させ、高真空(0.1m
mHg)下に一夜乾燥した。この工程で白色固体として(3−アミノ−1−フルオ
ロ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸(40mg、56%)を得た。 1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.93(s, 0.5H), 6.11(s, 0.5H), 4.60-4.20(m, 2H),
3.42-3.08(m, 2H)。
キソプロピル(ジエトキシメチル)ホスフィネート(1.6g、5.3ミリモル)
のアイスバス冷却溶液に1M BH3−THF(12.3mL、12.3ミリモル)を
アルゴン雰囲気下に添加した。10分後、溶液を3時間還流下に加熱した。溶液
を室温に冷却し、6N HCl(100mL)を滴加した。THFをロータリーエ
バポレーターによって除去し、さらに6N塩酸(100mL)を添加した。混合物
を3時間還流した。溶液を冷却し、蒸発させ、水、次にエタノールで共蒸発させ
た。残存物をイオン交換クロマトグラフィー(DOWEX(R) 50WX-8-200、H+型、3
.5×4.0cm)で精製した。イオン交換樹脂を2:1 メタノール/水で予備洗
浄した。1:1 メタノール/水に溶解した粗生成物をカラムに適用し、1:1
メタノール/水で洗浄した。溶離剤を3:1 メタノール/濃水酸化アンモニウ
ムに変えた。適切な画分を合わせ、蒸発させて油状物として(3−アミノ−2−
フルオロ−1−メチルプロピル)ホスフィン酸のジアステレオマー混合物150
mg(15%)を得た。 1H NMR(400MHz, D2O) δ 6.2-7.8(m, 1H), 4.8-5.2(m, 1H), 3.2-3.5(m, 2H),
1.8-2.2(m, 1H), 1.0-1.2(m, 3H); MS: m/z=156(M+H)+。
ノエート(実施例1の化合物の中間体) エチル(ジエトキシメチル)ホスフィネート(26.0g、133ミリモル)
と1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(28mL、133ミリモル)の
混合物をアルゴン雰囲気下に2時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、
フルオロアクリレート(10.5g、89.0ミリモル)を添加した。試薬をアル
ゴン雰囲気下に3日間60℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(
300mL)で希釈し、1N塩酸(2×150mL)と飽和塩化ナトリウム溶液(1
00mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色
の油状物32.0gを得た。残存物を97:3 塩化メチレン/メタノールを溶離
剤とするウェットパックされたシリカゲルカラム(6×30cm)上のクロマトグ
ラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて透明な油状物としてエチ
ル3−[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホスホリル]−2−フルオロプロパノエ
ート16.0g(57%)を得た。 データ:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.32(dm, 1H), 4.67-4.77(m, 1H), 4.18-
4.32(m, 2H), 3.58-3.91(m, 4H), 2.30-2.62(m, 2H), 1.20-1.41(m, 9H)。
ホスフィネート(実施例1の化合物の中間体) エタノール(22mL)中のエチル3−[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホス
ホリル]−2−フルオロプロパノエート(16.0g、51.1ミリモル)に、濃
水酸化アンモニウム(14.8N、3.5mL、51.1ミリモル)を添加した。溶
液を16時間攪拌し、蒸発させた。残存物を96.5:3.5 塩化メチレン/メ
タノールで溶離剤とするウェットパックされたシリカゲルカラム(7×37cm)
上のクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、透明な
油状物としてエチル(3−アミノ−2−フルオロ−3−オキソプロピル)(ジメト
キシメチル)ホスフィネート3.43g(27%)を得た。 データ:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.43(s, 1H), 5.70(s, 1H), 5.21-5.49(d
m, 1H), 4.7(dd, 1H), 4.18-4.31(m, 2H), 3.65-3.91(m, 4H), 2.21-2.81(m, 2H
), 1.30-1.40(m, 3H), 1.20-1.28(m, 6H)。
エチル)ホスフィネート(実施例2の化合物の中間体) エチル(ジエトキシエチル)ホスフィネート(15.0g、71ミリモル)お
よびトルエンの混合物を蒸発させて乾燥した後、残存物と1,1,1,3,3,3−
ヘキサメチルジシラザン(13.2g、82ミリモル)をアルゴン雰囲気下に3
時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発させた。(R)−エピクロロ
ヒドリン(6.6g、71ミリモル)と無水塩化亜鉛(2.5g、18ミリモル)
を添加し、試薬をアルゴン雰囲気下に一夜60℃に加熱した。混合物を室温に冷
却し、塩化メチレンと水で希釈した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上に乾燥
し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物として20.7gを得た。残存物を酢酸
1%を含有するメタノール(150mL)中に溶解し、溶液を一夜攪拌した。溶媒
を除去し、透明な油状物としてエチル(2R)−(3−クロロ−2−ヒドロキシ
プロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート17.7g(82%)を得
た。 データ:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 4.3-4.4(m, 1H), 4.1-4.3(m, 2H), 3.5-3
.8(m, 4H), 1.9-2.4(m, 2H), 1.5(dd, J=2.3, 11.4Hz, 3H), 1.32-1.37(m, 3H),
1.18-1.24(m, 6H)。
エチル)ホスフィネート(実施例2の化合物の中間体) アンモニア9%を含有するエタノール中のエチル(2R)−(3−クロロ−2
−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(5.0g、
17ミリモル)の溶液を4日間室温でさらに1日間60℃でオートクレーブ内に
攪拌した。溶液を蒸発させ、残存物を塩化メチレン/トリエチルアミン5%を含
有するメタノール(5〜8%MeOH)を溶離剤とするウェットパックされたシ
リカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発
させ、塩化メチレンと水で希釈した。水層をNa2CO3の10%水溶液を数mL添
加することによりpHを調整し、塩化メチレンで繰り返し抽出した。合わせた有
機層をNa2SO4上に乾燥し、蒸発させて透明な油状物としてエチル(2S)−
(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィ
ネート1.2g(26%)を得た。 データ:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.40-4.55(b, 1H), 4.10-4.30(m, 2H), 3
.55-3.80(m, 4H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 2.00-2.40(m, 2H), 1
.45-1.53(dd, J=3.4, 11.7Hz, 3H), 1.30-1.40(m, 3H), 1.15-1.25(m, 6H)。
エチル)ホスフィネート(実施例3の化合物の中間体) エチル(ジエトキシエチル)ホスフィネート(15.0g、71ミリモル)と
トルエンとの混合物を蒸発させて乾燥した後、残存物と1,1,1,3,3,3−ヘ
キサメチルジシラザン(13.2g、82ミリモル)をアルゴン雰囲気下に3時
間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発させた。(S)−エピクロロ
ヒドリン(6.6g、71ミリモル)と無水塩化亜鉛(2.5g、18ミリモル)
を添加し、試薬をアルゴン雰囲気下に一夜60℃に加熱した。混合物を室温に冷
却し、塩化メチレンと水で希釈した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上に乾燥
し、濾過し、蒸発して黄色の油状物として20.7gを得た。残存物を酢酸1%
を含有するメタノール(150mL)に溶解し、溶液を一夜攪拌した。溶媒を除去
し、透明な油状物としてエチル(2S)−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピ
ル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネートを得た。 データ:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 4.4(m, 1H), 4.2-4.3(m, 2H), 3.6-3.8(m
, 4H), 1.9-2.4(m, 2H), 1.5(dd, J=2.3, 11.4Hz, 3H), 1.32-1.37(m, 3H), 1.1
8-1.24(m, 6H)。
エチル)ホスフィネート(実施例3の化合物の中間体) アンモニア9%を含有するエタノール中のエチル(2S)−(3−クロロ−2
−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(5.0g、
17ミリモル)の溶液を6日間室温で、さらに1日間55℃でオートクレーブ内
に攪拌した。溶液を蒸発させ、残存物を塩化メチレン/トリエチルアミン5%を
含有するメタノール(5〜8%MeOH)を溶離剤とするウェットパックされた
シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸
発させ、塩化メチレンと水で希釈した。水層をNa2CO3の10%水溶液を数mL
添加することによりpHを調整し、塩化メチレンで繰り返し抽出した。合わせた
有機層をNa2SO4上に乾燥し、蒸発させて透明な油状物としてエチル(2R)
−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフ
ィネート0.9g(19%)を得た。 データ:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 4.1-4.3(m, 2H), 4.05(b, 1H), 3.60-3.8
0(m, 4H), 2.4-2.9(m, 2H), 1.7-2.1(m, 2H), 1.4-1.5(dd, 3H), 1.3-1.4(m, 3H
), 1.2(m, 6H)。
](1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(実施例4の化合物の中間体) −10℃でTHF(5mL)中のジイソプロピルアミン(3.0mL、21ミリモ
ル)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、8.6mL、21ミリモル)を滴
加した。10分後、反応混合物を−78℃に冷却し、THF(5mL)中のエチル
(1,1−ジエトキシエチル)(メチル)ホスフィネート(4.80g、21.0ミリ
モル)の溶液を滴加した。添加後、溶液を1時間−78℃で攪拌した。THF(
15mL)中のN−Boc−グリシンメチルエステル(810mg、4.3ミリモル
)の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を45分間攪拌した。酢酸
(1.2mL、21ミリモル)を添加し、反応混合物を室温に加温した。反応混合
物を塩化メチレンと水の間に分配し、層を分離した。水層を塩化メチレンで1回
抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上に乾燥し、濾過し、蒸発させて油
状物4.89gを得た。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル100g
上のクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を収集し、油状物としてエチル
[3−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−オキソプロピル](1,
1−ジエトキシエチル)ホスフィネート1.2g(74%)を得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.48(s, 1H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.17(d, 2H), 3
.60-3.80(m, 4H), 3.01-3.30(m, 2H), 1.52(d, 3H), 1.43(s, 9H), 1.32(t, 3H)
, 1.19(t, 6H)。
例5の化合物の中間体) ホウ化水素リチウム(5.3g、0.24ミリモル)を窒素雰囲気下にTHF(
200mL)中に懸濁させ、攪拌しながら−15℃に冷却した。メチル(2R)−
3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパノエート(56.6g、0.19
ミリモル)をTHF(250mL)中に懸濁し、1時間かけて、添加中の内部温度
を−10℃以下に維持しながら、混合物に滴加した。添加完了後、反応混合物を
室温に戻し、17時間この温度で攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化ア
ンモニウム飽和水溶液(300mL)で慎重にクエンチングした。反応混合物を酢
酸エチル(2×200mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮した。粗製の残存物
を2N塩酸(200mL、pH=約2)に溶解し、水層をエーテル(2×200mL
)で洗浄した。水層を塩水中の80%水酸化アンモニウムで塩基性化(pH=約
10)し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム(10g
)上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色の油状物として(2R)−3−
(ジベンジルアミノ)−2−フルオロ−1−プロパノール(48g、93%)を
得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.15-7.38(m, 10H), 4.65-4.78(m, 0.5H), 4.48-4
.58(m, 0.5H), 3.50-3.82(m, 6H), 2.70-2.88(m, 2H)。
中間体) (2R)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロ−1−プロパノール(2
9.2g、0.11モル)をエタノール(300mL)に溶解した。炭素上10重量
%の水酸化パラジウム(II)(5.0g)を添加し、混合物をParr(R)振とう器上に置
き、6時間水素雰囲気(5.5psi)下に振とうした。水素の取り込みが観察され
なくなった時点で、混合物をCelite(R)(20g)のパッドを通して濾過した。水
酸化パラジウム(II)(5g)の新たなバッチをエタノール混合物に添加し、17時
間上記水素化条件に再び付した。粗製の反応化合物をCelite(R)を通して濾過し
、減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物として(2R)−3−アミノ−2−フルオロ
−1−プロパノール(9.6g、96%)を得た。 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 4.78-5.00(br s, 3H), 4.49-4.62(m, 0.5H), 4.32
-4.46(m, 0.5H), 3.54-3.70(m, 2H), 2.70-2.96(m, 2H)。
施例5の化合物の中間体) (2R)−3−アミノ−2−フルオロ−1−プロパノール(4.6g、49ミ
リモル)を25%ジオキサン水溶液(160mL)に溶解し、炭酸カリウム(7.
1g、51ミリモル)を添加し、混合物を0℃に冷却した。二炭酸ジ−t−ブチ
ル(11.6g、53ミリモル)を2回に分けて添加した。次に混合物を一夜室
温に戻した。粗製の反応生成物を濃縮して乾燥し、水(150mL)、次いで硫酸
水素カリウム飽和水溶液を添加した(pH=約3まで)。有機物質を塩化メチレ
ン(2×150mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮して、無色の油状物としてt−ブチル(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキ
シプロピルカーバメート(9.5g、100%)を得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.82-5.04(br s, 1H), 4.62-4.72(m, 0.5H), 4.48
-4.58(m, 0.5H), 3.62-3.72(m, 2H), 3.32-3.62(m, 2H), 3.20-3.44(br s, 1H),
1.48(s, 9H)。
5の化合物の中間体) イミダゾール(26.6g、0.39モル)を室温で塩化メチレン(400mL)
中に溶解した。ヨウ素(102.5g、0.39モル)を添加し、反応混合物を室
温で10分間攪拌し、次に0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(102.
5g、0.39モル)を内部温度が10℃以下に留まるように10分かけて少し
ずつ添加した。塩化メチレン(100mL)中のt−ブチル(2R)−2−フルオ
ロ−3−ヒドロキシプロピルカーバメート(60.4g、0.31モル)の溶液を
滴加した。t−ブチル(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピルカーバ
メートの添加完了後、追加の塩化メチレン(200mL)を添加した。反応混合物
を室温に戻し、17時間攪拌を続けた。反応混合物をCelite(R)(50g)のパッ
ドを通して濾過し、追加の塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、塩
化メチレンを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。こ
の工程で白色固体としてt−ブチル(2R)−2−フルオロ−3−ヨードプロピ
ルカーバメート(64.7g、68%)が得られた。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.80-5.10(br s, 1H), 4.58-4.72(m, 0.5H), 4.42
-4.56(m, 0.5H), 3.48-3.70(m, 1H), 3.20-3.46(m, 3H), 1.48(s, 9H)。
施例6の化合物の中間体) メチル(2R)−2−(ジベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノエート
(231.7g、0.77モル)をTHF(850mL)に溶解し、THF(400
mL)中のDAST(196g、1.2モル)の溶液をゆっくり滴加した。添加完
了後、反応混合物をさらに1.5時間攪拌した。TLC分析が出発物質の消費を
示した。次に反応混合物を0℃に冷却し、水(1.5L)をゆっくり添加してク
エンチングし、次いで固体重炭酸ナトリウムを添加して中和した。中和した後、
濃水酸化アンモニウム/塩化ナトリウム飽和水溶液の1:1混合物を添加し、反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下に濃縮した。粗製の混合物を酢酸エチル
、ヘキサン(1:4)を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、油状物として所望の化合物(188.3g、62%)を得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.18-7.38(m, 10H), 5.12-5.17(m, 0.5H), 4.95-5
.00(m, 0.5H), 3.81-3.87(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.49-3.55(m, 2H), 2.90-3.12
(m, 2H)。
例6の化合物の中間体) ホウ化水素リチウム(17.7g、0.81モル)を窒素雰囲気下にTHF(4
00mL)中に懸濁し、攪拌しながら−15℃に冷却した。メチル(2S)−3−
(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパノエート(188.3g、0.62モ
ル)をTHF(400mL)中に懸濁し、混合物に添加した。添加完了後、反応混
合物を室温に戻し、3時間この温度で攪拌した。TLC分析が出発物質の完全な
消費を示した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(30
0mL)で慎重にクエンチングした。追加の水(400mL)を添加し、次に反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下に濃縮した。粗製の残存物を2N塩
酸に溶解し、水層をエーテルで2回洗浄した。水層を塩水中の80%水酸化アン
モニウムで塩基性化(pH=約10)し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物として(2S)−3−
(ジベンジルアミノ)−2−フルオロ−1−プロパノール(156.6g、92
%)を得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.15-7.38(m, 10H), 4.65-4.78(m, 0.5H), 4.48-4
.58(m, 0.5H), 3.50-3.82(m, 6H), 2.70-2.88(m, 2H)。
中間体) (2S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロ−1−プロパノール(3
9.1g、0.14モル)をエタノール(300mL)に溶解した。炭素上10重量
%の水酸化パラジウム(II)(5.0g)を添加し、混合物をParr(R)振とう器上に置
き、一夜水素雰囲気(55psi)下に振とうした。水素の取り込みが観察されな
くなった時点で混合物をCelite(R)のパッドを通して濾過した。新たなバッチの
水酸化パラジウム(II)(5g)をエタノール混合物に添加し、12時間上記水素化
条件に再び付した。再び水素の取り込みが観察されなくなった時点で混合物をCe
lite(R)のパッドを通して濾過した。新たなバッチの水酸化パラジウム(II)(5g
)をエタノール混合物に添加し、12時間上記水素化条件に再び付した。粗製の
反応混合物をCelite(R)を通して濾過し、減圧下に濃縮し、淡黄色油状物として
(2S)−3−アミノ−2−フルオロ−1−プロパノール(13.3g、100
%)を得た。 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 4.78-5.00(br s, 3H), 4.49-4.62(m, 0.5H), 4.32
-4.46(m, 0.5H), 3.54-3.70(m, 2H), 2.70-2.96(m, 2H)。
施例6の化合物の中間体) (2S)−3−アミノ−2−フルオロ−1−プロパノール(38.6g、0.4
1モル)をジオキサン25%水溶液(1.4L)に溶解し、炭酸カリウム(60.
1g、0.43モル)、次いで二炭酸ジ−t−ブチル(99.5g、0.46モル
)を添加した。混合物を一夜攪拌した。TLC分析は出発物質の完全な消費を示
した。粗製の反応混合物を濃縮し、乾燥した。水(300mL)、次いで硫酸水素
カリウム飽和水溶液を添加した(pH=約3まで)。有機物質を2回塩化メチレン
で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、淡黄色の油状
物としてt−ブチル(2S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピルカーバメ
ート(79.5g、99%)を得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.82-5.04(br s, 1H), 4.62-4.72(m, 0.5H), 4.48
-4.58(m, 0.5H), 3.62-3.72(m, 2H), 3.32-3.62(m, 2H), 3.20-3.44(br s, 1H),
1.48(s, 9H)。
6の化合物の中間体) イミダゾール(19.8g、0.29モル)を室温で塩化メチレン(900mL)
に溶解した。ヨウ素(73.9g、0.29モル)を添加し、反応混合物を室温で
10分間攪拌し、次に0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(76.3g、
0.29モル)を内部温度が10℃以下に留まるように10分間かけて少しずつ
添加した。塩化メチレン(300mL)中のt−ブチル(2S)−2−フルオロ−
3−ヒドロキシプロピルカーバメート(45.0g、0.23モル)の溶液を滴加
した。反応混合物を室温に戻し、12時間攪拌を続けた。反応混合物をCelite(R ) のパッドを通して濾過し、追加の塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下に濃
縮し、塩化メチレンを溶離剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。この工程で無色の油状物としてt−ブチル(2S)−2−フルオロ−3−
ヨードプロピルカーバメート(42.5g、62%)を得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.80-5.10(br s, 1H), 4.58-4.72(m, 0.5H), 4.42
-4.56(m, 0.5H), 3.48-3.70(m, 1H), 3.20-3.46(m, 3H), 1.48(s, 9H)。
7の化合物の中間体) 水素化ナトリウム(1.4g、57.1ミリモル)を窒素雰囲気下に圧力フラス
コ内でTHF(50mL)中に懸濁し、攪拌しながら−10℃に冷却した。THF
(20mL)中のエチル(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(10.0g
、47.6ミリモル)を添加中内部温度が0℃以下に維持されるように10分間
かけて混合物に添加した。添加完了後、反応混合物を90分間この温度で攪拌し
た。フラスコを−78℃に冷却し、クロロフルオロメタンガス(9.7g、14
2.8ミリモル)を反応混合物内に凝縮させた。隔壁を除去し、フラスコをスク
リュースレッドストッパーでシールした。次にフラスコを室温まで戻し、次に2
4時間50℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水(25mL)で慎重にク
エンチングした。塩化メチレン(50mL)を反応混合物に添加し、乳濁液をCeli
te(R)のパッドを通し濾過した。水層を塩化メチレン(2×100mL)で抽出し
、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、有機層を減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物
として粗製の生成物(6.93g)を得た。粗製の残存物をヘキサン中の20%
アセトンを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6×25cmカラ
ム)で精製した。この工程で透明な無色の油状物としてエチル(フルオロメチル
)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(4.4g、42%)を得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.94-4.54(m, 2H), 4.32-4.20(m, 2H), 3.82-3.54
(m, 4H), 1.60-1.44(m, 3H), 1.40-1.28(m, 3H), 1.26-1.08(m, 6H)。
オキソプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(実施例7の化合
物の中間体) −10℃でTHF(30mL)中のジイソプロピルアミン(2.5mL、14.5ミ
リモル、3.5eq)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中の1.4M、9.0mL、1
4.5ミリモル)を滴加(約10分)した。10分後、反応混合物を−78℃に
冷却し、THF(10mL)中のエチル(フルオロメチル)(1,1−ジエトキシエチ
ル)ホスフィネート(2.0g、8.26ミリモル、2eq)の溶液を10分間かけ
て滴加した。添加後、反応混合物を1時間−78℃で攪拌した。THF(10mL
)中のN−Boc−グリシンメチルエステル(0.8g、4.1ミリモル)の溶液
を内部温度が−70℃以下を維持するように10分間かけて滴加した。添加完了
後、反応混合物を1時間−78℃で攪拌した。反応混合物を酢酸(1mL、14.
5ミリモル)でクエンチングし、次に室温に戻した。塩化ナトリウム飽和水溶液
(75mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離した。次に水層を酢酸エチル(
2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減
圧下に濃縮して、淡黄色油状物として粗生成物(2.69g)を得た。粗生成物
をヘキサン中の40%酢酸エチルを溶離剤とするカラムクロマトグラフィー(2
×35cmカラム)で精製した。この方法により透明無色の油状物としてエチル(
3−(N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソプ
ロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(0.73g、44%)を得
た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.78-5.24(m, 2H), 4.52-4.08(m, 4H), 3.94-3.50
(m, 4H), 1.62-1.51(m, 3H), 1.50-1.32(m, 3H), 1.42(s, 9H), 1.30-1.12(m, 6
H)。
ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート(実施例7の
化合物の中間体) 窒素雰囲気下に−5℃でメタノール(30mL)中のエチル(3−(N−(t−
ブトキシカルボニル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソプロピル)(1,1−
ジエトキシエチル)ホスフィネート(0.7g、1.8ミリモル)の溶液にホウ化
水素ナトリウム(76mg、2.0ミリモル)を1回で添加した。僅かに発熱が起
こったが、内部温度は−2℃以下を維持した。反応混合物を1時間0℃で攪拌し
た。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)でクエンチングした。
粗製の混合物を減圧下に濃縮した。粗製の残存物を酢酸エチル(30mL)で抽出
し、塩化ナトリウム飽和水溶液(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾
燥した。減圧下に溶媒を除去し、淡黄色の油状物として粗生成物(580mg)を
得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で2つの画分が得られたが、これは
エチル(3−(N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−フルオロ−2−
ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネートの異なるジア
ステレオマーの存在と合致した。極性のより低い画分は2つのジアステレオマー
の1:1混合物であると考えられた。一方、極性のより高い画分は1H NMR
分析によれば主に1つのジアステレオマーであった(190mg、26%)。 極性のより高い化合物の1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.32-5.04(br s, 1H), 4.
88-4.82(m, 0.5H), 4.72-4.68(m, 0.5H), 4.40-4.08(m, 4H), 3.90-3.26(m, 6H)
, 1.66-1.52(m, 3H), 1.50-1.32(m, 3H), 1.44(s, 9H), 1.30-1.12(m, 6H)。
ノエート(実施例8の化合物の中間体) エチル(ジエトキシメチル)ホスフィネート(21.70g、110ミリモル
)と1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(23.3mL、110ミリモル
)をアルゴン雰囲気下に2時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、エチ
ル2−フルオロブタ−2−エノエートのジアステレオマー混合物(14.6g、
110ミリモル)を添加した。試薬をアルゴン雰囲気下に80℃に1日、そして
120℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、別のトリエチルシリルで活
性化したエチル(ジエトキシメチル)ホスフィネートを添加した(これは、エチ
ル(ジエトキシメチル)ホスフィネート(21.70g、110ミリモル)と1,
1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(23.3mL、110ミリモル)から
上記と同様の方法で製造された)。混合物を3日間100℃に加熱し、さらに別
のトリエチルシリルで活性化したエチル(ジエトキシメチル)ホスフィネートを
添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に3日間100℃に加熱し、室温に冷却し
、次に酢酸エチル(300mL)で希釈した。溶液を1N HCl(2×200mL
)と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過
し、蒸発させて黄色の油状物として42.0gを得た。この残存物を塩化メチレ
ン、次に塩化メチレン/メタノール98:2を溶離剤とするウェットパックされ
たシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、
蒸発させて透明な油状物としてエチル3−[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホス
ホリル]−2−フルオロブタノエート3.6g(10%)を得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.9-5.6(m, 1H), 4.7-4.8(m, 1H), 4.2-4.4(m, 4H
), 3.6-4.0(m, 4H), 2.6-2.9(m, 1H), 1.2-1.4(m, 12H)。
シメチル)ホスフィネート(実施例8の化合物の中間体) エタノール(3mL)中のエチル−3−[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホスホ
リル]−2−フルオロブタノエート(1.8g、5.5ミリモル)に濃水酸化アン
モニウム(14.8M、0.5mL、7.4ミリモル)を添加した。溶液を40℃で
24時間攪拌し、次に蒸発させて透明な油状物としてエチル3−アミノ−2−フ
ルオロ−1−メチル−3−オキソプロピル(ジエトキシメチル)ホスフィネート
のジアステレオマー混合物1.6g(97%)を得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.7-6.7(m, 2H), 4.9-5.56(m, 1H), 4.7-4.8(m, 1
H), 4.1-4.4(m, 2H), 3.8-4.0(m, 4H), 2.8-3.0(m, 1H), 1.2-1.4(m, 12H)。
与、および輸液による投与、またはその他の適当な投与 経路のための医薬製造物における活性成分として使用できる。好ましくは投与経
路は経口または注射/輸液である。
を含有する。最終剤型は知られた製薬工程により製造される。通常は活性化合物
の量は製造物重量の0.1〜95%、好ましくは非経口用途の製造物では0.2〜
20重量%、そして経口投与用途の製造物では1〜50重量%である。
の製造においては、選択された化合物を固体の製薬上許容しうる成分(例えば錠
剤分解剤および潤滑剤)と混合してよい。次に混合物を処理して顆粒、錠剤、カ
プセルまたはカシェ剤とする。
マイクロ浣腸剤の形態;または投与直前に適当な溶媒で希釈製造するための乾燥
マイクロ浣腸製剤の形態に製造してよい。
前に適当な溶媒で希釈製造するための乾燥混合物の形態に製造してよい。 非経腸投与のための溶液は、製薬上許容しうる溶媒中の本発明の化合物の溶液
として製造してよく、そしてアンプルまたはバイアルに分注する。これらはまた
使用直前に適当な溶媒で希釈製造するための乾燥製造物として製造してよい。 活性化合物の典型的一日当たり用量は、例えば各患者の個々の要求性、投与経
路および疾患などの種々の要因に応じたものである。一般的に、用量は1μg〜
100mg/日kg体重、好ましくは10μg〜20mg/日kg体重の範囲である。
SA 71, 4802-4807)、ラットシナプス膜はSprague Dawley系ラット(オス)全脳
から採取した。Olpe等の方法(1990, Eur. J. Pharmacol. 187, 27-38)の変法
による[3H]GABAの競合アッセイは、20nMの[3H]GABA(比放射能:3
テラベクレル(TBq/mmol))、被験化合物あるいは溶媒そして80μgのシナプ
ス膜タンパク質を含む200μlのTCI(Tris Calcium Isoguvacine)緩衝液
(50mMトリス(トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、pH7.4、2.5
mM CaCl2および40μMイソグバシン)中で96穴プレートを用いて行った
。室温において12〜20分間インキュベーションした後、96穴プレートセル
ハーベスター(SkatronあるいはTomtec)を用いて、0.3%ポリエチレンイミン
により前処理したガラス繊維フィルター(Printed filtermat B filters, Walla
c)を通す高速濾過によりインキュベーションを終了した。フィルターは50mM
のトリス(トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン)および2.5mM CaCl2
を含有するpH7.4、4℃の緩衝液で洗浄し、55℃において乾燥した。Melti
Lex B/HSシンチレータシート(Wallac)をフィルター上で溶融し、放射能をマ
イクロベータシンチレーションカウンター(Wallac)で測定した。
EC50のにより明らかになったとおり、GABABレセプターに対して高い結合
性と効力を持つことがわかった。また本化合物は静注並びに経口で動物モデルに
投与した場合もTLOSRを低減することがわかった。3−アミノプロピルホス
フィン酸誘導体がP−H結合を持っていると文献に述べられていたことに反して
、本発明の化合物が動物モデルにおいて高い代謝安定性を持つことがわかった。
さらに、(マウスの体温低下によって測定されるような)中枢神経系の副作用は
観察されなかったか、あるいは非常に高用量において観察されたのみであった。
従って、治療用量(イヌモデルにおけるTLOSRの抑制)と副作用を引き起こ
す用量(マウスモデルにおいて)の相違は意外にも大きかった。
Claims (26)
- 【請求項1】 下記式I: 【化1】 [式中、R1は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ンであり; R2はヒドロキシ、メルカプト、ハロゲンまたはオキソ基であり; R3は水素または低級アルキル(場合によりヒドロキシ、メルカプト、低級ア
ルコキシ、低級チオアルコキシまたはアリールで置換されたもの)であり; R4は水素、低級アルキル(場合によりアリールで置換されたもの)またはア
リールである]の化合物および製薬上許容しうるその塩、溶媒和物およびその立
体異性体、ただし、 i)(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸のラセミ混合物、
および、 ii)(2R/S,3R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシブチル)ホスフィン
酸 を除く。 - 【請求項2】 R1が水素、低級アルキルまたはハロゲンであり; R2がハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ基であり; R3が水素であり;そして、 R4が水素である 請求項1記載の化合物、ただし(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフ
ィン酸のラセミ混合物を除く。 - 【請求項3】 3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸、(2R
)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸、(2S)−(3−ア
ミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸、(3−アミノ−2−フルオロ−1
−メチルプロピル)ホスフィン酸、(3−アミノ−2−オキソプロピル)ホスフ
ィン酸、(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸、(
2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸および(3−ア
ミノ−1−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸よりなる群から選
択される請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 (3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸である
請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 (2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィ
ン酸である請求項3記載の化合物。 - 【請求項6】 (2S)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィ
ン酸である請求項3記載の化合物。 - 【請求項7】 (3−アミノ−2−フルオロ−1−メチルプロピル)ホスフ
ィン酸である請求項3記載の化合物。 - 【請求項8】 (3−アミノ−2−オキソプロピル)ホスフィン酸である請
求項3記載の化合物。 - 【請求項9】 (2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフ
ィン酸である請求項3記載の化合物。 - 【請求項10】 (2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホス
フィン酸である請求項3記載の化合物。 - 【請求項11】 (3−アミノ−1−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)
ホスフィン酸である請求項3記載の化合物。 - 【請求項12】 治療に用いるための請求項1〜11の何れか1項に記載の
化合物。 - 【請求項13】 一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のための医薬の製造のた
めの請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項14】 胃食道逆流症の治療用医薬の製造のための請求項1〜11
の何れか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項15】 乳幼児の逆流の治療用医薬の製造のための請求項1〜11
の何れか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項16】 GORD関連または非GORD関連の喘息、おくび、咳、
疼痛、コカイン中毒、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐および侵害受容の治
療用医薬の製造のための請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項17】 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物を含有する医
薬製剤を一過性下部食道括約筋弛緩の症状に罹患している対象に投与することを
包含する、該疾患の治療方法。 - 【請求項18】 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物を含有する医
薬製剤を胃食道逆流症の症状に罹患している対象に投与することを包含する、該
疾患の治療方法。 - 【請求項19】 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物を含有する医
薬製剤を乳幼児の逆流の症状に罹患している対象に投与することを包含する、該
疾患の治療方法。 - 【請求項20】 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物を含有する医
薬製剤をGORD関連または非GORD関連の喘息、おくび、咳、疼痛、コカイ
ン中毒、しゃっくり、IBS、消化不良、嘔吐および侵害受容の症状に罹患して
いる対象に投与することを包含する、該疾患の治療方法。 - 【請求項21】 場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体と組み合わせ
て請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物の治療上許容され得る量を活性成
分として含有する医薬製剤。 - 【請求項22】 一過性下部食道括約筋弛緩の抑制において使用するための
請求項21記載の医薬製剤。 - 【請求項23】 胃食道逆流症の治療において使用するための請求項21記
載の医薬製剤。 - 【請求項24】 乳幼児の逆流の治療において使用するための請求項21記
載の医薬製剤。 - 【請求項25】 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物の製造方法で
あって、 A)下記式II: 【化2】 [式中、R1およびR3は式Iにおいて定義した通りであり、Xは水素または−C
CH3(OCH2CH3)2のような保護基であり、Zはt−ブチルオキシカルボニル
のような保護基であり、そしてYは水素または低級アルキルのような保護基であ
る]の化合物を、 a)場合により、R4が水素と等しくないことが望まれる場合はR4を導入する
ためにN−アルキル化反応、そしてその後の加水分解反応により変換して下記式
III: 【化3】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりである]の化合物を得
るか、または b)還元反応、場合により、R4が水素と等しくないことが望まれる場合はN
−アルキル化反応、そして最終的に加水分解反応により変換して下記式IV: 【化4】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりである]の化合物を得
るか、または c)還元反応、次いでデオキソハロゲン化反応、場合により、R4が水素と等
しくないことが望まれる場合はR4を導入するためにN−アルキル化反応、そし
て最終的に加水分解反応により変換して下記式V: 【化5】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりであり、Haloはハロゲ
ン原子である]の化合物を得て、 そして場合により、上記形成された化合物III、IVまたはVを式III、IVまたは
Vの別の化合物に変換し、および/または形成された異性体混合物を分離して個
々の異性体とし、および/または形成された塩を式III、IVまたはVの遊離の化
合物および/または別の塩に変換し、および/または形成された式III、IVまた
はVの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換するか; または B)下記式VI: 【化6】 [式中、R1およびR3は式Iにおいて上記定義した通りであり、Xは水素または
−CCH3(OCH2CH3)2のような保護基であり、Tは−NH2基に変換できる
基であり、そして、Yは水素または低級アルキルのような保護基である]の化合
物を a)トリメチルシリル基が水素原子で置きかえられる反応、式VIにおいて定義
したT基が−NHR4(ただしR4が式Iにおいて定義したものである)に変換さ
れる反応、そして最終的に加水分解反応により変換して下記式IV: 【化7】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりである]の化合物を得
るか、または b)トリメチルシリル基が水素で置きかえられる反応、酸化反応、式VIにおい
て定義したT基が−NHR4(ただしR4が式Iにおいて定義したものである)に
変換される反応、そして最終的に加水分解反応により変換して下記式III: 【化8】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりである]の化合物を得
るか、または c)トリメチルシリル基が水素で置きかえられる反応、デオキソハロゲン化反
応、式VIにおいて定義したT基が−NHR4(ただしR4が式Iにおいて定義した
もの)に変換される反応、そして最終的に加水分解反応により変換して下記式V
: 【化9】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりであり、Haloはハロゲ
ン原子である]の化合物を得て、 そして場合により、上記形成された化合物III、IVまたはVを式III、IVまたは
Vの別の化合物に変換し、および/または形成された異性体混合物を分離して個
々の異性体とし、および/または形成された塩を式III、IVまたはVの遊離の化
合物および/または別の塩に変換し、および/または形成された式III、IVまた
はVの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換するか; または C)下記式VII: 【化10】 [式中、R1は式Iにおいて定義した通りであり、Xは水素または−CCH3(O
CH2CH3)2のような保護基であり、Uは例えば−CH2NH2基に変換できる−
CNまたは−CO2Etのような電子吸引性基であり、そしてYは水素または低
級アルキルのような保護基であり、Haloはハロゲン原子である]の化合物を、U
基をR4が式Iにおいて定義したものである−NHR4に変換される反応、および
加水分解反応により変換して、下記式VIII: 【化11】 [式中R1およびR4は式Iにおいて定義したとおりであり、Haloはハロゲン原子
である]の化合物を得て、そして場合により、形成された化合物を式VIIIの別の
化合物に変換し、および/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性
体とし、および/または形成された塩を式VIIIの遊離の化合物および/または別
の塩に変換し、および/または形成された式VIIIの遊離の化合物を上記定義に相
当する塩に変換するか; または D)場合により個々の立体異性体としての下記式IX: 【化12】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりであり、Zはt−ブチ
ルオキシカルボニルのような保護基であり、Haloはハロゲン原子である]の化合
物を、加水分解反応により変換して下記式V: 【化13】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりである]の化合物とし
、そして場合により、形成された化合物を式Vの別の化合物に変換し、および/
または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、および/または形
成された塩を式Vの遊離の化合物および/または別の塩に変換し、および/また
は形成された式Vの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換するか; または E)下記式XI: 【化14】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりであり、Xは水素また
は−CCH3(OCH2CH3)2のような保護基であり、そしてYは水素または低級
アルキルのような保護基である]の化合物を、加水分解反応により下記式XII: 【化15】 [式中R1、R3およびR4は式Iにおいて定義したとおりである]の化合物とし
、そして場合により、形成された化合物を式XIIの別の化合物に変換し、および
/または形成された異性体混合物を分離して個々の異性体とし、および/または
形成された塩を式XIIの遊離の化合物および/または別の塩に変換し、および/
または形成された式XIIの遊離の化合物を上記定義に相当する塩に変換する、上
記製造方法。 - 【請求項26】 エチル3−[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホスホリル]
−2−フルオロプロパノエート、エチル(3−アミノ−2−フルオロ−3−オキ
ソプロピル)(ジエトキシメチル)ホスフィネート、エチル(2R)−(3−クロロ
−2−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート、エチ
ル(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル
)ホスフィネート、エチル(2S)−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)(1
,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート、エチル(2R)−(3−アミノ−2−
ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフィネート、エチル[3
−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−オキソプロピル](1,1−
ジエトキシエチル)ホスフィネート、(2R)−3−(ジベンジルアミノ)−2−
フルオロ−1−プロパノール、(2R)−3−アミノ−2−フルオロ−1−プロパ
ノール、t−ブチル(2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピルカーバメ
ート、t−ブチル(2R)−2−フルオロ−3−ヨードプロピルカーバメート、
メチル(2S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパノエート、(
2S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロ−1−プロパノール、(2S
)−3−アミノー2−フルオロー1−プロパノール、t−ブチル(2S)−2−
フルオロ−3−ヒドロキシプロピルカーバメート、t−ブチル(2S)−2−フ
ルオロ−3−ヨードプロピルカーバメート、エチル(フルオロメチル)(1,1−
ジエトキシエチル)ホスフィネート、エチル(3−(N−(t−ブトキシカルボ
ニル)アミノ)−1−フルオロ−2−オキソプロピル)(1,1−ジエトキシエチ
ル)ホスフィネート、エチル(3−(N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ)
−1−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)(1,1−ジエトキシエチル)ホスフ
ィネート、エチル3−[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホスホリル]−2−フ
ルオロブタノエートおよびエチル3−アミノ−2−フルオロ−1−メチル−3−
オキソプロピル(ジエトキシメチル)ホスフィネートよりなる群から選択される
化合物。
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