NO329595B1 - Nye aminopropylfosfinsyrer, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, samt mellomprodukter til fremstilling av slike - Google Patents
Nye aminopropylfosfinsyrer, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, samt mellomprodukter til fremstilling av slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO329595B1 NO329595B1 NO20022728A NO20022728A NO329595B1 NO 329595 B1 NO329595 B1 NO 329595B1 NO 20022728 A NO20022728 A NO 20022728A NO 20022728 A NO20022728 A NO 20022728A NO 329595 B1 NO329595 B1 NO 329595B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- fluoro
- compound according
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 14
- ZTHNRNOOZGJLRR-UHFFFAOYSA-N chembl112203 Chemical class NCCCP(O)=O ZTHNRNOOZGJLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- -1 diethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- MXXNEFMIRPHICR-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-2-fluoro-3-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](F)CO MXXNEFMIRPHICR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 5
- WVTGPBOMAQLPCP-UHFFFAOYSA-O NCC(F)C[P+](O)=O Chemical group NCC(F)C[P+](O)=O WVTGPBOMAQLPCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- BLGIETSFOVDJCL-DMPGVRBJSA-N (2r)-1-amino-3-[1,1-diethoxyethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-2-ol Chemical compound CCOC(C)(OCC)P(=O)(OCC)C[C@H](O)CN BLGIETSFOVDJCL-DMPGVRBJSA-N 0.000 claims description 3
- HNKWGKMJXSVJAW-APDXDRDNSA-N (2r)-1-chloro-3-[1,1-diethoxyethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-2-ol Chemical compound CCOC(C)(OCC)P(=O)(OCC)C[C@@H](O)CCl HNKWGKMJXSVJAW-APDXDRDNSA-N 0.000 claims description 3
- KPELUVFYFBYKOB-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-(dibenzylamino)-2-fluoropropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C[C@@H](F)CO)CC1=CC=CC=C1 KPELUVFYFBYKOB-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- BLGIETSFOVDJCL-APDXDRDNSA-N (2s)-1-amino-3-[1,1-diethoxyethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-2-ol Chemical compound CCOC(C)(OCC)P(=O)(OCC)C[C@@H](O)CN BLGIETSFOVDJCL-APDXDRDNSA-N 0.000 claims description 3
- HNKWGKMJXSVJAW-DMPGVRBJSA-N (2s)-1-chloro-3-[1,1-diethoxyethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-2-ol Chemical compound CCOC(C)(OCC)P(=O)(OCC)C[C@H](O)CCl HNKWGKMJXSVJAW-DMPGVRBJSA-N 0.000 claims description 3
- KPELUVFYFBYKOB-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-(dibenzylamino)-2-fluoropropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C[C@H](F)CO)CC1=CC=CC=C1 KPELUVFYFBYKOB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- AOTIMMJHYAECNM-UHFFFAOYSA-O (3-amino-2-oxopropyl)-hydroxy-oxophosphanium Chemical group NCC(=O)C[P+](O)=O AOTIMMJHYAECNM-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- JKGCWWCEZUYZQW-UHFFFAOYSA-N 3-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]-2-fluoropropanamide Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CC(F)C(N)=O JKGCWWCEZUYZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- GVPFWSBKIVUQJO-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2r)-2-fluoro-3-iodopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](F)CI GVPFWSBKIVUQJO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- MXXNEFMIRPHICR-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-2-fluoro-3-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H](F)CO MXXNEFMIRPHICR-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- GVPFWSBKIVUQJO-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-fluoro-3-iodopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H](F)CI GVPFWSBKIVUQJO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 3
- DTXCSCJRPZOOAQ-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol Chemical compound NC[C@@H](F)CO DTXCSCJRPZOOAQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- DTXCSCJRPZOOAQ-VKHMYHEASA-N (2s)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol Chemical compound NC[C@H](F)CO DTXCSCJRPZOOAQ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- WVTGPBOMAQLPCP-VKHMYHEASA-O [(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-hydroxy-oxophosphanium Chemical group NC[C@H](F)C[P+](O)=O WVTGPBOMAQLPCP-VKHMYHEASA-O 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- UROJZRVINWISIJ-UHFFFAOYSA-N chembl113453 Chemical compound NCC(O)CP(O)=O UROJZRVINWISIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UROJZRVINWISIJ-GSVOUGTGSA-N chembl451922 Chemical group NC[C@@H](O)CP(O)=O UROJZRVINWISIJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- UROJZRVINWISIJ-VKHMYHEASA-N chembl492624 Chemical group NC[C@H](O)CP(O)=O UROJZRVINWISIJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- OBKSTEOVEUUBBH-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-3-(dibenzylamino)-2-fluoropropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C[C@H](F)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 OBKSTEOVEUUBBH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 claims description 2
- WVTGPBOMAQLPCP-GSVOUGTGSA-O [(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-hydroxy-oxophosphanium Chemical group NC[C@@H](F)C[P+](O)=O WVTGPBOMAQLPCP-GSVOUGTGSA-O 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 9
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical group OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMGCLXUAGVBFB-UHFFFAOYSA-N CCOC(OCC)CP(=O)OCC Chemical compound CCOC(OCC)CP(=O)OCC AIMGCLXUAGVBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- KRVDMABBKYMBHG-UHFFFAOYSA-N Isoguvacine Chemical compound OC(=O)C1=CCNCC1 KRVDMABBKYMBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- GJYJYFHBOBUTBY-UHFFFAOYSA-N alpha-camphorene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C1CCC(CCC=C(C)C)=CC1 GJYJYFHBOBUTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- XPNWDUQCYCPPMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]-2-fluoropropanoate Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CC(F)C(=O)OCC XPNWDUQCYCPPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N skf-97,541 Chemical compound CP(O)(=O)CCCN NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(O)CN FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RNSIJRUPQJHCBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(2-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1Cl RNSIJRUPQJHCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical class ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123431 GABA B receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- RXCPDPLWAQULQX-GSVOUGTGSA-N [(2R)-3-amino-2-fluoropropyl]phosphonic acid Chemical compound NC[C@@H](F)CP(O)(O)=O RXCPDPLWAQULQX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- ZYMKZMDQUPCXRP-UHFFFAOYSA-N fluoro prop-2-enoate Chemical compound FOC(=O)C=C ZYMKZMDQUPCXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VAAGDABRDJFHHK-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-2-(dibenzylamino)-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN([C@H](CO)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 VAAGDABRDJFHHK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OBKSTEOVEUUBBH-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-3-(dibenzylamino)-2-fluoropropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C[C@@H](F)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 OBKSTEOVEUUBBH-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical class OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- SUDUNMHGZWNROG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[1,1-diethoxyethyl(ethoxy)phosphoryl]-2-oxopropyl]carbamate Chemical compound CCOC(C)(OCC)P(=O)(OCC)CC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C SUDUNMHGZWNROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
- C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
- C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som har affinitet til en eller flere GABAb reseptorer, samt deres farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereoisomerer. Oppfinnelsen angår også mellomprodukter ved deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende nevnte terapeutisk aktive forbindelser, og anvendelsen av de aktive forbindelsene i terapi.
Bakgrunn og teknikkens stand
Refluks
Gastroøsofageal reflukssykdom (GORD) er den mest fremherskende sykdom i øvre gastrointestinale kanal. Aktuell terapi har tatt sikte på å redusere mavesyresekresjon, eller redusere øsofageal syreeksponering ved å forøke øsofageal klaring, lavere øsofageal sfinktertonus og gastrisk tømming. Hovedmekanismen bak refluks har tidligere blitt ansett å være avhengig av en hypotonisk lavere øsofageal sfinkter. Senere forskning (for eksempel Halloway & Dent ( 1990) Gastroenterol. Chn. N. Amer. 19.
517- 535) har imidlertid vist at de fleste refluksepisodene foregår under transiente lavere øsofagiale sfinkterrelaksjoner, i det følgende referert til som TLOSR, dvs. relaksasjoner som ikke er utløst av svelginger. Det har også blitt vist at mavesyresekresjon vanligvis er hos pasienter med GORD.
Det er følgelig et behov for forbindelser som reduserer insidensen av TLOSR og derved forebygge refluks.
Farmasøytiske preparater innbefattende et lokalanestetikum, tilpasset for å inhibere relaksasjon av den nedre øsofagiale sfinkter er beskrevet i WO 87/04077 og i US 5.036.057. Senere har det blitt vist at GABAB-reseptoragonister inhiberer TLOSR, hvilket er beskrevet i WO 98/11885.
GABA B- reseptoragon ister
GABA (4-aminobutansyre) er en endogen neurotransmitter i de sentrale og perifere nervesystemene. Reseptorer for GABA har tradisjonelt blitt delt i GABAA og GABAB reseptorundertyper. GABAb reseptorer tilhører overfamilien av G-proteinkoblede reseptorer. Det er beskrevet at GABAB-reseptoragonister har anvendelse i behandlingen av CNS-forstyrrelser, slik som muskelrelaksasjon i spinalspastisitet, kardiovaskulære forstyrrelser, astma, tarmmotilitetsforstyrrelser slik som irritabelt tarmsyndrom (IBS) og som prokinetiske og anti-tussive midler. Det har videre blitt beskrevet at GABAB-agonister er nyttige i behandlingen av emesis (WO 96/11680) og i senere tid, som nevnt ovenfor, i inhiberingen av TLOSR (WO 98/11885).
Den mest studerte GABAB-reseptoranogisten er baklofen (4-amino-3-(klorfenyl)butansyre) beskrevet i sveitsisk patent CH 449,046. Baklofen har i flere år vært benyttet som et antispastisk middel. EP 0356128 beskriver bruken av den spesifikke forbindelsen (3-aminopropyl)metylfosfinsyre som en potent GABAB-reseptoragonist, i terapi. EP 0181833 beskriver substituerte 3-aminopropylfosfinsyrer som er funnet å ha meget høye affiniteter mot GABAB reseptorseter. I analogi med baklofen kan forbindelsene anvendes som for eksempel muskelrelakserende midler. EP 0399949 beskriver derivater av (3-aminopropyl)metylfosfinsyre som er beskrevet som potente GABAB-reseptoragnoister. Disse forbindelsene angis å være nyttige som muskelrelakserende midler. EP 0463969 og FR 2722192 gjelder begge anvendelser som er relatert til 4-aminobutansyrederivater som har forskjellige heterocykliske substituenter ved 3-karbonet i butylkjeden. Strukturaktivitetsforhold for et flertall fosfinsyreanaloger med hensyn til deres affiniteter til GABAB-reseptoren samt deres muskelrelakserende effekt er omtalt i J. Med. Chem. (1995), 38, 3297 - 3312. Konklusjonen i nevnte artikkel er at betydelig sterkere muskelrelaksasjon ville kunne oppnås med (S)-enantiomeren av 3-amino-2-hydroksypropylmetylfosfinsyre enn med baklofen og uten forekomsten av uønskede CNS-effekter.
I litteraturen er fosfinsyrene som har et hydrogenatom festet til "phosphorous" også betegnet fosfonsyrelinger ("phosphonous acids"). Disse er to navn for de samme forbindelsene og begge navn kan benyttes. I foreliggende sammenheng har det imidlertid blitt valgt å benytte navnet fosfinsyrer for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser av formel I
H R2 O
R3 R,
hvor
Ri representerer hydrogen;
R2 representerer hydroksy, fluor eller en oksogruppe;
R3 representerer hydrogen;
R4 representerer hydrogen;
og farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereoisomerer derav,
med unntagelse av racematet av (3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre (se J. Med. Chem. (1995), 38, 3297 - 3312).
Enda mer foretrukne forbindelser er (3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre, (2i?,)-(3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre, (25)-(3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre, (3-amino-2-oksopropyl)fosfinsyre, (2iS)-(3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre) og (2Æ)-(3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre.
Innenfor oppfinnelsens omfang skal det forstås at når R2 er en oksogruppe, så er bindingen mellom R2 og karbonet en dobbeltbinding.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er amfotere av natur og kan presenteres i form av indre salter. De kan også danne syreaddisjonssalter og salter med baser. Slike salter er spesielt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter samt farmasøytisk akseptable salter dannet med baser. Egnede syrer for dannelsen av slike salter inkluderer for eksempel mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller organiske syrer slik som sulfonsyrer og karboksylsyrer. Salter med baser er for eksempel alkalimetallsalter, for eksempel natrium- eller kaliumsalter, eller jordalkalimetallsalter, for eksempel kalsium- eller magnesiumsalter, samt ammoniumsalter, slik som de med ammoniakk eller organiske aminer. Saltene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Når ett eller flere stereosentre er tilstede i molekylet, kan forbindelsene ifølge formel I være i form av en stereoisomerisk blanding, dvs. en blanding av diastereomerer og/eller racemater, eller i form av de enkelte stereoisomerene, dvs. den enkelte enantiomer og/eller diastereomer. Forbindelsene kan også være i form av solvater, for eksempel hydrater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelser med formel I som definert ovenfor for bruk i terapi.
Alle forbindelsene ifølge formel I kan benyttes for inhibering av TLOSR, og således for behandling av gastro-øsofageal reflukssykdom. Nevnte inhibering av TLOSR innbefatter også at nevnte forbindelser av formel I kan benyttes for behandling av regurgitasjon hos mindreårige barn. Effektiv behandling av regurgitasjon hos mindreårige barn ville være en viktig måte å behandle mangel på trivsel på grunn av overdrevent tap av inntatt næring på.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser med formel I for fremstilling av et medikament for inhibering av transiente lavereøsofageal-sfinkterrelaksasjoner, og for behandling av gastroøsofageal reflukssykdom og regurgitasjon hos mindreårige barn.
Videre kan de nye forbindelsene benyttes for behandling av GORD-relatert eller ikke-GORD-relatert astma, oppstøt, hoste, smerte, kokainavhengighet, hikke, IBS, dyspepsi, emesis og nocisepsjon.
I motsetning til det som er angitt i den tidligere teknikk ( J. Med. Chem. ( 1995) 3297-3312 og The GABA Receptors: Second Edition, Edited by S. J. Erma and Norman Bowery, Humana Press ( 1997), spesielt s. 281-282), har forbindelsene ifølge oppfinnelsen overraskende høy metabolisk stabilitet til tross for tilstedeværelsen av P-H-binding. Forbindelsene er også i besittelse av en overraskende høy terapeutisk indeks.
Fremstilling
Forbindelsene av formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en av følgende fremgangsmåter.
A) En forbindelse av formel II
hvor Ri og R3 er som definert ovenfor i formel I, X er hydrogen eller beskyttelsesgruppe slik som -CCH3(OCH2CH3)2, Z er en beskyttelsesgruppe slik som t-butyloksykarbonyl og Y er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som lavere alkyl, hvilken forbindelse med formel II kan ha blitt syntetisert ved en kondensasjonsreaksjon ifølge reaksjonsskjema 1 ved anvendelse av en passende N-beskyttet aminosyreester hvor R3 er som definert ovenfor, W er en beskyttelsesgruppe slik som lavere alkyl og Z er som definert i formel II, og et egnet beskyttet fosfinsyrederivat hvor R\ er som definert ovenfor i formel I, X og Y er som definert i formel II, og en base slik som litium diisopropylamid,
blir
a) eventuelt omdannet ved en N-alkyleringsreaksjon for å innføre R4 dersom det er ønsket at R4 ikke skal være lik hydrogen, og deretter en hydrolytisk reaksjon til
oppnåelse av en forbindelse av formel III
ovenfor resulterende forbindelse III til en annen kjemisk forbindelse av formel III og/eller separering av en resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie forbindelsen av formel III og/eller
til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel III til et salt for tilsvarighet til definisjonen ovenfor, eller
b) omdannet ved en reduktiv reaksjon, eventuelt en N-alkyleringsreaksjon dersom det er ønsket at R4 ikke skal være lik hydrogen, og sluttlig en hydrolytisk reaksjon til
oppnåelse av en forbindelse av formel IV
hvor Ri, R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I, og eventuelt omdannelse av den ovenfor resulterende forbindelse IV til en annen kjemisk forbindelse av formel IV og/eller separering av den resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie forbindelsen av formel IV og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel IV til et salt for tilsvarighet til definisjonen ovenfor, eller c) omdannet ved en reduktiv reaksjon fulgt av en deoksohalogeneirngsreaksjon, eventuelt en N-alkyleringsreaksjon for innføre R4 dersom det er ønsket at R4 ikke skal være lik hydrogen, og sluttlig en hydrolytisk reaksjon til oppnåelse av en forbindelse av formel V hvor Ri, R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I og Halo er et halogenatom, og eventuelt omdannelse av den ovenfor resulterende forbindelse V til en annen kjemisk forbindelse av formel V og/eller separering av en resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie syren av formel V og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel V til et salt for tilsvarighet til definisjonen ovenfor; eller B) En forbindelse av formel VI hvor Ri og R3 er som definert ovenfor i formel I, X er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som -CCH3(OCH2CH3)2, T er en gruppe som kan omdannes til en -NH g ruppe og Y er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som lavere alkyl, hvilken forbindelse av formel VI kan ha blitt syntetisert ved en kondensasjonsreaksjon ifølge reaksjonsskjema 2 ved anvendelse av et 2,3-epoksypropylderivat, slik som et passende N-beskyttet 2,3-epoksypropylaminderivat eller et epiklorhydrinderivat, hvori Ri og R3 er som definert ovenfor i formel I, og et egnet beskyttet fosfinsyrederivat aktivert ved O-silylering, hvor X og Y er som definert i formel VI og en Lewis-syre slik som vannfritt ZnCb,
blir
a) omdannet ved en reaksjon hvor trimetylsilylgruppen erstattes med et hydrogenatom, en reaksjon hvor T-gruppen som definert I formel VI omdannes til -
NHR4 hvor R4 er som definert ovenfor i formel I, og sluttlig en hydrolytisk reaksjon til oppnåelse av en forbindelse med formel IV
hvor R], R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I, og eventuelt omdannelse av den ovenfor resulterende forbindelse IV til en annen kjemisk forbindelse av formel IV og/eller separering av en resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie forbindelse med formel IV og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel IV til et salt for tilsvarighet til definisjonene ovenfor, eller b) omdannet ved en reaksjon hvor trimetylsilylgruppen erstattes med hydrogen, en oksidativ reaksjon, en reaksjon hvor T-gruppen som definert i formel VI omdannes til -NHR4 hvor R4 er som definert ovenfor i formel I, og sluttlig en hydrolytisk reaksjon til oppnåelse av en forbindelse av formel III hvor Ri, R3 og R4 er som definert i formel I, og eventuelt omdannelse av den ovenfor resulterende forbindelse III til en annen kjemisk forbindelse av formel III og/eller separering av den resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie forbindelsen av formel III og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel III til et salt for tilsvarighet til definisjonene ovenfor, eller c) omdannet ved en reaksjon hvor trimetylsilylgruppen erstattes med hydrogen, en deoksohalogeneirngsreaksjon, en reaksjon hvor T-gruppen som definert i formel VI omdannes til -NHR4 hvor R4 er som definert ovenfor i formel I, og sluttlig en hydrolytisk reaksjon til oppnåelse av en forbindelse av formel V
hvor R], R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I, og Halo er et halogenatom, og eventuelt omdannelse av den ovenfor resulterende forbindelse V til en annen kjemisk forbindelse av formel V og/eller separering av en resulterende blanding av isomerer til
de individuelle isomerene og/eller omdannelse av det resulterende salt til den frie forbindelsen av formel V og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse med formel V til et salt for tilsvarighet til definisjonene ovenfor; eller C) en forbindelse av formel VII
hvor Ri er som definert ovenfor i formel I, X er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som -CCH3(OCH2CH3)2, U er en elektronfjernende gruppe, slik som for eksempel -CN eller -CC^Et som kan omdannes til en -CH2NH2 gruppe og Y er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som lavere alkyl, og Halo er et halogenatom, hvilken forbindelse av formel VII kan ha blitt syntetisert ved en addisjonsreaksjon ifølge Reaksjonsskjema 3 ved anvendelse av en umettet forbindelse hvor Ri er som definert ovenfor i formel I, U og halo er som definert i formel VII, og et egnet beskyttet fosfinsyrederivat aktivert ved O-silylering, hvor X og Y er som definert i formel VII,
omdannet ved en reaksjon hvor U-gruppen omdannes til -NHR4 hvor R4 er som definert ovenfor i formel I, og en hydrolytisk reaksjon til oppnåelse av en forbindelse av formel
VIII
hvor Ri og R4 er som definert i formel I og Halo er et halogenatom, og eventuelt omdannelse av den ovenfor resulterende forbindelse VIII til en annen kjemisk forbindelse av formel VIII og/eller separering av en resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie forbindelsen av formel VIII og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel VIII til et salt for tilsvarighet til definisjonen ovenfor; eller
D) en forbindelse av formel IX eventuelt som en individuell stereoisomer
hvor R], R3 og R4 er som definert i formel I, Z er en beskyttelsesgruppe slik som t-butyloksykarbonyl og Halo er et halogenatom, hvilken forbindelse av formel IX kan ha blitt syntetisert ved en substitusjonsreaksjon ifølge reaksjonsskjema 4 ved anvendelse av en elektrofil forbindelse hvor R), R3 og R4 er som definert ovenfor, L er en avspaltningsgruppe slik som jod, Z og Halo er som definert ovenfor, og fosfinsyre aktivert ved O-silylering, blir omdannet ved en hydrolytisk reaksjon til en forbindelse av formel V
hvor R|, R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I og eventuelt omdannelse av den ovenfor resulterende forbindelse V til en annen kjemisk forbindelse av formel V og/eller separering av en resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie forbindelsen av formel V og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel V til et salt for tilsvarighet til definisjonene ovenfor; eller
E) en forbindelse av formel XI
hvor Ri, R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I, X er hydrogen eller beskyttelsesgruppe slik som -CCH3(OCH2CH3)2, og Y er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som lavere alkyl, hvilken forbindelse av formel XI kan ha blitt syntetisert ved en addisjonsreaksjon ifølge reaksjonsskjema 4 ved behandling av et umettet fosfinsyrederivat, hvor Ri, R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I, med H2S, et merkaptidion (HS") eller en beskyttet merkaptoforbindelse slik som benzyltiol i hvilket tilfelle beskyttelsesgruppen deretter fjernes blir omdannet ved en hydrolytisk reaksjon til oppnåelse av en forbindelse av formel XII,
hvor Ri, R3 og R4 er som definert ovenfor i formel I, og eventuelt omdannelse av en ovenfor resulterende forbindelse XII til en annen kjemisk forbindelse av formel XII og/eller separering av en resulterende blanding av isomerer til de individuelle isomerene og/eller omdannelse av et resulterende salt til den frie forbindelsen av formel XII og/eller til et annet salt og/eller omdannelse av en resulterende fri forbindelse av formel XII til et salt for tilsvarighet til definisjonen ovenfor.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskrives mer detaljert i følgende ikke-begrensende eksempler Eksempel 1. ( 3- amino- 2- fluorpropvl) fosfinsvre
Til en isbadavkjølt oppløsning av etyl (3-amino-2-fluor-3-oksopropyl)(dietoksymetyl)fosfinat i THF (tetrahydrofuran) ble det tilsatt IM BH3-THF under en argonatmosfære. Etter 10 minutter ble oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og 6N HC1 (200 mL) ble tilsatt. THF-materialet ble fjernet ved rotasjonsfordampning og det vandige laget kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og inndampet. Resten ble renset ved ionevekslerkolonnekromatografi (DOWEX <®>50 WX-8-200, H+ form, 3,5 x 4,0 cm). Ionevekslerharpiksen ble forvasket med 2:1 metanol/vann (400 mL). Råproduktet oppløst i 1:1 metanol/vann ble anbrakt på kolonnen og vasket med 1:1 metanol/vann (400 mL). Elueringsmiddelet ble endret til 3:1 metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd. To fraksjoner (150 mL totalt) ble kombinert og inndampet og dette ga 645 mg(34%) av (3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre som et hvitt faststoff. Data: smp. 203 - 207°C; Rf = 0,35 (60:40:1 metanol, metylenklorid, konsentrert ammoniumhydroksyd); 'H NMR (300 MHz, D20) 6 7,11 (d, J = 528 Hz. 1H), 5,18 (dm. J = 54 Hz, 1H), 3,28 - 3,45 (m, 2H), 1,65 - 2,23 (m, 2H); <13>C NMR (125 MHz, D20 + dioksan) 8 87,8 (d, J = 170 Hz), 44,3 (dd, J = 12,6, 21,6 Hz), 35,6 (dd, J = 20,2, 86,5 Hz); APMS: m/ z = 142 (M+H)<+>.
Eksempel 2. ( 2SV( 3- amino- 2- hvdroksvpropyl>) fosfinsvre
En blanding av etyl (2S)-(3-amino-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat (1,0 g, 3,5 mmol) og konsentrert HC1 (50 mL) ble oppvarmet til tilbakeløp 12 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet. Resten ble oppløst i metanol
(100 ml) og behandlet med propylenoksid (2 ml) ved romtemperatur. Etter at blandingen var omrørt i 5 timer, ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved avdekantering av oppløsningsmiddelet. Det faste stoffet ble tørket med en strøm av
argon og dette ga 220 mg (45%) av (2S)-(3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre som et hvitt fast stoff. Data ]H NMR (300 MHz, D20) 8 7,1 (d, J = 540 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,9 - 3,2 (m, 2H), 1,7 - 2,0 (m, 2H);31P NMR (121 MHz, D20) 8 24,2 (d, J = 522 Hz); FABMS: m/ z = 140 (M+H)<+>; [<x]D ved 20°C = +8° (0,5% i 0,1 M HC1).
Eksempel 3. ( 2RV( 3- amino- 2- hydroksvpropvnfosfinsvre
En blanding av etyl (2R)-(3-amino-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat (0,9 g, 3,2 mmol) og konsentrert HC1 (50 mL) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet. Resten ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med propylenoksyd (3 ml) ved romtemperatur. Etter at blandingen var omrørt i 5 timer, ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved avdekantering av oppløsningsmiddelet. Det faste stoffet ble tørket med en strøm av argon og dette ga 260 mg (59%) av (2R)-(3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre som et hvitt faststoff. Data: <]>H NMR (300 MHz, D20) 8 7,1 (d, J = 540 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,9 - 3,2 (m, 2H), 1,7 - 2,0 (m, 2H); <31>P NMR (121 MHz, D20) 8 23,9 (d, J = 525 Hz); FABMS: m/z = 140 (M+H)<+>; [a]D ved 20°C = -8° (0,5% i 0,1M HC1).
Eksempel 4. ( 3- amino- 2- oksopropvDfosfinsyre
En prøve av etyl [3-[N-(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-oksopropyl](l,l-dietoksyetyl)fosfinat (8,11 g, 21,0 mmol) ble oppløst i 3 N HC1 (400 mL) som på forhånd var deoksygenert ved bobling av N2 gjennom oppløsningen. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert. Resten ble inndampet sammen med metanol. Resten ble deretter oppløst i metanol (10 mL) og propylenoksyd ble tilsatt (10 mL). Blandingen ble omrørt i 6 timer og den resulterende utfelling isolert ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med kald metanol og tørket under vakuum ved 50°C og dette ga 2,1 g (73%) av (3-amino-2-oksopropyl)fosfinsyre som et gråhvitt faststoff. Data: smp. 126 - 127°C; Rf = 0,64 (85:15 metanol, vann); <]>H NMR (300 MHz, D20) 8 7,13 (d, J = 551 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H)„ 3,14 (d, J = 18 Hz, 2H); ,<3>C NMR (75 MHz, D20 + dioksan) 8 199,5,49,2,47,3 (d, J = 69 Hz); FABMS: m/z = 138
(M+H)<+>.
Eksempel 5. ( 2RV ( 3- amino- 2- fluorpropyl') fosfinsvre
Ammoniumhypofosfitt (73,8 g, 0,89 mol) ble tilsatt til en 3-halset 2-L kolbe utstyrt med en mekanisk omrøringsanordning, termometer, tilsetningstrakt og en argonbobleanordning. Kolben ble plassert i et vannbad ved romtemperatur og N, 0- Bis-(trimetylsilyl)acetamid (215 mL, 0,87-BSA) ble tilsatt ved en slik hastighet at den indre temperaturen ble holdt under 38°C (ca. 30 minutter) ved bruk av isavkjøling. Da tilsetningen av BSA var fullført, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 45 - 48°C og holdt ved denne temperaturen i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og en oppløsning av tert-butyl(2R)-2-fluor-3-jodpropylkarbamat (27,3 g, 0,09 mol) i metylenklorid (300 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og reaksjonen ble forsiktig stoppet ved tilsetning av metanol (275 mL) og deretter vann (32 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. hvoretter reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert og resten anbrakt under høyvakuum (0,1 mm Hg) natten over. Den urene resten ble triturert med metylenklorid, metanol, konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning (80:20:1) og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og tritureringen ble gjentatt. Det urene konsentratet ble overført til en 2-L kolbe, oppløst i metanol (375 mL) og plassert i et vannbad ved romtemperatur. En mettet oppløsning av hydrogenkloridgass i etylacetat (500 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene vasket med en blanding av metanol og etylacetat (90:10). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og råproduktet ble ført gjennom en Dowex<®> 50WX8-200 mesh H+<->form (500 mg, 8x15 cm) kolonne ved eluering med 1:1 metanol/vann inntil intet ytterligere materiale ble detektert ved TLC-analyse. Det nødvendige råproduktet ble deretter eluert med 1:3 konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning/metanol. Produktet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi ved eluering med kloroform, metanol, konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning (6:3:1) og dette ga (2R)-(3-amino-2-fluorpropyl)fosfmsyre som et hvitt faststoff (3,12 g, 24%).
'H NMR (300 MHz, D20) 8 7,90 (s, 0,5 H), 6,15 (s, 0,5 H), 5,12 - 5,29 (m, 0,5 H), 4,92 - 5,10 (m, 0,5 H), 3,12 -3,42 (m, 2H), 1,74 - 2,26 (m, 2H).
Eksempel 6. ( 2SV( 3- amino- 2- fluorpropyl') fosfinsvre
Ammoniumhypofosfitt (58,1 g, 0,70 mol) ble tilsatt til en 3-halset 2-L kolbe utstyrt med en mekanisk omrøringsanordning, termometer, tilsetningstrakt og en argonbobleanordning. N,0-Bis-(trimetylsilyl)acetamid (175,9 mL, 0,71 mol -BSA) ble tilsatt ved en slik hastighet at den indre temperaturen ble holdt mellom 35 - 40°C. Da tilsetningen av BSA var fullført, ble reaksjonsblandingen holdt ved 35 - 40°C i 45 min. Metylenklorid (150 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 35 - 40°C i ytterligere 45 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningen av tert-butyl (2S)-2-fluor-3-jodpropylkarbamat (42,5 g, 0,14 mol) i metylenklorid (300 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og reaksjonen ble forsiktig stoppet ved tilsetning av metanol (150 mL) og deretter vann (60 mL). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten anbrakt under høyvakuum (0,1 mm Hg). Resten ble justert til ca. pH 8 ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd (50 mL) og deretter ble metylenklorid (400 mL) og metanol (250 mL) tilsatt. De resulterende faste stoffene ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble triturert med metylenklorid, metanol, konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning (80:20:1; 400 mL) og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det urene konsentratet ble oppløst i metanol (400 mL). En mettet oppløsning av hydrogenkloridgass i etylacetat (600 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble ført gjennom en Dowex <®> 50WX8-200 mesh H<*> form (450 g)-kolonne ved eluering med 1:1 metanol/vann inntil intet ytterligere materiale ble detektert ved TLC-analyse. Det nødvendige råproduktet ble deretter eluert med 1:3 konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning/metanol. Produktet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi ved eluering med metylenklorid, metanol, konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning (6:3:1) og dette ga (2S)-(3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre som et hvitt faststoff (3,46 g, 17%). 'H NMR (300 MHz, D20) 5 7,90 (s, 0,5 H), 6,15 (s, 0,5 H), 5,12 - 5,29 (m, 0,5 H), 4,92 - 5,10 (m, 0,5 H), 3,12 - 3,42 (m, 2H), 1,74-2.
Følgende mellomprodukter, som er omfattet av foreliggende oppfinnelse, ble benyttet i fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Mellomprodukter
Eksempel II. Etyl 3- r( dietoksvmetvl) etoksv) fosforvl1- 2- lfuorpropanoat
( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 1)
En blanding av etyl (dioksymetyl)fosfinat (26,0 g, 133 mmol) og 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (28 mL, 133 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer under en argonatomsfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fluorakrylat (10,5 g, 89,0 mmol) ble tilsatt. Reagensene ble oppvarmet til 60°C i tre dager under en argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (300 mL), vasket med 1 N HC1 (2 x 150 mL) og mettet natriumklorid (100 mL). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet og dette ga 32,0 g av en gul olje. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på en våtpakket silikagelkolonne (6 x 30 cm) ved eluering med 97:3 metylenklorid/metanol. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og dette ga 16,0 g (57%) av etyl 3-[(dietoksymetyl)(etoksy)fosforyl]-2-fluorpropanoat som en klar olje. Data: <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 5,32 (dm, 1H), 4,67 - 4,77 (m, 1H), 4,18 - 4,32 (m, 2H), 3,58 - 3,91 (m, 4H), 2,30 - 2,62 (m, 2H), 1,20 - 1,41 (m, 9H).
Eksempel 12. Etyl ( 3- amino- 2- lfuor- 3- oksopropvlWdietoksymetvPfosfinat
( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 1)
Til en oppløsning av etyl 3-[(dietoksymetyl)(etoksy)fosforyl]-2-fluorpropanoat (16,0 g, 51,1 mmol) i etanol (22 mL) ble det tilsatt konsentrert ammoniumhydroksyd (14,8 N, 3,5 mL, 51,1 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 16 timer og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på en våtpakket silikagelkolonne (7 x 37 cm) eluering med
96,5:3,5 metylenklorid/metanol. De passende fraksjonene ble kombinert og inndampet og dette ga 3,43 g (27%) av etyl (3-amino-2-fluor-3-oksopropyl)(dietoksymetyl)fosfinat som en klar olje. Data: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 6,43 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,21 - 5,49 (dm, 1H), 4,7 (dd, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 2H), 3,65 - 3,91 (m, 4H), 2,21 - 2,81 (m, 2H), 1,30 - 1,40 (m, 3H), 1,20 - 1,28 (m, 6H).
Eksempel 13. Etvl ( 2RV( 3- klor- 2- hvdroksvDropvlXl. l- dietoksvetvnfosfinat
( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 2)
Etter at en blanding av etyl (dietoksyetyl)fosfinat (15,0 g, 71 mmol) og toluen var inndampet til tørrhet, ble resten og 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (13,2 g, 82 mmol) oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer under en argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet. (R)-epiklorhydrin (6,6 g, 71 mmol) og vannfritt sinkklorid (2,5 g, 18 mmol) ble tilsatt og reagensene ble oppvarmet til 60°C natten over under en argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med metylenklorid og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over MgSOzt, filtrert, og inndampet og dette ga 20,7 g av en gul olje. Resten ble oppløst i metanol (150 mL) inneholdende 1% eddiksyre og oppløsningen ble omrørt natten over. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og dette ga 17,7 g (82%) av etyl (2R)-(3-klor-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat som en klar olje. Data: 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 4,3 - 4,4 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 1,9 - 2,4 (m, 2H), 1,5 (dd, J = 2,3,11,4 Hz, 3H), 1,32 - 1,37 (m, 3H), 1,18 - 1,24 (m, 6H).
Eksempel 14. Etyl ( 2SV( 3- amino- 2- hvdroksvpropvlXl J- dietoksvetvl) fosfinat
( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 2")
En oppløsning av etyl (2R)-(3-klor-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat (5,0 g, 17 mmol) i etanol inneholdende 9% ammoniakk ble omrørt i en autoklav ved romtemperatur i 4 dager og ved 60°C i ytterligere en dag. Oppløsningen ble inndampet og resten ble renset ved kromatografi på en våtpakket silikagelkolonne ved eluering med metylenklorid/metanol (5 - 8% MeOH) inneholdende 5% trietylamin. De passende fraksjonene ble kombinert, inndampet og fortynnet med metylenklorid og vann. Det vandige laget ble pH-justert ved tilsetning av noen mL 10% vandig Na2C03 og hurtig ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04 og inndampet og dette ga 1,2 g (26%) av etyl (2S)-(3-amino-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat som en klar olje. Data: <]>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 4,40 - 4,55 (b, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 2H), 3,55 - 3,80 (m, 4H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 3, 00 - 3,10 (m, 1H), 2,00 - 2,40 (m, 2H), 1,45 - 1,53 (dd, J = 3,4, 11,7 Hz, 3H), 1,30-1,40 (m, 3H), 1,15 - 1,25 (m, 6H).
Eksempel 15. Et<y>l ( 2S>( 3- klor- 2- hvdroksypropvl¥l, l- dietoksyetyl1fosfinat
( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 3)
Etter at en blanding av etyl (dietoksyetyl)fosfinat (15,0 g, 71 mmol) og toluen var inndampet til tørrhet, ble resten og 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (13,2 g, 82 mmol) oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer under en argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet. (S)-epiklorhydrin (6,6 g, 71 mmol) og vannfritt sinkklorid (2,5 g, 18 mmol) ble tilsatt og reagensene ble oppvarmet til 60°C natten over under en argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med metylenklorid og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet og dette ga 20,7 g av en gul olje. Resten ble oppløst i metanol (150 mL) inneholdende 1% eddiksyre og oppløsningen ble omrørt natten over. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og dette ga 16,8 g (79%) av etyl (2S)-(3-klor-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat som en klar olje. Data: <!>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 4,4 (m, 1H), 4,2 - 4,3 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 1,9 - 2,4 (m, 2H), 1,5 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 3H), 1,32 - 1,37 (m, 3H), 1,18 - 1,24 (m, 6H).
Eksempel 16. Et<y>l ( 2RV( 3- amino- 2- hvdroksypropvlXl. l- dietoksvetyl) fosfinat
( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 3)
En oppløsning av etyl (2S)-(3-klor-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat (5,0 g, 17 mmol) i etanol inneholdende 9% ammoniakk ble omrørt i en autoklav ved romtemperatur i 6 dager og ved 55°C i ytterligere én dag. Oppløsningen ble inndampet og resten ble renset ved kromatografi på en våtpakket silikagelkolonne ved eluering med metylenklorid/metanol (5 - 8% MeOH) inneholdende 5% trietylamin. De passende fraksjonene ble kombinert, inndampet og fortynnet med metylenklorid og vann. Det vandige laget ble pH-justert ved tilsetning av noen få mL av 10% vandig Na2C03 og ekstrahert gjentatte ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04 og inndampet og dette ga 0,9 g (19%) av etyl (2R)-(3-amino-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat som en klar olje. Data: 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,05 (b, 1H), 3,60 - 3,80 (m, 4H), 2,4 - 2,9 (m, 2H), 1,7-2,1 (m, 2H), 1,4-1,5 (dd, 3H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,2 (m, 6H).
Eksempel 17. Etyl r3- rN-( tert- butoksvkarbonvDamino~ l- 2- oksopropvll ( 1. 1-dietoksvetvDfosfinat ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 4)
Til en oppløsning av diisopropylamin (3,0 mL, 21 mmol) i THF (5 mL) ved -10°C ble n-BuLi (2,5 M i heksaner, 8,6 mL, 21 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C og en oppløsning av etyl (1,1-dietoksyetyl)(metyl)fosfmat (4,80 g, 21,0 mmol) i THF (5 mL) ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble oppløsningen omrørt ved -78°C i 1 time. En oppløsning av N-Boc-glycin metylester (810 mg, 4,3 mmol) i THF (15 mL) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i 45 minutter. Eddiksyre (1,2 mL, 21 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom metylenklorid og vann og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert en gang med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet og dette ga 4,89 g av en olje. Resten ble renset ved kromatografi på 100 g silikagel ved eluering med etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og dette ga 1,2 g (74%) av etyl [3-[N-(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-oksopropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat som en olje. Data: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 5,48 (s, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 4H), 3,01 - 3,30 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 1,19 (t, 6H).
Eksempel 18. Etyl ( 2R')- 3-( dibenzvlamino')- 2- fluor- l- propanol
( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 5 )
Litiumborhydrid (5,3 g, 0,24 mol) ble suspendert i THF (200 mL) under en nitrogenatmosfære og avkjølt til -15°C under omrøring. Metyl (2R)-3-(dibenzylamino)-2-fluorpropanoat (56,6 g, 0,19 mol) ble suspendert i THF (250 mL) og tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 1 time; den indre temperaturen ble holdt under -10°C under tilsetningen. Ved fullføring av tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved denne temperaturen i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og reaksjonen ble stoppet ved forsiktig tilsetning av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (300 mL). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 mL) og den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk. Den urene resten ble oppløst i 2 N saltsyre (200 mL, pH = ca. 2) og den vandige fasen ble vasket med eter (2 x 200 mL). Den vandige fasen ble gjort basisk (pH = ca. 10) med 80% ammoniumhydroksyd i saltoppløsning, ekstrahert med etylacetat (3 x 200 mL), tørket over vannfritt natriumsulfat (10 g), filtrert og konsentrert under redusert trykk og dette ga (2R)-3-(dibenzylamino)-2-fluor-l-propanol (48 g, 93%) som en gul olje.
'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,15 - 7,38 (m, 10H), 4,65 - 4,78 (m, 0,5 H), 4,48 - 4,58 (m, 0,5H), 3,50 - 3,82 (m, 6H), 2,70 - 2,88 (m, 2H).
Eksempel 19. Etyl ( 2R)- 3- amino- 2- lfuor- l- propanol ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 5)
(2R)-3-(dibenzylamino)-2-fluor-l-propanol (29,2 g, 0,11 mol) ble oppløst i etanol (300 mL). 10 vekt-% palladium (II) hydroksyd på karbon (5,0 g) ble tilsatt og blandingen anbrakt i en Parr <®> -rysteanordning og rystet under en hydrogenatmosfære (379 kPa) i 6 timer. Da intet ytterligere hydrogenopptak ble observert, ble blandingen filtrert gjennom en pute av Celite <®> (20 g). En frisk porsjon av palladium (II) hydroksyd (5 g) ble tilsatt til etanolblandingen og på nytt utsatt for hydrogeneringsbetingelsene beskrevet ovenfor i 17 timer. Den urene reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®> og konsentrert under redusert trykk og dette ga (2R)-3-amino-2-fluor-l-propanol som en blekgul olje (9,6 g, 96%).
'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 4,78 - 5,00 (br s, 3H), 4,49 - 4,62 (m, 0,5 H), 4,32 - 4,46 (m, 0,5H), 3,54 - 3,70 (m, 2H), 2,70 - 2,96 (m, 2H).
Eksempel 110. Tert- butyl ( 2R)- 2- fluor- 3- hvdroksvpropylkarbamat ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 5)
(2R)-3-amino-2-fluor-l-propan (4,6 g, 49 mmol) ble oppløst i 25% vandig dioksan (160 mL), kaliumkarbonat (7,1 g, 51 mmol) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C. Di-tert-butyldikarbonat (11,6 g, 53 mmol) ble tilsatt i to porsjoner. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur natten over. Den urene reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, vann (150 mL) ble tilsatt fulgt av mettet vandig kaliumhydrogensulfat (inntil pH = ca. 3). Det organiske materialet ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 150 mL), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og dette ga tert-butyl (2R)-2-fluor-3-hydroksypropylkarbamat (9,5 g, 100%) som en fargeløs olje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4,82 - 5,04 (br s, 1H), 4,62 - 4,72 (m, 0,5H), 4,48 - 4,58 (m, 0,5H), 3,62 - 3,72 (m, 2H), 3,32 - 3,62 (m, 2H), 3,20 - 3,44 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Eksempel II 1. Tert- butyl ( 2RV2- fluor- 3- iodpropylkarbamat ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 5)
Imidazol (26,6 g, 0,39 mol) ble oppløst i metylenklorid (400 mL) ved romtemperatur. Jod (102,5 g, 0,39 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur og deretter avkjølt til 0°C. Trifenylfosfin (102,5 g, 0,39 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 min. slik at den indre temperaturen forble under 10°C. En oppløsning av tert-butyl (2R)-2-fluor-3-hydroksypropylkarbamat (60,4 g, 0,31 mol) i metylenklorid (100 mL) ble tilsatt dråpevis. Ved fullføring av tilsetningen av tert-butyl (2R)-2-fluor-3-hydroksypropylkarbamat, ble ytterligere metylenklorid (200 mL) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite <®> (50 g) og vasket med ytterligere metylenklorid. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med metylenklorid. Denne prosedyren ga tert-butyl (2R)-2-fluor-3-jodpropylkarbamat som et hvitt faststoff (64,7 g, 68%).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4,80 - 5,10 (br s, 1H), 4,58 - 4,72 (m, 0,5H), 4,42 - 4,56 (m, 0,5 H), 3,48 - 3,70 (m, 1H), 3,20 - 3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Eksempel 112. Metyl ( 2S)-( 3- dibenzylamino')- 2- fluorpropanoat ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 6)
Metyl (2R)-2-(dibenzylamino)-3-hydroksypropanoat (231,7 g, 0,77 mol) ble oppløst i THF (850 mL) og en oppløsning av DAST (196 g, 1,2 mol) i THF (400 mL) ble langsomt tilsatt dråpevis. Da tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1,5 timer. TLC-analyse viste at utgangsmaterialet var oppbrukt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og reaksjonen ble stoppet ved langsom tilsetning av vann (1,5 1) fulgt av nø<y>tralisering ved tilsetning av fast natriumbikarbonal Da den var nøytral ble en 1:1 blanding av konsentrert ammoniumhydroksyd/mettet natriumkloirdoppløsning tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og konsentrert under redusert trykk. Den urene blandingen ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med etylacetat, heksaner (1:4) og dette ga den ønskede forbindelse (188,3 g, 62%) som en olje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,18 - 7,38 (m, 10H), 5,12 - 5,17 (m, 0,5H), 4,95 - 5,00 (m, 0,5H), 3,81 - 3,87 (m, 2H), 3,69 (s, 3H). 3,49 - 3,55 (m, 2H), 2,90 - 3,12 (m, 2H).
Eksempel 113. ( 2SV3-( dibenzvlaminoV2- fluor- l- propanol ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 6 )
Litiumborhydrid (17,7 g, 0,81 mol) ble suspendert i THF (400 mL) under en nitrogenatmosfære og avkjølt til -15°C under omrøring. Metyl (2S)-3-(dibenzylamino)-2-fluorpropanoat (188,3 g, 0,62 mol) ble suspendert i THF (400 mL) og tilsatt dråpevis til blandingen. Ved fullføring av tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved denne temperaturen i 3 timer. TLC-analyse viste at utgangsmaterialet var helt oppbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og reaksjonen stoppet ved forsiktig tilsetning av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (300 mL). Ytterligere vann (400 mL) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk. Den urene resten ble oppløst i 2N saltsyre og den vandige fasen vasket to ganger med eter. Den vandige fasen ble gjort basisk (pH = ca. 10) med 80% ammoniumhydroksyd i saltoppløsning, ekstrahert med etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og dette ga (2S)-3-(dibenzylamino)-2-fluor-l-propanol (156,6 g, 92%) som en gul olje. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,15 - 7,38 (m, 10H), 4,65 - 4,78 (m, 0,5H), 4,48 - 4,58 (m, 0,5H), 3,50 - 3,82 (m, 6H), 2,70 - 2,88 (m, 2H).
Eksempel 114. ( 2SV3- amino- 2- lfuor- l- propanol ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 6 )
(2S)-3-(dibenzylamino)-2-fluor-l-propanol (39,1 g, 0,14 mol) ble oppløst i etanol (300 mL). 10 vekt-% palladium (II) hydroksyd på karbon (5,0 g) ble tilsatt og blandingen anbrakt på en Parr <®> rysteanordning og rystet under en hydrogenatmosfære (379 kPa) natten over. Da intet ytterligere hydrogenopptak ble observert, ble blandingen filtrert gjennom en pute av Celite <®>. En frisk porsjon av palladium (II) hydroksyd (5 g) ble tilsatt til etanolblandingen og på ny utsatt for de hydrogeneringsbetingelsene som er beskrevet ovenfor i 12 timer. Da intet ytterligere hydrogenopptak ble observert, ble blandingen igjen filtrert gjennom en pute av Celite ®. En frisk porsjon av palladium (II) hydroksyd (5 g) ble tilsatt til etanolblandingen og på ny utsatt for hydrogeneringsbetingelsene som er beskrevet ovenfor i 12 timer. Den urene reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite <®> og konsentrert under redusert trykk og dette ga (2S)-3-amino-2-fluor-l-propanol som en blekgul olje (13,3 g, 100%).
'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 4,78 - 5,00 (br s, 3H), 4,49 - 4,62 (m, 0,5H), 4,32 - 4,46 (m, 0,5H), 3,54 - 3,70 (m, 2H), 2,70 - 2,96 (m, 2H).
Eksempel 115. Tert- butyl ( 2SV2- fluor- 3- hvdroksvpropylkarbamat ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 6)
(2S)-2-amino-2-fluor-l-propanol (38,6 g, 0,41 mol) ble oppløst i 25% vandig dioksan (1,4 L), kaliumkarbonat (60,1 g, 0,43 mol) ble tilsatt fulgt av di-tert-butyl dikarbonat (99,5 g, 0,46 mol). Blandingen ble omrørt natten over. TLC-analyse viste fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Den urene reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, vann (300 mL) ble tilsatt fulgt av mettet vandig kaliumhydrogensulfat (inntil pH = ca. 3). Det organiske materialet ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og dette ga tert-butyl (2S)-2-fluor-3-hydroksypropylkarbamat (79,5 g, 99%) som en blekgul olje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4,82 - 5,04 (br s, 1H), 4,62 - 4,72 (m, 0,5H), 4,48 - 4,58 (m, 0,5H), 3,62 - 3,72 (m, 2H), 3,32 - 3,62 (m, 2H), 3,20 - 3,44 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Eksempel 116. Tert- butyl ( 2SV2- fluor- 3- iodpropvlkarbamat ( mellomprodukt til forbindelsen ifølge Eksempel 6 )
Imidazol (19,8 g, 0,29 mol) ble oppløst i metylenklorid (900 mL) ved romtemperatur. Jod (73,9 g, 0,29 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur og deretter avkjølt til 0°C. Trifenylfosfin (76,3 g, 0,29 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 min. slik at den indre temperaturen forble under 10°C. En oppløsning av tert-butyl (2S)-2-fluor-3-hydroksypropylkarbamat (45,0 g, 0,23 mol) i metylenklorid (300 mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite <®> og vasket med ytterligere metylenklorid. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med metylenklorid. Denne prosedyren ga tert-butyl (2S)-2-fluor-3-jodpropylkarbamat som en fargeløs olje (42,5 g, 62%).
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4,80 - 5,10 (br s, 1H), 4,58 - 4,72 (m, 0,5H), 4,42 - 4,56 (m, 0,5H), 3,48 - 3,70 (m, 1H), 3,20 - 3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Farmasøytiske preparater
Forbindelsen av formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes som en aktiv bestanddel i et farmasøytisk preparat for oral, rektal, epidural, intravenøs, intramuskulær, subkutan, nasal administrasjon og administrasjon ved infusjon eller for en hvilken som helst annen egnet administrasjonsvei. Administrasjonsveien er fortrinnsvis oral eller ved injeksjon/infusjon.
De farmasøytiske preparatene, som er omfattet av foreliggende oppfinnelse, inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bestanddeler. De ferdige doseringsformene fremstilles ved kjente farmasøytiske prosesser. Mengden av aktive forbindelser er vanligvis mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,2 og 20 vekt-% i preparater for parenteral bruk og fortrinnsvis mellom 1 og 50 vekt-% i preparater for oral administrasjon.
I fremstillingen av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av faste doseringsenheter for oral administrasjon, kan den valgte forbindelsen blandes med faste farmasøytisk akseptable bestanddeler (blant disse for eksempel desintegreirngsmidler og smøremidler). Blandingen blir deretter prosessert til granuler, tabletter, kapsler eller poser.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles i form av suppositorier; i form av en rektal gelatinkapsel; i form av et ferdiglaget mikroenema; eller i form av en tørr mikroenernaformulering for rekonstituering i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.
Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, eller i form av en tørr blanding for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel og fordeles i ampuller eller medisinflasker. De kan også fremstilles som et tørt preparat for reakonstituering med et egnet oppløsningsmiddel ekstemporert før bruk.
Den typiske daglige dosen av den aktive forbindelsen vil avhenge av forskjellige faktorer slik som for eksempel hver pasients individuelle behov, administrasjonsveien og sykdommen. Generelt vil doseringer være i området 1 ug til 100 mg pr. dag og kg kroppsvekt, fortrinnsvis 10 ug til 20 mg pr. dag og kg kroppsvekt.
Biologiske studier
[ 3H] GABA radioligandbindingsprøve
Synaptiske membraner fra rotte ble preparert fra hele hjernen til Sprague Dawley hannrotter vesentlig som beskrevet tidligere (Zukin, et al. (1974) Proe. Nati. Acad. USA 71,4802 - 4807). [<3>H]GABA-konkurranseprøven, modifisert fra Olpe et al ((1990) Eur. J. Pharmacol. 187, 27 - 38), ble foretatt i 200 ul TCI (Tris Calcium Isoguvacine)-buffer (50 mM Tris (tri(hydroksymetyl)aminometan), pH 7,4,2,5 raM CaCl2 og 40 uM isoguvacine) inneholdende 20 nM [<3>H]GABA (spesifikk aktivitet: 3 Tera Becquerel (TBq)/mmol), testforbindelse eller oppløsningsmiddel og 80 ug synaptisk membranprotein ved bruk av 96-brønners plater. Etter inkubering i 12-20 min. ved romtemperatur ble inkubasjonen terminert ved hurtig filtrering gjennom et glassfiberfilter (Printed filtermat B-filter, Wallac), som hadde blitt forbehandlet med 0,3% polyetylenimin, ved anvendelse av en 96-brønners platecellehøster (Skatron eller Tomtec). Filtrene ble vasket med buffer inneholdende 50 mM Tris (tris(hydroksymetyl)aminometan) og 2,5 mM CaCb, pH 7,4, ved 4°C og deretter tørket ved 55°C. MeltiLex B/HS scintillatorark (Wallac) ble smeltet på filteret, og radioaktivitet ble bestemt i en Microbeta scintillasjonsteller (Wallac).
Resultater og diskusjon
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å ha høye affiniteter og virkningsgrader for GABAb reseptoren som vist ved lav IC50 og EC50 i henholdsvis bindings- og ileumprøvene. Det har også blitt runnet at forbindelsene reduserer TLOSR når de administreres i.v. samt p.o. i dyremodeller. I motsetning til det som har blitt påstått i litteraturen for 3-aminopropylfosfinsyrederivater som har en P-H-binding, så ble det i foreliggende sammenheng funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har høy metabolisk stabilitet i dyremodeller. Dessuten ble CNS-bivirkninger (som målt ved reduksjon i kroppstemperatur i mus) ikke observert eller kun sett ved meget høye doser. Forskjellen mellom terapeutisk dose (inhibering av TLOSR i hundemodellen) og dose som forårsaker bivirkninger (i musemodellen) var derfor uventet høy.
Claims (13)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I
hvor
Ri representerer hydrogen;
R2 representerer hydroksy, fluor eller en oksogruppe;
R3 representerer hydrogen;
R4 representerer hydrogen;
og farmasøytisk akseptable salter, solvater og stereoisomerene derav,
med unntagelse av racematet av (3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre.
3.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (2R)-(3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre.
4.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (2S)-(3-amino-2-fluorpropyl)fosfinsyre.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (3-amino-2-oksopropyl)fosfinsyre.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (2S)-(3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (2R)-(3-amino-2-hydroksypropyl)fosfinsyre.
8.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, for bruk i terapi.
9.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 7 for fremstilling av et medikament for inhibering av transiente lavereøsofageal-sfi nkterrelaksasj oner.
10.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilken som helst av kravene 1-7, for fremstilling av et medikament for behandling av gastroøsofageal reflukssykdom.
11.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, for fremstilling av et medikament for behandling av regurgitasjon hos mindreårige barn.
12.
Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den som aktiv bestanddel innbefatter en terapeutisk akseptabel mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 eventuelt i forbindelse med fortynningsmiddel, eksipienser eller inerte bærere.
13.
Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av etyl 3-[(dietoksymetyl)etoksy)fosforyl]-2-fluorpropanoat, etyl (3-amino-2-fluor-3-oksopropyl)(dietoksymetyl)fosfinat, etyl(2R)-(3-klor-2-hydroksypropyl)(l, 1 -dietoksyetyl)fosfinat, etyl (2S)-(3-amino-2-hydroksypropyl)(l, 1 - dietoksyetyl)fosfinat, etyl (2S)-(3-klor-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat, etyl (2R)-(3-amino-2-hydroksypropyl)(l,l-dietoksyetyl)fosfinat, etyl [3-[N-(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-oksopropyl(l,l-dietoksyetyl)fosfinat, (2R)-3-(dibenzylamino)-2-fluor-l-propanol, (2R)-3-amino-2-fluor-l-propanol, tert-butyl(2R)-2-fluor-3-hydroksypropylkarbamat, tert-butyl (2R)-2-fluor-3-jodpropylkarbamat, metyl (2S)-3-(dibenzylamino)-2-fluorpropanoat, (2S)-3-(dibenzylamino)-2-fluor-l-propanol, (2S)-3-amino-2-fluor-1 -propanol, tert-butyl(2S)-2-fluor-3-hydroksypropylkarbamat og tert-butyl (2S)-2-fluor-3-jodpropylkarbamat.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9904508A SE9904508D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | New compounds |
SE0003640A SE0003640D0 (sv) | 2000-10-09 | 2000-10-09 | New compounds |
PCT/SE2000/002426 WO2001042252A1 (en) | 1999-12-09 | 2000-12-04 | New aminopropylphosphinic acids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20022728D0 NO20022728D0 (no) | 2002-06-07 |
NO20022728L NO20022728L (no) | 2002-08-07 |
NO329595B1 true NO329595B1 (no) | 2010-11-22 |
Family
ID=26655259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20022728A NO329595B1 (no) | 1999-12-09 | 2002-06-07 | Nye aminopropylfosfinsyrer, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, samt mellomprodukter til fremstilling av slike |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6576626B2 (no) |
EP (2) | EP1484333A1 (no) |
JP (2) | JP3914435B2 (no) |
KR (1) | KR100689144B1 (no) |
CN (1) | CN1198832C (no) |
AR (1) | AR030541A1 (no) |
AT (1) | ATE282043T1 (no) |
AU (1) | AU780459B2 (no) |
BR (1) | BR0016253A (no) |
CA (1) | CA2397583C (no) |
CZ (1) | CZ20021983A3 (no) |
DE (1) | DE60015796T2 (no) |
DK (1) | DK1240172T3 (no) |
EE (1) | EE05067B1 (no) |
ES (1) | ES2230174T3 (no) |
HK (2) | HK1048321B (no) |
HU (1) | HUP0300301A3 (no) |
IL (2) | IL149840A0 (no) |
IS (1) | IS2231B (no) |
MX (1) | MXPA02005536A (no) |
MY (1) | MY125414A (no) |
NO (1) | NO329595B1 (no) |
NZ (1) | NZ519376A (no) |
PL (1) | PL201789B1 (no) |
PT (1) | PT1240172E (no) |
RU (1) | RU2260595C2 (no) |
SE (1) | SE9904508D0 (no) |
SI (1) | SI1240172T1 (no) |
SK (1) | SK286904B6 (no) |
TW (1) | TWI228510B (no) |
UA (1) | UA71649C2 (no) |
WO (1) | WO2001042252A1 (no) |
ZA (1) | ZA200204127B (no) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7319095B2 (en) * | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
SE9904508D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
US20040063684A1 (en) * | 2001-02-05 | 2004-04-01 | Kamm Michael A. | Treatment of oesophageal motility disorders and gastro-oesophageal reflux disease |
AR033779A1 (es) * | 2001-06-08 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo |
SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
SE0401653D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0402462D0 (sv) * | 2004-10-08 | 2004-10-08 | Astrazeneca Ab | New process |
US7566738B2 (en) | 2004-11-03 | 2009-07-28 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
US7494985B2 (en) | 2004-11-03 | 2009-02-24 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use |
US20060160777A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Anders Lehmann | New use of GABAbeta receptor agonists |
CN101341130A (zh) | 2005-12-23 | 2009-01-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗胃肠障碍的咪唑衍生物 |
AU2006327317B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-11-25 | Astrazeneca Ab | GABA-B receptor modulators |
WO2008033572A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
US8026384B2 (en) * | 2007-05-04 | 2011-09-27 | Astrazeneca Ab | Process for the synthesis of alkyl phosphinic acids by initiation of an amine and an amineoxide |
WO2009014491A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Astrazeneca Ab | The use of (3-amino-2-fluoropropyl) phosphinic acid for treatment of nerd |
WO2009082345A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form b of (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid |
PE20091176A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Nueva forma cristalina c del acido (2r)-(3-amino-2-fluoropropil)fosfinico |
EP2235026A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-08-17 | Astrazeneca Ab | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2R) - (3-AMINO-2-FLUORO-PROPYL) PHOSPHIC ACID FORM A |
WO2009145716A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Astrazeneca Ab | New pharmaceutical formulation useful in gerd therapy |
WO2010051883A1 (de) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung |
DE102008056341A1 (de) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
WO2010051893A1 (de) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
EP2367835B1 (de) | 2008-11-11 | 2013-12-11 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von mono-allylfunktionalisierten dialkylphosphinsäuren, deren salze und ester mit allylischen verbindungen und ihre verwendung |
DE102008060035A1 (de) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060535A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
DE102008063668A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
DE102008063642A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
DE102008063627A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
US9181487B2 (en) | 2008-12-18 | 2015-11-10 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for preparing ethylenedialkylphosphinic acids, esters and salts by means of acetylene and use thereof |
DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
WO2012009646A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Xenoport, Inc. | Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH449046A (de) | 1963-07-09 | 1967-12-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
GB8425872D0 (en) | 1984-10-12 | 1984-11-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
EP0250572A1 (en) | 1986-01-03 | 1988-01-07 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
US4740332A (en) * | 1986-05-12 | 1988-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing phosphonous acids |
GB8820266D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US5567840A (en) | 1989-05-13 | 1996-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
GB8911017D0 (en) | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Ciba Geigy Ag | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
US5281747A (en) | 1989-05-13 | 1994-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
US5006560A (en) | 1989-12-20 | 1991-04-09 | Schering Corporation | Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents |
IL114631A (en) * | 1990-06-22 | 1998-12-06 | Novartis Ag | Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG |
FR2663934B1 (fr) | 1990-06-27 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9125615D0 (en) * | 1991-12-02 | 1992-01-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Amines |
AU662404B2 (en) * | 1992-05-08 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids |
FR2722192A1 (fr) | 1994-07-06 | 1996-01-12 | Adir | Nouveaux derives de l'acide 4-amino butyrique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB9420784D0 (en) | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
SE9603408D0 (sv) * | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Astra Ab | Medical use |
SE9904507D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
SE9904508D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
US7319095B2 (en) * | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
-
1999
- 1999-12-09 SE SE9904508A patent/SE9904508D0/xx unknown
-
2000
- 2000-04-12 UA UA2002064507A patent/UA71649C2/uk unknown
- 2000-11-27 TW TW089125135A patent/TWI228510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 WO PCT/SE2000/002426 patent/WO2001042252A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 EP EP04021533A patent/EP1484333A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-04 DK DK00983634T patent/DK1240172T3/da active
- 2000-12-04 EP EP00983634A patent/EP1240172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 CZ CZ20021983A patent/CZ20021983A3/cs unknown
- 2000-12-04 BR BR0016253-1A patent/BR0016253A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 PL PL364795A patent/PL201789B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CA CA2397583A patent/CA2397583C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 DE DE60015796T patent/DE60015796T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 MX MXPA02005536A patent/MXPA02005536A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 AT AT00983634T patent/ATE282043T1/de active
- 2000-12-04 SK SK764-2002A patent/SK286904B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 NZ NZ519376A patent/NZ519376A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 HU HU0300301A patent/HUP0300301A3/hu unknown
- 2000-12-04 KR KR1020027007355A patent/KR100689144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 ES ES00983634T patent/ES2230174T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 JP JP2001543550A patent/JP3914435B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 RU RU2002113909/04A patent/RU2260595C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AR ARP000106418A patent/AR030541A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 IL IL14984000A patent/IL149840A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 AU AU20364/01A patent/AU780459B2/en not_active Ceased
- 2000-12-04 SI SI200030561T patent/SI1240172T1/xx unknown
- 2000-12-04 PT PT00983634T patent/PT1240172E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008168989A patent/CN1198832C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 EE EEP200200286A patent/EE05067B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 US US09/786,219 patent/US6576626B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-07 MY MYPI20005746A patent/MY125414A/en unknown
-
2002
- 2002-05-23 ZA ZA200204127A patent/ZA200204127B/xx unknown
- 2002-06-06 IS IS6408A patent/IS2231B/is unknown
- 2002-06-07 NO NO20022728A patent/NO329595B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-17 HK HK03100457.3A patent/HK1048321B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 US US10/406,838 patent/US6841698B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-29 HK HK03105473A patent/HK1053125A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-01 IL IL149840A patent/IL149840A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-16 US US11/016,543 patent/US7034176B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-07 US US11/400,021 patent/US7807658B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-27 JP JP2006175983A patent/JP2006306885A/ja active Pending
-
2007
- 2007-07-12 US US11/776,648 patent/US20080146836A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO329595B1 (no) | Nye aminopropylfosfinsyrer, farmasoytiske formuleringer inneholdende slike, samt mellomprodukter til fremstilling av slike | |
AU780259B2 (en) | New (aminopropyl)methylphosphinic acids | |
AU2002364767B2 (en) | Neurologically-active compounds | |
TW200401779A (en) | New aminopropylphosphinic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |