DE60015796T2 - Neue aminopropylphosphinsäuren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Affinität zu einem oder mehreren GABAB-Rezeptoren sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Stereoisomere. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, und die Verwendung der wirksamen Verbindungen in der Therapie.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Rückfluß
  • Beim gastroösophagealen Rückfluß (gastro-oesophageal reflux disease, GORD) handelt es sich um die am häufigsten vorkommende Erkrankung des oberen Magen-Darm-Trakts. Die Therapie ist gegenwärtig darauf ausgerichtet, die Magensäuresekretion zu vermindern oder die Säureexposition der Speiseröhre durch Verbesserung der ösophagealen Clearance, des Tonus des unteren Ösophagussphinkters und der Entleerung des Magens zu reduzieren. Früher wurde angenommen, daß Rückfluß mechanistisch hauptsächlich auf einen hypotonen unteren Ösophagussphinkter zurückzuführen ist. Neuere Untersuchungen (z.B. Holloway und Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, 517–535) haben jedoch gezeigt, daß die meisten Rückflußepisoden während vorübergehender Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters (transient lower oesophageal sphincter relaxations, TLOSR) auftreten, d.h. Relaxationen, die nicht durch Schlucken ausgelöst werden. Es wurde weiterhin gezeigt, daß die Magensäuresekretion bei GORD-Patienten gewöhnlich normal ist.
  • Es besteht daher ein Bedarf an Verbindungen, die die Häufigkeit des Auftretens von TLOSR reduzieren und somit Rückfluß verhindern.
  • Eine ein auf die Inhibierung der Relaxation des unteren Ösophagussphinkters abgestelltes Lokalanästhetikum enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung wird in WO 87/04077 und in US 5,036,057 beschrieben. Kürzlich wurde gezeigt, daß GABAB-Rezeptoragonisten TLOSR inhibieren, was in WO 98/11885 beschrieben wird.
  • GABAB-Rezeptoragonisten
  • GABA (4-Aminobuttersäure) ist ein endogener Neurotransmitter im zentralen und peripheren Nervensystem. Die Rezeptoren für GABA werden traditionell in GABAA- und GABAB-Rezeptorsubtypen eingeteilt. GABAB-Rezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Es wird beschrieben, daß sich GABAB-Rezeptoragonisten zur Behandlung von ZNS-Störungen wie der Muskelrelaxation bei Spinalspastizität, Herzkreislauferkrankungen, Asthma, Störungen der Darmmotilität wie Reizkolon und als prokinetische Mittel und Antitussiva eignen. Es wurde weiterhin beschrieben, daß GABAB-Rezeptoragonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Erbrechen (WO 96/11680) und, wie oben erwähnt, bei der Inhibierung von TLOSR (WO 98/11885) geeignet sind.
  • Der am besten untersuchte GABAB-Rezeptoragonist ist das in der Schweizer Patentschrift Nr. CH449046 beschriebene Baclofen (4-Amino-3-(4-chlorphenyl)buttersäure). Baclofen wird schon seit einigen Jahren als Antispastikum verwendet. In der EP 0356128 wird die Verwendung der speziellen Verbindung (3-Aminopropyl)methylphosphinsäure als hochwirksamer GABAB-Rezeptoragonist in der Therapie beschrieben. In der EP 0181833 werden substituierte 3-Aminopropylphosphinsäuren beschrieben, die sehr hohe Affinitäten zu GABAB-Rezeptor stellen haben. In Analogie zu Baclofen können die Verbindungen beispielsweise als Muskelrelaxantien verwendet werden. In der EP 0399949 werden Derivate von (3-Aminopropyl)methylphosphinsäure beschrieben, bei denen es sich um hochwirksame GABAB-Rezeptoragonisten handeln soll. Diese Verbindungen sollen zur Verwendung als Muskelrelaxantien geeignet sein. Die EP 0463969 und die FR 2722192 betreffen 4-Aminobuttersäurederivate mit verschiedenen heterocyclischen Substituenten am 3-Kohlenstoff der Butylkette. In J. Med. Chem. (1995), 38, 3297–3312, werden Struktur-Wirkungs-Beziehungen einiger Phosphinsäureanaloga bezüglich ihrer Affinitäten zum GABAB-Rezeptor sowie ihrer muskelrelaxierenden Wirkung beschrieben. In diesem Aufsatz wird die Schlußfolgerung gezogen, daß mit dem (S)-Enantiomer von 3-Amino-2-hydroxypropylmethylphosphinsäure eine erheblich stärkere Muskelrelaxation erzielt werden könnte als mit Baclofen, ohne daß unerwünschte ZNS-Wirkungen auftreten.
  • In der Literatur werden die Phosphinsäuren, die ein phosphorgebundenes Wasserstoffatom aufweisen, auch als phosphonige Säuren bezeichnet. Hierbei handelt es sich um zwei Bezeichnungen für dieselben Verbindungen, die beide verwendet werden können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde jedoch für die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bezeichnung Phosphinsäuren gewählt.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    in welcher
    R1 für Wasserstoff steht;
    R2 für Hydroxy, Fluor oder eine Oxogruppe steht;
    R3 für Wasserstoff steht;
    R4 für Wasserstoff steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Stereoisomere,
    mit Ausnahme des Racemats von (3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure.
  • Noch weiter bevorzugte Verbindungen sind (3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure, (2R)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure, (2S)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure, (3-Amino-2-oxopropyl)phosphinsäure, (2S)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure und (2R)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß es sich dann, wenn R2 für eine Oxogruppe steht, bei der Bindung zwischen R2 und dem Kohlenstoff um eine Doppelbindung handelt.
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung sind amphoter und können in Form innerer Salze vorliegen. Sie können auch Säureadditionssalze und Salze mit Basen bilden. Solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, die mit Basen gebildet werden. Zu den für die Bildung solcher Salze geeigneten Säuren gehören beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie Sulfonsäuren und Carbonsäuren. Salze mit Basen sind beispielsweise Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, sowie Ammoniumsalze wie Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen. Diese Salze können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
  • Liegen im Molekül ein oder mehrere Stereozentren vor, so können die Verbindungen der Formel I in Form eines Stereoisomerengemischs, d.h. eines Gemischs von Diastereomeren und/oder Racematen, oder in Form von einzelnen Stereoisomeren, d.h. des einzelnen Enantiomers und/oder Diastereomers, vorliegen. Die Verbindungen können auch in Form von Solvaten, z.B. Hydraten, vorliegen.
  • Alle Verbindungen der Formel I können zur Inhibierung von TLOSR und somit zur Behandlung von gastroösophagealem Rückfluß verwendet werden. Die Inhibierung von TLOSR läßt auch darauf schließen, daß sich die Verbindungen zur Behandlung von Reflux bei Kleinkindern anwenden lassen. Eine wirksame Kontrolle von Reflux bei Kleinkindern wäre ein wichtiger Beitrag zur Behandlung von Entwicklungsstörungen aufgrund eines übermäßigen Verlusts aufgenommener Nährstoffe. Des weiteren können die neuen Verbindungen zur Behandlung von mit gastroösophagealem Rückfluß in Zusammenhang stehendem Asthma oder nicht mit gastroösophagealem Rückfluß in Zusammenhang stehendem Asthma (GORD-related oder non-GORD-related asthma), Rülpsen, Husten, Schmerzen, Kokainsucht, Schluckauf, Reizkolon, Dyspepsie, Erbrechen und Nozizeption verwendet werden.
  • Entgegen den Angaben im Stand der Technik (J. Med. Chem. (1995) , 3297–3312, und The GABA Receptors; zweite Auflage, Herausgeber S. J. Enna und Norman Bowery, Humana Press (1977), insbesondere S. 281–282) haben die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz des Vorhandenseins einer P-H-Bindung eine überraschend hohe metabolische Stabilität. Die Verbindungen besitzen außerdem einen überraschend hohen therapeutischen Index.
  • Herstellung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
    • A) Eine Verbindung der Formel II
      Figure 00060001
      worin R1 und R3 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, X für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie -CCH3(OCH2CH3)2 steht, Z für eine Schutzgruppe wie t-Butyloxycarbonyl steht und Y für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie Niederalkyl steht, die durch eine Kondensationsreaktion gemäß Schema 1 unter Verwendung eines geeigneten N-geschützten Aminosäureesters, worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, W für eine Schutzgruppe wie Niederalkyl steht und Z die in Formel II angegebenen Bedeutung besitzt, und eines geeigneten geschützten Phosphinsäurederivats, worin R1 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X und Y die in Formel II angegebene, Bedeutung besitzen, und einer Base wie Lithiumdiisopropylamid synthetisiert worden sein kann
      Figure 00060002
      Schema 1
    • wird
    • a) gegebenenfalls durch eine N-Alkylierungsreaktion zur Einführung von R4, falls R4 nicht gleich Wasserstoff sein soll, und eine anschließende Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel III
      Figure 00070001
      worin R1, R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung III in eine andere chemische Verbindung der Formel III umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel III und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel III wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • b) durch eine Reduktionsreaktion, gegebenenfalls eine N-Alkyierungsreaktion, falls R4 nicht gleich Wasserstoff sein soll, und eine abschließende Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel IV
      Figure 00070002
      worin R1, R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung IV in eine andere chemische Verbindung der Formel IV umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel IV und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel IV wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • c) durch eine Reduktionsreaktion, eine anschließende Deoxohalogenierungsreaktion, gegebenenfalls eine N-Alkylierungsreaktion zur Einführung von R4, falls R4 nicht gleich Wasserstoff sein soll, und eine abschließende Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel V
      Figure 00080001
      worin R1, R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Halo für ein Halogenatom steht, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung V in eine andere chemische Verbindung der Formel V umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel V und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel V wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • B) eine Verbindung der Formel VI
      Figure 00080002
      worin R1 und R3 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, X für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie -CCH3(OCH2CH3)2 steht, T für eine in eine NH2-Gruppe umwandelbare Gruppe steht und Y für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie Niederalkyl steht, die durch eine Kondensationsreaktion gemäß Schema 2 unter Verwendung eines 2,3-Epoxypropylderivats, wie eines geeigneten N-geschützten 2,3-Epoxypropylaminderivats oder eines Epichlorhydrinderivats, worin R1 und R3 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, und eines durch O-Silylierung aktivierten geeigneten geschützten Phosphinsäurederivats, worin X und Y die in Formel VI angegebene Bedeutung besitzen, und einer Lewis-Säure wie wasserfreiem ZnCl2 synthetisiert worden sein kann
      Figure 00090001
      Schema 2
    • wird
    • a) durch eine Reaktion, bei der die Trimethylsilylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, eine Reaktion, bei der die Gruppe T gemäß Formel VI in -NHR4, worin R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt wird, und eine abschließende Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel IV
      Figure 00090002
      worin R1, R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung IV in eine andere chemische Verbindung der Formel IV umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel IV und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel IV wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • b) durch eine Reaktion, bei der die Trimethylsilylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, eine Oxidationsreaktion, eine Reaktion, bei der die Gruppe T gemäß Formel VI in -NHR4, worin R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt wird, und eine abschließende Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel, III
      Figure 00100001
      worin R1, R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung III in eine andere chemische Verbindung der Formel III umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel III und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel III wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • c) durch eine Reaktion, bei der die Trimethylsilylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, eine Deoxohalogenierungsreaktion, eine Reaktion, bei der die Gruppe T gemäß Formel VI in -NHR4, worin R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt wird, und eine abschließende Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel V
      Figure 00110001
      worin R1, R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Halo für ein Halogenatom steht, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung V in eine andere chemische Verbindung der Formel V umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel V und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel V wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • C) eine Verbindung der Formel VII
      Figure 00110002
      worin R1 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, X für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie -CCH3(OCH2CH3)2 steht, U für eine elektronenanziehende Gruppe wie beispielsweise -CN oder -CO2Et, die in eine -CH2NH2-Gruppe umgewandelt werden kann, steht, Y für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie Niederalkyl steht und Halo für Halogen steht, die durch eine Additionsreaktion gemäß Schema 3 unter Verwendung einer ungesättigten Verbindung, worin R1 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und U und Halo die in Formel VII angegebene Bedeutung besitzen, und eines durch O-Silylierung aktivierten geeigneten geschützten Phosphinsäurederivats, worin X und Y die in Formel VII angegebene Bedeutung besitzen, synthetisiert worden sein kann
      Figure 00120001
      Schema 3 wird durch eine Reaktion, bei der die Gruppe U in -NHR4, worin R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt wird, und eine Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel VIII
      Figure 00120002
      worin R1 und R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Halo für ein Halogenatom steht, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung VIII in eine andere chemische Verbindung der Formel VIII umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel VIII und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel VIII wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • D) eine Verbindung der Formel IX, gegebenenfalls als einzelnes Stereoisomer,
      Figure 00130001
      worin R1, R3 und R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, Z für eine Schutzgruppe wie t-Butyloxycarbonyl steht und Halo für ein Halogenatom steht, die durch eine Substitutionsreaktion gemäß Schema 4 unter Verwendung einer elektrophilen Verbindung, worin R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, L für eine Abgangsgruppe wie Iod steht und Z und Halogen die oben angegebene Bedeutung besitzen, und eines durch O-Silylierung aktivierten Phosphinsäurederivats synthetisiert worden sein kann
      Figure 00130002
      Schema 4 wird durch eine Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel V
      Figure 00130003
      worin R1, R3 und R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung V in eine andere chemische Verbindung der Formel V umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel V und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel V wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt, oder
    • E) eine Verbindung der Formel XI
      Figure 00140001
      worin R1, R3 und R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, X für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie -CCH3 (OCH2CH3)2 steht und Y für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie Niederalkyl steht, die durch eine Additionsreaktion gemäß Schema 4 durch Behandlung eines ungesättigten Phosphinsäurederivats, worin R1, R3 und R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit H2S, einem Mercaptidion (HS–) oder einer geschützten Mercaptidverbindung wie Benzylthiol, wobei die Schutzgruppe anschließend abgespalten wird, synthetisiert worden sein kann
      Figure 00140002
      Schema 5 wird durch eine Hydrolysereaktion in eine Verbindung der Formel XII
      Figure 00150001
      worin R1, R3 und R4 die oben in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umgewandelt, und gegebenenfalls wird die oben erhaltene Verbindung XII in eine andere chemische Verbindung der Formel XII umgewandelt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch wird in die einzelnen Isomere getrennt und/oder ein erhaltenes Salz wird in eine freie Verbindung der Formel XII und/oder in ein anderes Salz umgewandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel XII wird in ein der obigen Definition entsprechendes Salz umgewandelt.
  • Nähere Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nichteinschränkenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1. (3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure
  • Eine auf einem Eisbad gekühlte Lösung von (3-Amino-2-fluor-3-oxopropyl)(diethoxymethyl)phosphinsäureethylester in THF (Tetrahydrofuran) wurde unter Argonatmosphäre mit 1 M BH3·THF versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung 2,5 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 N HCl (200 mL) versetzt. Nach Abziehen des THF am Rotationsverdampfer wurde die wäßrige Schicht 2,5 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Ionenaustauschsäulenchromatographie (DOWEX® 50WX-8-200, H+-Form, 3,5 × 4,0 cm) gereinigt. Das Ionenaustauscherharz wurde mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 2:1 (400 mL) vorgewaschen. Das in einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1 gelöste Rohprodukt wurde auf die Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1 (400 mL) gewaschen. Dann wurde das Elutionsmittel auf ein Gemisch aus Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxid im Verhältnis 3:1 umgeschaltet. Zwei Fraktionen (insgesamt 150 mL) wurden vereinigt und eingedampft, was 645 mg (34%) (3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure in Form eines weißen Feststoffs ergab. Daten: Fp. 203–207°C; Rf = 0,35 (Methanol/Methylenchlorid/konzentriertes Ammoniumhydroxid 60:40:1); 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,11 (d, J=528 Hz, 1H), 5,18 (dm, J=54 Hz, 1H), 3,28–3,45 (m, 2H), 1,65–2,23 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, D2O + Dioxan) δ 87,8 (d, J=170 Hz), 44,3 (dd, J=12,6, 21,6 Hz), 35,6 (dd, J=20,2, 86,5 Hz); APIMS: m/z=142 (M+H)+.
  • Beispiel 2. (2S)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure
  • Eine Mischung von (2S)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (1,0 g, 3,5 mmol) und konzentrierter HCl (50 mL) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 mL) gelöst und bei Raumtemperatur mit Propylenoxid (2 mL) behandelt. Nach 5 Stunden Rühren wurde der ausgefallene Feststoff durch Abdekantieren des Lösungsmittels isoliert. Der Feststoff wurde mit einem Argonstrom getrocknet, was 220 mg (45%) (2S)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure in Form eines weißen Feststoffs ergab. Daten: 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,1 (d, J=540 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,9–3,2 (m, 2H), 1,7–2,0 (m, 2H); 31P-NMR (121 MHz, D2O) δ 24,2 (d, J=522 Hz); FABMS: m/z=140 (M+H)+; [α]D bei 20°C=+8° (0,5% in 0,1M HCl).
  • Beispiel 3. (2R)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure
  • Eine Mischung von (2R)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (0,9 g, 3,2 mmol) und konzentrierter HCl (50 mL) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (50 mL) gelöst und bei Raumtemperatur mit Propylenoxid (3 mL) behandelt. Nach 5 Stunden Rühren wurde der ausgefallene Feststoff durch Abdekantieren des Lösungsmittels isoliert. Der Feststoff wurde mit einem Argonstrom getrocknet, was 260 mg (59%) (2R)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure in Form eines weißen Feststoffs ergab. Daten: 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,1 (d, J=540 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,9–3,2 (m, 2H), 1,7–2,0 (m, 2H); 31P-NMR (121 MHz, D2O) δ 23,9 (d, J=525 Hz); FABMS: m/z=140 (M+H)+; [α]D bei 20°C=–8° (0,5% in 0,1M HCl).
  • Beispiel 4. (3-Amino-2-oxopropyl)phosphinsäure
  • Eine Probe von [3-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino]-2-oxopropyl](1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (8,11 g, 21,0 mmol) wurde in vorher durch Durchleiten von N2 durch die Lösung desoxygeniertem 3 N HCl (400 mL) gelöst. Die Mischung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dannn aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zusammen mit Methanol eingedampft. Dann wurde der Rückstand in Methanol (10 mL) gelöst und mit Propylenoxid (10 mL) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden gerührt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit kaltem Methanol gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, was 2,1 g (73%) (3-Amino-2-oxopropyl)phosphinsäure in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Daten: Fp. 126–127°C; Rf = 0,64 (Methanol/Wasser 85:15); 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,13 (d, J=551 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,14 (d, J=18 Hz, 2H); 13C-NMR (75 MHz, D2O + Dioxan) δ 199,5, 49,2, 47,3 (d, J=69 Hz); FABMS: m/z=138 (M+H)+.
  • Beispiel 5. (2R)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure
  • In einem 2-L-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Argoneinleitung wurde Ammoniumhypophosphit (73,8 g, 0,89 mol) vorgelegt. Der Kolben wurde in ein Wasserbad bei Raumtemperatur gestellt, wonach N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (215 mL, 0,87 mol -BSA) unter Eiskühlung so schnell zudosiert wurde, daß die Innentemperatur unter 38°C blieb (ungefähr 30 Minuten). Nach Beendigung der BSA-Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 45–48°C erhitzt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (2R)-2-Fluor-3-iodpropylcarbamidsäure-tert.-butylester (27,3 g, 0,09 mol) in Methylenchlorid (300 mL) versetzt. Dann wurde der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit Methanol (275 mL) und dann mit Wasser (32 mL) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt, wonach der Ansatz filtriert und die Feststoffe mit Methanol gewaschen wurden. Der nach Auf konzentrieren des Filtrats erhaltene Rückstand wurde über Nacht unter Hochvakuum (0,1 mm Hg) gesetzt. Der Rohrückstand wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (80:20:1) trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, wonach erneut trituriert wurde. Das Rohkonzentrat wurde in einen 2-L-Kolben überführt, in Methanol (375 mL) gelöst und in ein Wasserbad bei Raumtemperatur gestellt. Nach Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäureethylester (500 mL) wurde die Mischung 3 h gerührt. Die Rektionsmischung wurde filtriert, wonach die Feststoffe mit einem Gemisch aus Methanol und Essigsäureethylester (90:10) gewaschen wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, wonach das Rohprodukt durch eine Säule mit DOWEX® 50WX-8-200 mesh, H+-Form (500 g, 8×15 cm) geschickt wurde, wobei mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1 eluiert wurde, bis mittels DC-Analyse keine Substanz mehr nachgewiesen werden konnte. Das geforderte Rohprodukt wurde dann mit einem Gemisch aus konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und Methanol im Verhältnis 1:3 eluiert. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (6:3:1) weiter gereinigt, was (2R)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure in Form eines weißen Feststoffs (3,12 g, 24%) ergab. 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,90 (s, 0,5H), 6,15 (s, 0,5H), 5,12–5,29 (m, 0,5H), 4,92–5,10 (m, 0,5H), 3,12–3,42 (m, 2H), 1,74–2,26 (m, 2H).
  • Beispiel 6. (2S)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure
  • In einem 2-L-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Argoneinleitung wurde Ammoniumhypophosphit (58,1 g, 0,70 mol) vorgelegt. Der Kolben wurde in ein Wasserbad bei Raumtemperatur gestellt, wonach N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (175,9 mL, 0,71 mol -BSA) unter Eiskühlung so schnell zudosiert wurde, daß die Innentemperatur zwischen 35 und 40°C blieb. Nach Beendigung der BSA-Zugabe wurde die Reaktionsmischung 45 min bei 35–40°C gehalten. Nach Zugabe von Methylenchlorid (150 mL) wurde die Mischung noch 45 min bei 35–40°C gerührt. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (2S)-2-Fluor-3-iodpropylcarbamidsäure-tert.-butylester (42,5 g, 0,14 mol) in Methylenchlorid (300 mL) versetzt. Dann wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit Methanol (150 mL) und dann mit Wasser (60 mL) gequencht. Der nach Aufkonzentrieren des Ansatzes erhaltene Rückstand wurde über Nacht unter Hochvakuum (0,1 mm Hg) gesetzt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid (50 mL) auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt und dann mit Methylenchlorid (400 mL) und Methanol (250 mL) versetzt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert, wonach das Filtrat auf konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung im Verhältnis 80:20:1 (400 mL) trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, wonach das Rohkonzentrat in Methanol (400 mL) gelöst wurde. Nach Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäureethylester (600 mL) wurde die Mischung 3 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Säule mit DOWEX® 50WX-8-200 mesh, H+-Form (450 g) geschickt, wobei mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1 eluiert wurde, bis mittels DC-Analyse keine Substanz mehr nachgewiesen werden konnte. Das geforderte Rohprodukt wurde dann mit einem Gemisch aus konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und Methanol im Verhältnis 1:3 eluiert. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (6:3:1) weiter gereinigt, was (2S)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure in Form eines weißen Feststoffs (3,46 g, 17%) ergab. 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,90 (s, 0,5H), 6,15 (s, 0,5H), 5,12–5,29 (m, 0,5H), 4,92–5,10 (m, 0,5H), 3,12–3,42 (m, 2H), 1,74–2).
  • Bei der Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen wurden die folgenden Zwischenprodukte verwendet.
  • Beispiel Z1. 3-[(Diethoxymethyl)ethoxy)phosphoryl]-2-fluorpropansäureethylester(Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 1)
  • Eine Mischung von (Diethoxymethyl)phosphinsäureethylester (26,0 g, 133 mmol) und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (28 mL, 133 mmol) wurde unter Argonatmosphäre 2 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Fluoracrylat (10,5 g, 89,0 mmol) versetzt. Die Reagentien wurden unter Argonatmosphäre drei Tage auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester (300 mL) verdünnt und mit 1 N HCl (2 × 150 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was 32,0 g eines gelben Öls ergab. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer naß gepackten Kieselgelsäule (6 × 30 cm) unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 97:3 als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 16,0 g (57%) 3-[(Diethoxymethyl)ethoxy)phosphoryl]-2-fluorpropansäureethylester in Form eines klaren Öls ergab. Daten: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,32 (dm, 1H), 4,67–4,77 (m, 1H), 4,18–4,32 (m, 2H), 3,58–3,91 (m, 4H), 2,30–2,62 (m, 2H), 1,20–1,41 (m, 9H).
  • Beispiel Z2. (3-Amino-2-fluor-3-oxopropyl)(diethoxymethyl)phosphinsäureethylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 1)
  • Eine Lösung von 3-[(Diethoxymethyl)ethoxy)phosphoryl]-2-fluorpropansäureethylester (16,0 g, 51,1 mmol) in Ethanol (22 mL) wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (14,8 N, 3,5 mL, 51,1 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 16 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer naß gepackten Kieselgelsäule (7 × 37 cm) unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 96,5:3,5 als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 3,43 g (27%) (3-Amino-2-fluor-3-oxopropyl)(diethoxymethyl)phosphinsäureethylester in Form eines klaren Öls ergab. Daten: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,43 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,21–5,49 (dm, 1H), 4,7 (dd, 1H), 4,18–4,31 (m, 2H), 3,65–3,91 (m, 4H), 2,21–2,81 (m, 2H), 1,30–1,40 (m, 3H), 1,20–1,28 (m, 6H).
  • Beispiel Z3. (2R)-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 2)
  • Eine Mischung von (Diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (15,0 g, 71 mmol) und Toluol wurde bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (13,2 g, 82 mmol) unter Argonatmosphäre 3 h am Rückfluß erhitzt wurden. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Nach Zugabe von (R)-Epichlorhydrin (6,6 g, 71 mmol) und wasserfreiem Zinkchlorid (2,5 g, 18 mmol) wurden die Reagentien unter Argonatmosphäre über Nacht auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was 20,7 g eines gelben Öls ergab. Der Rückstand wurde in Methanol (150 mL) mit 1% Essigsäure gelöst, wonach die Lösung über Nacht gerührt wurde. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurden 17,7 g (82%) (2R)-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester in Form eines klaren Öls erhalten. Daten: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,3–4,4 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 3,5–3,8 (m, 4H), 1,9–2,4 (m, 2H), 1,5 (dd, J=2,3, 11,4 Hz, 3H), 1,32–1,37 (m, 3H), 1,18–1,24 (m, 6H).
  • Beispiel Z4. (2S)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 2)
  • Eine Lösung von (2R)-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (5,0 g, 17 mmol) in Ethanol mit 9% Ammoniak wurde in einem Autoklaven 4 Tage bei Raumtemperatur und noch einen Tag bei 60°C gerührt. Der nach Eindampfen der Lösung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer naß gepackten Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol (5–8% Methanol) mit 5% Triethylamin als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Nach pH-Einstellung der wäßrigen Schicht durch Zugabe von einigen mL 10%igem wäßrigem Na2CO3 wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, was 1,2 g (26%) (2S)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester in Form eines klaren Öls ergab. Daten: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,40–4,55 (b, 1H), 4,10–4,30 (m, 2H), 3,55–3,80 (m, 4H), 3,20–3,30 (m, 1H), 3,00–3,10 (m, 1H), 2,00–2,40 (m, 2H), 1,45–1,53 (dd, J=3,4, 11,7 Hz, 3H), 1,30–1,40 (m, 3H), 1,15–1,25 (m, 6H).
  • Beispiel Z5. (2S)-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 3)
  • Eine Mischung von (Diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (15,0 g, 71 mmol) und Toluol wurde bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (13,2 g, 82 mmol) unter Argonatmosphäre 3 h am Rückfluß erhitzt wurden. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Nach Zugabe von (S)-Epichlorhydrin (6,6 g, 71 mmol) und wasserfreiem Zinkchlorid (2,5 g, 18 mmol) wurden die Reagentien unter Argonatmosphäre über Nacht auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was 20,7 g eines gelben Öls ergab. Der Rückstand wurde in Methanol (150 mL) mit 1% Essigsäure gelöst, wonach die Lösung über Nacht gerührt wurde.
  • Durch Entfernen des Lösungsmittels wurden 16,8 g (79%) (2S)-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester in Form eines klaren Öls erhalten. Daten: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,4 (m, 1H), 4,2–4,3 (m, 2H), 3,6–3,8 (m, 4H), 1,9–2,4 (m, 2H), 1,5 (dd, J=2,3, 11,4 Hz, 3H), 1,32–1,37 (m, 3H), 1,18–1,24 (m, 6H).
  • Beispiel Z6. (2R)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 3)
  • Eine Lösung von (2S)-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (5,0 g, 17 mmol) in Ethanol mit 9% Ammoniak wurde in einem Autoklaven 6 Tage bei Raumtemperatur und noch einen Tag bei 55°C gerührt. Der nach Eindampfen der Lösung erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an einer naß gepackten Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Methylenchlorid und Methanol (5–8% Methanol) mit 5% Triethylamin als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Nach pH-Einstellung der wäßrigen Schicht durch Zugabe von einigen mL 10%igem wäßrigem Na2CO3 wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, was 0,9 g (19%) (2R)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)(1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester in Form eines klaren Öls ergab. Daten: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,1–4,3 (m, 2H), 4,05 (b, 1H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,4–2,9 (m, 2H), 1,7–2,1 (m, 2H), 1,4–1,5 (dd, 3H), 1,3–1,4 (m, 3H), 1,2 (m, 6H).
  • Beispiel Z7. [3-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino]-2-oxopropyl](1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 4)
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (3,0 mL, 21 mmol) in THF (5 mL) wurde bei –10°C n-BuLi (2,5 M in Hexangemisch, 8,6 mL, 21 mmol) getropft. Nach 10 Minuten wurde der Ansatz auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (1,1-Diethoxyethyl)(methyl)phosphinsäureethylester (4,80 g, 21,0 mmol) in THF (5 mL) versetzt. Danach wurde die Lösung 1 h bei –78°C gerührt. Dann wurde eine Lösung N-Boc-Glycinmethylester (810 mg, 4,3 mmol) in THF (15 mL) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 45 Minuten gerührt, mit Essigsäure (1,2 mL, 21 mmol) versetzt und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was 4,89 g eines Öls ergab. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an 100 g Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt, was 1,2 g (74%) [3-[N-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino]-2-oxopropyl](1,1-diethoxyethyl)phosphinsäureethylester in Form eines Öls ergab. Daten: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,48 (s, 1H), 4,10–4,30 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,60–3,80 (m, 4H), 3,01–3,30 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 1,19 (t, 6H).
  • Beispiel Z8. (2R)-3-(Dibenzylamino)-2-fluor-1-propanol (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 5)
  • Lithiumborhydrid (5,3 g, 0,24 mol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in THF (200 mL) suspendiert und unter Rühren auf –15°C abgekühlt. (2R)-3-(Dibenzylamino)-2-fluorpropansäuremethylester (56,6 g, 0,19 mol) wurde in THF (250 mL) suspendiert und über einen Zeitraum von 1 h zu der Mischung getropft, wobei die Innentemperatur unter –10°C gehalten wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 17 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (300 mL) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 200 mL) extrahiert, wonach die organische Phase unter vermindertem Druck auf konzentriert wurde. Der Rohrückstand wurde in 2 N Salzsäure (200 mL, pH ungefähr 2) gelöst, wonach die wäßriger Phase mit Ether (2 × 200 mL) gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 80% Ammoniumhydroxid in Kochsalzlösung basisch gestellt (pH ungefähr 10), mit Essigsäureethylester (3 × 200 mL) extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat (10 g) getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was (2R)-3-(Dibenzylamino)-2-fluor-1-propanol (48 g, 93%) in Form eines gelben Öls ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,15–7,38 (m, 10H), 4,65–4,78 (m, 0,5H), 4,48–4,58 (m, 0,5H), 3,50–3,82 (m, 6H), 2,70–2,88 (m, 2H).
  • Beispiel Z9. (2R)-3-Amino-2-fluor-1-propanol (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 5)
  • (2R)-3-(Dibenzylamino)-2-fluor-1-propanol (29,2 g, 0,11 mol) wurde in Ethanol (300 mL) gelöst. Nach Zugabe von zehn Gew.-% Palladium(II)-hydroxid auf Kohle (5,0 g) wurde die Mischung auf einen Parr®-Schüttler gestellt und unter Wasserstoffatmosphäre (55 psi) 6 Stunden geschüttelt. Als keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wurde, wurde die Mischung über eine Schicht Celite® (20 g) filtriert. Die Ethanolmischung wurde mit einer frischen Charge Palladium(II)-hydroxid (5 g) versetzt und erneut 17 h den obigen Hydrierungsbedingungen unterworfen. Die rohe Reaktionsmischung wurde über Celite® filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was (2R)-3-Amino-2-fluor-1-propanol in Form eines blaßgelben Öls (9,6 g, 96%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,78–5,00 (br s, 3H), 4,49-4,62 (m, 0,5H), 4,32–4,46 (m, 0,5H), 3,54–3,70 (m, 2H), 2,70–2,96 (m, 2H).
  • Beispiel Z10. (2R)-2-Fluor-3-hydroxypropylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 5)
  • (2R)-3-Amino-2-fluor-1-propanol (4,6 g, 49 mmol) wurde in 25%igem wäßrigem Dioxan (160 mL) gelöst, mit Kaliumcarbonat (7,1 g, 51 mmol) versetzt und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde Di-tert.-butyldicarbonat (11,6 g, 53 mmol) in zwei Portionen zugegeben. Danach wurde die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die rohe Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne eingedampft, wonach Wasser (150 ml) gefolgt von gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogensulfat (bis zu einem pH-Wert von ungefähr 3) zugegeben wurde. Das organische Material wurde mit Methylenchlorid (2 × 150 mL) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was (2R)-2-Fluor-3-hydroxypropylcarbamidsäure-tert.-butylester (9,5 g, 100%) in Form eines farblosen Öls ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,82–5,04 (br s, 1H), 4,62-4,72 (m, 0,5H), 4,48–4,58 (m, 0,5H), 3,62–3,72 (m, 2H), 3,32–3,62 (m, 2H), 3,20–3,44 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
  • Beispiel Z11. (2R)-2-Fluor-3-iodpropylcarbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 5)
  • Imidazol (26,6 g, 0,39 mol) wurde bei Raumtemperatur in Methylenchlorid (400 mL) gelöst. Nach Zugabe von Iod (102,5 g, 0,39 mol) wurde die Reaktionsmischung 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Triphenylphosphin (102,5 g, 0,39 mol) wurde über einen Zeitraum von 10 min derart portionsweise zugegeben, daß die Innentemperatur unter 10°C blieb. Dann wurde eine Lösung von (2R)-2-Fluor-3-hydroxypropylcarbamid säure-tert.-butylester (60,4 g, 0,31 mol) in Methylenchlorid (100 mL) zugetropft. Danach wurde zusätzliches Methylenchlorid (200 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 17 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über eine Schicht Celite® (50 g) filtriert und mit zusätzlichem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Dadurch wurde (2R)-2-Fluor-3-iodpropylcarbamidsäuretert.-butylester in Form eines weißen Feststoffs (64,7 g, 68%) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,80–5,10 (br s, 1H), 4,58-4,72 (m, 0,5H), 4,42–4,56 (m, 0,5H), 3,48–3,70 (m, 1H), 3,20–3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
  • Beispiel Z12. (2S)-3-(Dibenzylamino)-2-fluorpropansäuremethylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 6)
  • (2R)-2-(Dibenzylamino)-3-hydroxypropansäuremethylester (231,7 g, 0,77 mol) wurde in THF (850 mL) gelöst und langsam tropfenweise mit einer Lösung von DAST (196 g, 1,2 mol) in THF (400 mL) versetzt. Danach wurde der Ansatz noch 1,5 h gerührt. Die DC-Analyse zeigte, daß das Edukt verbraucht war. Dann wurde der Ansatz auf 0°C abgekühlt und durch langsame Zugabe von Wasser (1,5 l) und anschließende Neutralisation durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat gequencht. Nach der Neutralstellung wurde ein Gemisch aus konzentriertem Ammoniumhydroxid und gesättigter Natriumchloridlösung im Verhältnis 1:1 zugegeben, wonach der Ansatz mit Essigsäureethylester extrahiert und unter vermindertem Druck auf konzentriert wurde. Das Rohgemisch wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexangemisch (1:4) als Elutionsmittel gereinigt, was die gewünschte Verbindung (188,3 g, 62%) in Form eines Öls ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,18–7,38 (m, 10H), 5,12–5,17 (m, 0,5H), 4,95–5,00 (m, 0,5H), 3,81–3,87 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,49–3,55 (m, 2H), 2,90–3,12 (m, 2H).
  • Beispiel Z13. (2S)-3-(Dibenzylamino)-2-fluor-1-propanol (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 6)
  • Lithiumborhydrid (17,7 g, 0,81 mol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in THF (400 mL) suspendiert und unter Rühren auf –15°C abgekühlt. (2S)-3-(Dibenzylamino)-2-fluorpropansäuremethylester (188,3 g, 0,62 mol) wurde in THF (400 mL) suspendiert und zu der Mischung getropft. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Die DC-Analyse zeigte, daß das Edukt verbraucht war. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (300 mL) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von zusätzlichem Wasser (400 mL) mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Phase unter vermindertem Druck auf konzentriert wurde. Der Rohrückstand wurde in 2 N Salzsäure gelöst, wonach die wäßrige Phase zweimal mit Ether gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 80% Ammoniumhydroxid in Kochsalzlösung basisch gestellt (pH ungefähr 10), mit Essigsäureethylester extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was (2S)-3-(Dibenzylamino)-2-fluor-1-propanol (156,6 g, 92%) in Form eines gelben Öls ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,15–7,38 (m, 10H), 4,65–4,78 (m, 0,5H), 4,48–4,58 (m, 0,5H), 3,50–3,82 (m, 6H), 2,70–2,88 (m, 2H).
  • Beispiel Z14. (2S)-3-Amino-2-fluor-1-propanol (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 6)
  • (2S)-3-(Dibenzylamino)-2-fluor-1-propanol (39,1 g, 0,14 mol) wurde in Ethanol (300 mL) gelöst. Nach Zugabe von zehn Gew.-% Palladium(II)-hydroxid auf Kohle (5,0 g) wurde die Mischung auf einen Parr®-Schüttler gestellt und unter Wasserstoffatmosphäre (55 psi) über Nacht geschüttelt. Als keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wurde, wurde die Mischung über eine Schicht Celite® filtriert. Die Ethanolmischung wurde mit einer frischen Charge Palladium(II)-hydroxid (5 g) versetzt und erneut 12 h den obigen Hydrierungsbedingungen unterworfen. Wiederum wurde die Mischung, als keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr beobachtet wurde, über eine Schicht Celite® filtriert. Die Ethanolmischung wurde mit einer frischen Charge Palladium(II)-hydroxid (5 g) versetzt und erneut 12 h den obigen Hydrierungsbedingungen unterworfen. Die rohe Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was (2S)-3-Amino-2-fluor-1-propanol in Form eines blaßgelben Öls (13,3 g, 100%) ergab. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,78–5,00 (br s, 3H), 4,49–4,62 (m, 0,5H), 4,32–4,46 (m, 0,5H), 3,54–3,70 (m, 2H), 2,70–2,96 (m, 2H).
  • Beispiel Z15. (2S)-2-Fluor-3-hydroxypropylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 6)
  • (2S)-3-Amino-2-fluor-1-propanol (38,6 g, 0,41 mol) wurde in 25%igem wäßrigem Dioxan (1,4 L) gelöst und mit Kaliumcarbonat (60,1 g, 0,43 mol) gefolgt von Di-tert.-butyldicarbonat (99,5 g, 0,46 mol) versetzt. Danach wurde die Mischung über Nacht gerührt. Die DC-Analyse zeigte, daß das Edukt vollständig verbraucht war. Die rohe Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne eingedampft, wonach Wasser (300 ml) gefolgt von gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogensulfat (bis zu einem pH-Wert von ungefähr 3) zugegeben wurde. Das organische Material wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was (2S)-2-Fluor-3-hydroxypropylcarbamidsäure-tert.-butylester (79,5 g, 99%) in Form eines blaßgelben Öls ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,82–5,04 (br s, 1H), 4,62-4,72 (m, 0,5H), 4,48–4,58 (m, 0,5H), 3,62–3,72 (m, 2H), 3,32–3,62 (m, 2H), 3,20–3,44 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
  • Beispiel Z16. (2S)-2-Fluor-3-iodpropylcarbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt für die Verbindung gemäß Beispiel 6)
  • Imidazol (19,8 g, 0,29 mol) wurde bei Raumtemperatur in Methylenchlorid (900 mL) gelöst. Nach Zugabe von Iod (73,9 g, 0,29 mol) wurde die Reaktionsmischung 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Triphenylphosphin (76,3 g, 0,29 mol) wurde über einen Zeitraum von 10 min derart portionsweise zugegeben, daß die Innentemperatur unter 10°C blieb. Dann wurde eine Lösung von (2S)-2-Fluor-3-hydroxypropylcarbamidsäure-tert.-butylester (45,0 g, 0,23 mol) in Methylenchlorid (300 mL) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 12 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über eine Schicht Celite® filtriert und mit zusätzlichem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Dadurch wurde (2S)-2-Fluor-3-iodpropylcarbamidsäure-tert.-butylester in Form eines farblosen Öls (42,5 g, 62%) erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,80–5,10 (br s, 1H), 4,58–4,72 (m, 0,5H), 4,42–4,56 (m, 0,5H), 3,48-3,70 (m, 1H), 3,20–3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung für die orale, rektale, epidurale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane und nasale Verabreichung sowie Verabreichung durch Infusion oder für einen anderen geeigneten Verabreichungsweg verwendet werden.
  • Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung oral oder durch Injektion/Infusion.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen. Die fertigen Dosisformen werden nach bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt. Die Wirkstoffmenge liegt üblicherweise zwischen 0,1 und 95 Gew.-% der Zubereitung, vorzugsweise zwischen 0,2 und 20 Gew.-% bei Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung und vorzugsweise zwischen 1 und 50 Gew.-% bei Zubereitungen zur oralen Verabreichung.
  • Bei der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Form von festen Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit festen pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen (u.a. beispielsweise Sprengmittel und Gleitmittel) vermischt werden. Die Mischung wird dann zu Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Beuteln verarbeitet.
  • Dosierungseinheiten für die rektale Verabreichung können in Form von Zäpfchen, in Form einer Gelatine-Rektalkapsel, in Form eines fertigen Mikroeinlaufs oder in Form einer trockenen Mikroeinlaufsformulierung, die unmittelbar vor der Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird, hergestellt werden.
  • Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen oder in Form einer Trockenmischung, die unmittelbar vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird, hergestellt werden.
  • Die typische Tagesdosis des Wirkstoffs hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von den individuellen Anforderungen jedes Patienten, dem Verabreichungsweg und der Erkrankung. Im allgemeinen liegen die Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 100 mg pro Tag und kg Körpergewicht, vorzugsweise von 10 μg bis 20 mg pro Tag und kg Körpergewicht.
  • Biologische Studien
  • [3H]GABA-Radioligandenbindungsassay
  • Aus dem gesamten Hirn von männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden im wesentlichen wie vorbeschrieben (Zukin et al. (1974) Proc. Natl. Acad. USA 71, 4802–4807) synaptische Membranen von Ratten gewonnen. Der [3H]GABA-Kompetitionsassay in Anlehnung an Olpe et al. ((1990) Eur. J. Pharmacol. 187, 27–38) wurde in 200 μL TCI-Puffer (Tris Calcium Isoguvacine) (50 mM Tris(tri(hydroxymethyl)aminomethan), pH-Wert 7,4, 2,5 mM CaCl2 und 40 μM Isoguvacin) mit 20 nM [3H] GABA (spezifische Aktivität: 3 Terabequerel (TBq)/mmol), Testverbindung oder Lösungsmittel und 80 μg synaptischem Membranprotein unter Verwendung von Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Nach 12–20 min Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Inkubationen durch Schnellfiltration über ein mit 0,3% Polyethylenimin vorbehandeltes Glasfaserfilter (Printed-Filtermat-B-Filter, Wallac) unter Verwendung eines Zellerntegeräts für Platten mit 96 Vertiefungen (Skatron oder Tomtec) beendet. Die Filter wurden bei 4°C mit Puffer mit 50 mM Tris (Tris(hydroxymethyl)aminomethan) und 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, gewaschen und dann bei 55°C getrocknet. Nach Aufschweißen von einer MeltiLex-B/HS-Szintillationsplatte (Wallac) auf das Filter wurde in einem Microbeta-Szintillationszähler (Wallac) die Radioaktivität bestimmt.
  • Ergebnisse und Diskussion
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hohe Affinititäten und Wirksamkeiten für den GABAB-Rezeptor aufweisen, wie aus den niedrigen IC50- und EC50-Werten in den Bindungs- bzw. Ileumassays hervorgeht. Es wurde außerdem gefunden, daß die Verbindungen sowohl bei i.v. als auch bei p.o. Verabreichung in Tiermodellen TLOSR verringern. Entgegen den in der Literatur für 3-Aminopropylphosphinsäurederivate mit einer P-H-Bindung aufgestellten Behauptungen wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tiermodellen eine hohe metabolische Stabilität besitzen. Außerdem konnten ZNS-Nebenwirkungen (wie durch Reduzierung der Körpertemperatur bei Mäusen gemessen), nicht beobachtet werden oder wurden nur bei sehr hohen Dosen festgestellt. Daher war die Differenz zwischen der therapeutischen Dosis (Inhibierung von TLOSR im Hundemodell) und der Nebenwirkungen verursachenden Dosis (im Mausmodell) unerwartet groß.

Claims (13)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00350001
    in welcher R1 für Wasserstoff steht; R2 für Hydroxy, Fluor oder eine Oxogruppe steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Wasserstoff steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Stereoisomere, mit Ausnahme des Racemats von (3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um (3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure handelt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei es sich um (2R)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure handelt.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei es sich um (2S)-(3-Amino-2-fluorpropyl)phosphinsäure handelt.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um (3-Amino-2-oxopropyl)phosphinsäure handelt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um (2S)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure handelt.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um (2R)-(3-Amino-2-hydroxypropyl)phosphinsäure handelt.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 – 7 zur Verwendung in der Therapie.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 – 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von vorübergehenden Relaxationen des Schließmuskels in der unteren Speiseröhre.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 – 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gastroösophagealem Rückfluß.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 – 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Reflux in Kleinkindern.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 – 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit gastroösophagealem Rückfluß in Zusammenhang stehendem Asthma oder nicht mit gastroösophagealem Rückfluß in Zusammenhang stehendem Asthma (GORD-related oder non-GORDrelated asthma), Rülpsen, Husten, Schmerzen, Kokainsucht, Schluckauf, Reizkolon, Dyspepsie, Erbrechen oder Nozizeption.
  13. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 – 7, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
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