PL201789B1 - Kwasy aminopropylofosfinowe, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny - Google Patents

Kwasy aminopropylofosfinowe, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL201789B1
PL201789B1 PL364795A PL36479500A PL201789B1 PL 201789 B1 PL201789 B1 PL 201789B1 PL 364795 A PL364795 A PL 364795A PL 36479500 A PL36479500 A PL 36479500A PL 201789 B1 PL201789 B1 PL 201789B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
amino
phosphinic acid
formula
mixture
Prior art date
Application number
PL364795A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364795A1 (pl
Inventor
Thomas Elebring
Peter Guzzo
Anders Holmen
Thomas Olsson
Marianne Swanson
Unge Sverker Von
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0003640A external-priority patent/SE0003640D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL364795A1 publication Critical patent/PL364795A1/pl
Publication of PL201789B1 publication Critical patent/PL201789B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Nowe kwasy aminopropylofosfinowe o ogól- nym wzorze I, w którym R 1 ma znaczenie po- dane w zastrze zeniach, z wyj atkiem racematu kwasu (3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowe- go, wykazuj ace powinowactwo do jednego lub wi ekszej liczby receptorów GABA B , ich farma- ceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i stereo- izomery, jak równie z zastosowanie tych tera- peutycznie czynnych zwi azków w leczeniu i srodki farmaceutyczne zawieraj ace te terapeu- tycznie czynne zwi azki. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kwasy aminopropylofosfinowe wykazujące powinowactwo do jednego lub większej liczby receptorów GABAB, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i stereoizomery, zastosowanie tych terapeutycznie czynnych związków w leczeniu oraz środek farmaceutyczny zawierający te terapeutycznie czynne związki.
Refluks
Refluks żołądkowo-przełykowy (GORD) jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego. Dzisiejsze leczenie ukierunkowane jest na obniżanie wydzielania kwasu żołądkowego lub zmniejszanie narażenia przełyku na działanie kwasu żołądkowego poprzez wzmożenie oczyszczania przełyku, napięcia dolnego zwieracza przełyku i opróżniania żołądka. Dotychczas uważano, że główny mechanizm refluksu zależy od obniżonego napięcia dolnego zwieracza przełyku. Jednakże ostatnie badania (Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, 517535) wykazały, że większość przypadków refluksu występuje podczas przejściowego rozluźniania dolnego zwieracza przełyku, określanego dalej jako TLOSR, to jest rozluźniania nie wyzwalanego poprzez przełykanie. Wykazano także, że wydzielanie kwasu żołądkowego u pacjentów z GORD jest normalne.
Konsekwencją tego jest zapotrzebowanie na związki, które zmniejszałyby ilość przypadków TLOSR i przez to zapobiegały refluksowi.
Środki farmaceutyczne zawierające domiejscowe środki znieczulające przystosowane tak, aby hamować rozluźnianie dolnego zwieracza przełyku ujawniono w WO 87/04077 i US 5036057. Ostatnio wykazano, że agoniści receptorów GABAB wykazują działanie hamujące TLOSR, co ujawniono w WO 98/11885.
Agoniści receptorów GABAB
GABA (kwas 4-aminobutanowy) jest endogennym neurotransmiterem w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Receptory GABA tradycyjnie dzieli się na podtypy: receptory GABAA i receptory GABAB. Receptory GABAB należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Literatura podaje, że agonistów receptorów GABAB stosuje się w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak rozluźnianie mięśni w kurczowości rdzeniowej, zaburzeń sercowo-naczyniowych, astmy, zaburzeń ruchliwości jelit, takich jak zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), oraz jako środki prokinetyczne lub środki przeciwkaszlowe. Ujawniono także, że agoniści receptorów GABAB są przydatni w leczeniu wymiotów (WO 96/11680) i ostatnio, jak wspomniano wyżej, w hamowaniu TLOSR (WO 98/11885).
Najbardziej badanym agonistą receptorów GABAB jest baklofen (kwas 4-amino-3-(chlorofenylo)butanowy) ujawniony w szwajcarskim opisie patentowym nr CH 449046. Baklofen stosuje się od kilku lat jako środek przeciwskurczowy. W EP 0356128 opisano zastosowanie w leczeniu konkretnego związku, kwasu (3-aminopropylo)metylofosfinowego, jako silnego agonisty receptorów GABAB. W EP 0181833 ujawniono podstawione kwasy 3-aminopropylofosfinowe, przy czym stwierdzono, że wykazują one bardzo duże powinowactwo do miejsc receptorów GABAB. Analogicznie jak baklofen, związki te można stosować np. jako środki zmniejszające napięcie mięśni. W EP 0399949 ujawniono pochodne kwasu (3-aminopropylo)metylofosfinowego, które opisano jako silnych agonistów receptorów GABAB. Związki te określa się jako użyteczne środki zmniejszające napięcie mięśni. Zgłoszenia EP 0463969 i FR 2722192 dotyczą pochodnych kwasu 4-aminobutanowego z róż nymi podstawnikami heterocyklicznymi przy trzecim atomie węgla łańcucha butylowego. Zależności pomiędzy budową a aktywnością kilku analogów kwasu fosfinowego w sensie ich powinowactwa do receptorów GABAB oraz ich skutecznością, jako środków zmniejszających napięcie mięśni, omówiono w J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312. Konkluzją wymienionej pracy jest, że znacząco większy efekt obniżenia napięcia mięśni można uzyskać przy użyciu (S)-enancjomeru kwasu 3-amino-2-hydroksypropylometylofosfinowego aniżeli stosując baklofen, przy czym nie występują niepożądane skutki w ośrodkowym układzie nerwowym.
W literaturze kwasy fosfinowe mają ce atom wodoru przyłączony do atomu fosforu nazywa się także kwasami fosfonowymi. Obie te nazwy oznaczają te same związki i mogą być stosowane wymiennie. Jednakże dla związków według wynalazku wybrano nazwę kwasy fosfinowe.
PL 201 789 B1
Zatem wynalazek dotyczy kwasów aminopropylofosfinowych o ogólnym wzorze (I)
w którym R1 oznacza hydroksyl, atom fluoru lub grupę okso; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i ich stereoizomerów, z wyją tkiem racematu kwasu (3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowego.
W opisie wynalazku należ y rozumieć, że w przypadku gdy R1 oznacza grupę okso, to wiązanie pomiędzy grupą R1 i atomem węgla jest wiązaniem podwójnym.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest kwas (3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy, a zwłaszcza kwas (2R)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy lub kwas (2S)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są kwas (3-amino-2-oksopropylo)fosfinowy, kwas (2S)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowy lub kwas (2R)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowy.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej zdefiniowanych kwasów aminopropylofosfinowych o ogólnym wzorze (I), ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i ich stereoizomerów, do stosowania w leczeniu.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych kwasów aminopropylofosfinowych o ogólnym wzorze (I), ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i ich stereoizomerów, do wytwarzania leku do hamowania przejściowych rozluźnień dolnego zwieracza przełyku.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych kwasów aminopropylofosfinowych o ogólnym wzorze (I), ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i ich stereoizomerów, do wytwarzania leku do leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych kwasów aminopropylofosfinowych o ogólnym wzorze (I), ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i ich stereoizomerów, do wytwarzania leku do leczenia ulewania u niemowląt.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych kwasów aminopropylofosfinowych o ogólnym wzorze (I), ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i ich stereoizomerów, do wytwarzania leku do leczenia, związanych lub nie związanych z GORD, astmy, odbijania się, kaszlu, bólu, uzależnienia od kokainy, czkawki, IBS, niestrawności, wymiotów i nocycepcji.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną ewentualnie w połączeniu z rozcieńczalnikami, zaróbkami lub obojętnymi nośnikami, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowany kwas aminopropylofosfinowy o ogólnym wzorze (I), ewentualnie w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i ich stereoizomeru, w terapeutycznie dopuszczalnej iloś ci.
Związki o ogólnym wzorze I według wynalazku mają charakter amfoteryczny i mogą występować w postaci soli wewnętrznych. Mogą także tworzyć sole addycyjne z kwasami i sole z zasadami. Określenie sole oznacza zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole tworzone z zasadami. Kwasami odpowiednimi do tworzenia tych soli są, np. kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, lub kwasy organiczne, takie jak kwasy sulfonowe i kwasy karboksylowe. Sole z zasadami oznaczają, np. sole metali alkalicznych, np. sole sodowe lub sole potasowe, lub sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub sole magnezowe, jak również sole amonowe i amoniowe, takie jak sole z amoniakiem lub aminami organicznymi. Sole moż na wytwarzać tradycyjnymi sposobami.
Gdy w cząsteczce występuje jedno lub większa liczba centrów stereoizomerii związki o ogólnym wzorze I mogą występować w postaci mieszanin stereoizomerów, tj. w postaci mieszanin diastereoizomerów lub w postaci racematów, lub w postaci pojedynczych stereoizomerów, tj. w postaci pojedynczego enancjomeru lub pojedynczego diastereoizomeru. Związki mogą występować także w postaci solwatów, tj. hydratów.
Wszystkie związki o ogólnym wzorze I można stosować w celu hamowania TLOSR, a zatem w leczeniu refluksu żołądkowo-przełykowego (GORD). Wspomniane działanie hamujące TLOSR implikuje także, że wymienione związki o ogólnym wzorze I można stosować w leczeniu ulewania u nie4
PL 201 789 B1 mowląt. Skuteczne postępowanie przy ulewaniu u niemowląt byłoby ważnym sposobem zapobiegania nieprawidłowemu rozwojowi niemowląt w wyniku nadmiernych strat składników odżywczych z przyjmowanego pokarmu. Ponadto nowe związki można stosować w leczeniu, związanych lub nie związanych z GORD, astmy, odbijania się, kaszlu, bólu, uzależnienia od kokainy, czkawki, IBS, niestrawności, wymiotów i nocycepcji.
W przeciwień stwie do dotychczasowego stanu wiedzy przedstawionego w J. Med. Chem. (1995) 3297-3312 i „The GABA Receptors”, 2. wydanie, S.J. Enna i Norman Bowery, Humana Press (1997), szczególnie na stronach 281-282, związki według wynalazku mają zaskakująco wysoką trwałość metaboliczną, biorąc pod uwagę obecność wiązania P-H. Związki te odznaczają się także zaskakująco wysokim indeksem terapeutycznym.
Wytwarzanie
Związki o ogólnym wzorze I według wynalazku można wytwarzać jednym z następujących sposobów.
Stosowane poniżej określenie „niższy alkil” oznacza np. C1-C4 alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl a także izopropyl, izobutyl, drugorzędowy butyl lub trzeciorzędowy butyl, przy czym może oznaczać także C5-C7 alkil, taki jak pentyl, heksyl lub heptyl.
A) Związek o wzorze II
w którym X oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak -CCH3(OCH2CH3)2, Z oznacza grupę zabezpieczają c ą , taką jak t-butyloksykarbonyl, a Y oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak niższy alkil, który to związek może być wytworzony drogą reakcji kondensacji według schematu I z użyciem odpowiednio N-zabezpieczonego estru aminokwasu, w którym W oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak niższy alkil, a Z ma znaczenie podane dla związku o wzorze II, oraz odpowiednio zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfinowego, w której X i Y mają wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze II, i zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu,
poddaje się
a) reakcji hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze III
i ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze III w inny związek chemiczny o wzorze III i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze III i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze III w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji, lub
b) reakcji redukcji i ostatecznie prowadzi się reakcję hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze IV
PL 201 789 B1
i ewentualnie otrzymany zwią zek o wzorze IV przeprowadza się w inny zwią zek chemiczny o wzorze IV i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze IV i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze IV w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji, lub
c) reakcji redukcji, a następnie reakcji deoksochlorowcowania i ostatecznie prowadzi się reakcję hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze V
w którym chlorowiec oznacza atom chlorowca, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze V przeprowadza się w inny związek chemiczny o wzorze V i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze V i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze V w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji; albo
B) związek o wzorze VI
w którym X oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak -CCH3(OCH2CH3)2, T oznacza grupę, którą można przeprowadzić w grupę -NH2, a Y oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak niższy alkil, który to związek o wzorze VI może być wytworzony drogą reakcji kondensacji zgodnie ze schematem 2 z użyciem N-zabezpieczonej pochodnej 2,3-epoksypropylowej, takiej jak pochodna 2,3-epoksypropyloaminy lub pochodna epichlorohydryny, oraz odpowiednio zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfinowego aktywowanej poprzez O-sililowanie, w której X i Y mają wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze VI, i kwasu Lewisa, takiego jak bezwodny ZnCl2,
poddaje się
a) reakcji, w której trimetylosilil zastępuje się atomem wodoru, a następnie reakcji, w której grupa T mająca wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze VI, ulega przemianie w grupę -NH2 i ostatecznie prowadzi się reakcję hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze IV
PL 201 789 B1
i ewentualnie otrzymany związek o wzorze IV przeprowadza się w inny związek chemiczny o wzorze IV i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze IV i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze IV w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji, lub
b) reakcji, w której trimetylosilil zastępuje się atomem wodoru, a następnie reakcji utleniania i reakcji, w której grupa T mająca znaczenie podane jak dla związku o wzorze VI, ulega przemianie w grupę -NH2 i ostatecznie prowadzi się reakcję hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze III
i ewentualnie otrzymany związek o wzorze III przeprowadza się w inny związek chemiczny o wzorze III i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze III i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze III w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji, lub
c) reakcji, w której trimetylosilil zastępuje się atomem wodoru, a następnie reakcji deoksychlorowcowania i reakcji, w której grupa T mająca znaczenie podane jak dla związku o wzorze VI, ulega przemianie w grupę -NH2 i ostatecznie prowadzi się reakcję hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze V chlorowiec
O
II
OH (V) w którym chlorowiec oznacza atom chlorowca, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze V przeprowadza się w inny związek chemiczny o wzorze V i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze V i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze V w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji; albo
C) związek o wzorze VII chlorowiec
O
II
-X Y (VII)
w którym X oznacza atom wodoru lub grup ę zabezpieczają c ą , taką jak -CCH3(OCH2CH3)2,
U oznacza grupę odciągającą elektrony, taką jak np. -CN lub -CO2Et, którą można przeprowadzić w grupę -CH2NH2, Y oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak niższy alkil, a chlorowiec oznacza atom chlorowca, który to związek o wzorze VII można wytworzyć drogą reakcji addycji zgodnie ze schematem 3 z użyciem związku nienasyconego, w którym U i atom chlorowca ma znaczenie podane dla związku o wzorze VII, oraz odpowiednio zabezpieczonej pochodnej kwasu fosfinowego aktywowanej poprzez O-sililowanie, w której X i Y mają znaczenie podane dla związku o wzorze VII,
PL 201 789 B1
poddaje reakcji, w której grupa U ulega przemianie w grupę -NH2, a następnie prowadzi się reakcję hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze VIII
w którym chlorowiec oznacza atom chlorowca, i otrzymany związek o wzorze VIII ewentualnie przeprowadza się w inny związek chemiczny o wzorze VIII i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze VIII i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze VIII w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji; albo
D) związek o wzorze IX, ewentualnie jako pojedynczy stereoizomer
w którym Z oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak t-butyloksykarbonyl, a chlorowiec oznacza atom chlorowca, który to związek o wzorze IX można wytworzyć drogą reakcji podstawiania zgodnie ze schematem 4 z użyciem związku elektrofilowego, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom jodu, a Z i atom chlorowca mają wyżej podane znaczenie, i kwasu fosfinowego aktywowanego przez O-sililowanie
Schemat 4
PL 201 789 B1 przeprowadza się drogą hydrolizy w związek o wzorze V
i otrzymany wyżej związek o wzorze V ewentualnie przeprowadza się w inny związek chemiczny o wzorze V i/lub rozdziela się otrzymaną mieszaninę izomerów na pojedyncze izomery i/lub przeprowadza się otrzymaną sól w wolny związek o wzorze V i/lub w inną sól i/lub przeprowadza się otrzymany wolny związek o wzorze V w sól, tak aby odpowiadał podanej wcześniej definicji.
Środki farmaceutyczne
Związek o wzorze I według wynalazku można stosować jako substancję czynną w środkach farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, nadtwardówkowego, dożylnego, do mięśniowego, podskórnego i donosowego oraz do podawania poprzez infuzję lub każdym innym sposobem podawania. Korzystnym sposobem podawania jest podawanie doustne lub poprzez iniekcję/infuzję.
Środki farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych substancji. Ostateczną postać dawkowaną wytwarza się znanymi w farmacji sposobami wytwarzania. Zwykle ilość substancji czynnej stanowi 0,1 - 95% wag. środka, korzystnie 0,2 - 20% wag. w środkach do podawania pozajelitowego i korzystnie 1 - 50% wag. w środkach do podawania doustnego.
Podczas wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w jednostkach dawkowanych do podawania doustnego w postaci stał ej, zwią zek ten moż e być zmieszany ze stałymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami (między innymi środkami rozsadzającymi i środkami poślizgowymi). Mieszaninę taką formułuje się następnie w postacie granulek, tabletek, kapsułek lub saszetek.
Jednostki dawkowane do podawania doodbytniczego można wytwarzać w postaci czopków, żelatynowych kapsułek doodbytniczych, gotowych mikrowlewów lub suchych mieszanek do mikrowlewów, które roztwarza się w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed podawaniem.
Ciekłe środki do podawania doustnego można wytwarzać w postaci syropów lub zawiesin lub w postaci suchych mieszanek do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpoś rednio przed użyciem.
Roztwory do podawania pozajelitowego można wytwarzać jako roztwory zawierające związek według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i odmierza się je do ampułek lub fiolek. Można je także wytwarzać w postaci suchych preparatów, które sporządza się w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.
Typowa dzienna dawka substancji czynnej będzie zależała od różnych czynników, takich jak, np. indywidualne zapotrzebowanie każdego pacjenta, droga podawania i rodzaj choroby. Ogólnie dzienne dawki będą wynosić od 1 μg do 100 mg na 1 kg na dzień wagi ciała, a korzystnie od 10 μg do 20 mg na dzień na 1 kg wagi ciała.
Badania biologiczne
Próba wiązania znakowanego promieniotwórczo ligandu [3H] GABA
Z całych mózgów samców szczurzych Sprague Dawley przygotowano błony synaptyczne w sposób zasadniczo zgodny z opisanym w Zukin i in., (1974) Proc. Natl. Acad. USA 71, 4802-4807. Próbę konkurencyjności [3H] GABA (modyfikacja próby Olpe i in., (1990) Eur. J. Pharmacol. 187, 27-38) wykonano w 200 μl buforu TCI (Tris Calcium Isoguvacine) (50 mM Tris (tri(hydroksymetylo)aminometan), pH 7,4, 2,5 mM CaCl2 i 40 μM izoguwacyny) zawierającego 20 nM [3H] GABA (aktywność właściwa: 3 Tera Becquerel (TBq)/mmol), badany związek lub rozpuszczalnik i 80 μg białka błon synaptycznych z użyciem 96-studzienkowych płytek. Po inkubacji w ciągu 12 - 20 minut w temperaturze pokojowej inkubację zakończono poprzez szybkie przesączenie przez filtr z włókna szklanego (filtry B z maty filtracyjnej drukowanej, Wallac), które wcześniej poddano działaniu 0,3% polietylenoiminy, stosując urządzenie do zbierania komórek z 96-studzienkowych płytek (Skatron lub Tomtec). Filtry przemyto buforem zawierającym 50 mM Tris (tris(hydroksymetylo)aminometan) i 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, w temperaturze 4°C, a następnie wysuszono w temperaturze 55°C. Na filtr stopiono arkusz scyntylatoPL 201 789 B1 ra MeltiLeks B/HS (Wallac) i oznaczono radioaktywność za pomocą licznika scyntylacyjnego Microbeta (Wallac).
Omówienie wyników
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują duże powinowactwo i siłę działania w stosunku do receptora GABAB, co wykazały niskie IC50 i EC50 w próbach, odpowiednio, wiązania i jelitowej. Stwierdzono również, że podawanie związków dożylnie jak również doustnie w modelach zwierzęcych zmniejsza TLOSR. W przeciwieństwie do publikowanych w literaturze zastrzeżeń w stosunku do pochodnych kwasu 3-aminopropylofosfinowego z wiązaniem P-H, stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują dużą trwałość metaboliczną w modelach zwierzęcych. Co więcej, nie obserwowano skutków ubocznych ich działania na ośrodkowy układ nerwowy (mierzonych jako zmniejszenie temperatury ciała u myszy) lub obserwowano je tylko przy bardzo dużych dawkach. Dlatego też, różnica pomiędzy dawką działającą leczniczo (hamowanie TLOSR w modelu psa) i dawką powodującą skutki uboczne (w modelu myszy) była niespodziewanie duża.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, nie ograniczające jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Kwas (3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy
Do ochłodzonego w łaźni z lodem roztworu (3-amino-2-fluoro-3-oksopropylo)(dietoksymetylo)fosfinianu etylu w THF (tetrahydrofuran) dodano w atmosferze argonu 1M BH3-THF. Po 10 minutach roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2,5 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 6N HCl (200 ml). THF usunięto w wyparce obrotowej, a warstwę wodną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2,5 godziny. Roztwór ochłodzono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą jonowymiennej chromatografii kolumnowej (DOWEX® 50WX-8-200, postać H+, 3,5 x 4,0 cm). Żywicę jonowymienną wstępnie przemyto mieszaniną 2:1 metanolu z wodą (400 ml). Surowy produkt rozpuszczony w mieszaninie 1:1 metanol/woda wprowadzono do kolumny i przemyto mieszaniną 1:1 metanol/woda (400 ml). Następnie eluent zmieniono na mieszaninę 3:1 metanol/stężony wodorotlenek amonowy. Dwie frakcje o łącznej obję toś ci 150 ml połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 645 mg (34%) kwasu (3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowego w postaci białej substancji stałej.
Dane: t.t. = 203-207°C; Rf = 0,35 (60:40:1 metanol, chlorek metylenu, stężony wodorotlenek amonowy); 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,11 (d, J=528 Hz. 1H), 5,18 (dm, J=54 Hz, 1H) , 3,28-3,45 (m, 2H), 1,65-2,23 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, D2O + dioksan) δ 87,8 (d, J=170 Hz), 44,3 (dd, J=12,6, 21,6 Hz), 35,6 (dd, J=20,2, 86,5 Hz); APIMS: m/z = 142 (M+H)+.
P r z y k ł a d 2
Kwas (2S)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowy
Mieszaninę (2S)-(3-amino-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu (1,0 g, 3,5 mmola) i stężonego HCl (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Roztwór ochł odzono do temperatury pokojowej i odparowano. Na pozostał ość rozpuszczoną w metanolu (100 ml) podziałano tlenkiem propylenu (2 ml) w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin, po czym wytrącony osad oddzielono przez dekantację rozpuszczalnika. Substancję stałą wysuszono w strumieniu argonu i otrzymano 220 mg (45%) kwasu (2S)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowego w postaci białej substancji stałej.
Dane: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,1 (d, J=540 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 2H), 1,7-2,0 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 24,2 (d, J=522 Hz); FABMS: m/z = 140 (M+H)+; [a]D w 20°C = +8° (0,5% w 0,1M HCl).
P r z y k ł a d 3
Kwas (2R)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowy
Mieszaninę (2R)-(3-amino-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu (0,9 g, 3,2 mmola) stężonego HCl (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Na pozostałość rozpuszczoną w metanolu (50 ml) podziałano tlenkiem propylenu (3 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin, po czym wytrącony osad oddzielono przez dekantację rozpuszczalnika. Substancję stałą wysuszono w strumieniu argonu i otrzymano 260 mg (59%) kwasu (2R)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowego w postaci białej substancji stałej.
Dane: 1HMR (300 MHz, D2O) δ 7,1 (d, J=540 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 2H), 1,7-2,0 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 23,9 (d, J=525 Hz); FABMS: m/z = 140 (M+H)+; [a]D w 20°C = -8° (0,5% w 0,1M HCl).
PL 201 789 B1
P r z y k ł a d 4
Kwas (3-amino-2-oksopropylo)fosfinowy
Próbkę [3-[N-(t-butoksykarbonylo)amino]-2-oksopropylo]-(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu (8,11 g, 21,0 mmoli) rozpuszczono w 3N HCl (400 ml), z którego uprzednio usunięto tlen przepuszczając pęcherzyki azotu przez roztwór. Mieszaninę mieszano w ciągu 14 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono. Pozostałość odparowano wraz z dodanym metanolem. Do pozostałości rozpuszczonej w metanolu (10 ml) dodano tlenku propylenu (10 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 6 godzin i otrzymany osad wyodr ę bniono poprzez odsą czenie. Substancję stałą przemyto zimnym metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C i otrzymano 2,1 g (73%) kwasu (3-amino-2-oksopropylo)fosfinowego w postaci białawej substancji stałej.
Dane: t.t = 126-127°C; Rf = 0,64 (85:15 metanol, woda) ; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,13 (d, J=551 Hz, 1H) , 4,14 (s, 2H), 3,14 (d, J=18 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, D2O + dioksan) δ 199,5, 49,2, 47,3 (d, J=69 Hz); FABMS: m/z = 138 (M+H)+.
P r z y k ł a d 5
Kwas (2R)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litrów wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i bełkotkę argonową dodano podfosforynu amonu (73,8 g, 0,89 mola). Kolbę umieszczono w ł a ź ni wodnej w temperaturze pokojowej i stosują c chłodzenie lodem dodawano N,O-bis-(trimetylosililo)acetamidu (215 ml, 0,87 mola -BSA) z taką szybkością, że temperatura wewnątrz kolby utrzymywała się poniżej 38°C (około 30 minut). Po zakończeniu dodawania BSA mieszaninę reakcyjną ogrzano do 45 - 48°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i do niej dodano roztworu (2R)-2-fluoro-3-jodopropylokarbaminianu t-butylu (27,3 g, 0,09 mola) w chlorku metylenu (300 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do mieszania w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym ochłodzono do 0°C i reakcję zakończono ostrożnie dodawszy metanolu (275 ml), a następnie wody (32 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut, po czym odsączono i substancję stałą przemyto metanolem. Przesącz zatężono i pozostałość umieszczono na noc pod wysoką próżnią (13,3 Pa). Surową pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu, metanolem i stężonym roztworem wodorotlenku amonu (80:20:1) i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieranie powtórzono. Surowy koncentrat przeniesiono do kolby o pojemności 2 litrów, rozpuszczono w metanolu (375 ml) i umieszczono go w ł a ź ni wodnej w temperaturze pokojowej. Dodano nasyconego roztworu gazowego chlorowodoru w octanie etylu (500 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Nastę pnie mieszanin ę reakcyjną odsączono i substancję stałą przemyto mieszaniną (90:10) metanolu i octanu etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt przepuszczono przez kolumnę Dowex® 50WX8-200 mesh postać H+ (500 g, 8 x 15 cm) z elucją mieszaniną 1:1 metanol/woda do czasu, aż drogą TLC nie stwierdzono obecności produktu. Następnie wymagany surowy produkt wyeluowano mieszaniną 1:3 stężony roztwór wodorotlenku amonu/metanol. Następnie produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z elucją chloroformem, metanolem i stężonym roztworem wodorotlenku amonu (6:3:1), w wyniku czego otrzymano kwas (2R)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy w postaci białej substancji stałej (3,12 g, 24%).
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,90 (s, 0,5H), 6,15 (s, 0,5H), 5,12-5,29 (m, 0,5H), 4,92-5,10 (m, 0,5H), 3,12-3,42 (m, 2H), 1,74-2,26 (m, 2H).
P r z y k ł a d 6
Kwas (2S)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litrów wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i bełkotkę argonową dodano podfosforynu amonu (58,1 g, 0,70 mola). Do kolby dodawano N,O-bis-(trimetylosililo)acetamidu (175,9 ml, 0,71 mola -BSA) z taką szybkością, że temperatura wewnątrz kolby utrzymywała się w 35 - 40°C. Po zakończeniu dodawania BSA mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 35 - 40°C w ciągu 45 minut, po czym dodano chlorku metylenu (150 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 35 - 40°C dodatkowo przez 45 minut. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i do niej dodano roztworu (2S)-2-fluoro-3-jodopropylokarbaminianu t-butylu (42,5 g, 0,14 mola) w chlorku metylenu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do mieszania w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono do 0°C i reakcję zakończono dodawszy ostrożnie metanolu (150 ml), a następnie wody (60 ml). Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość umieszczono pod wysoką próżnią (13,3 Pa). Pozostałość doprowadzono do pH około 8 z użyciem stężonego wodorotlenku amonu (50 ml), po czym dodano chlorku metylenu (400 ml) i metanolu (250 ml).
PL 201 789 B1
Otrzymaną substancję stałą odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu, metanolem i stężonym roztworem wodorotlenku amonu (80:20:1, 400 ml) i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy koncentrat rozpuszczono w metanolu (400 ml). Dodano nasyconego roztworu gazowego chlorowodoru w octanie etylu (600 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez kolumnę Dowex® 50WX8-200 mesh postać H+ (450 g) z elucją mieszaniną 1:1 metanol/woda do czasu, aż drogą TLC nie stwierdzono obecności produktu. Następnie wymagany surowy produkt wyeluowano mieszaniną 1:3 stężony roztwór wodorotlenku amonu/metanol. Dalej produkt oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej z elucją chloroformem, metanolem i stężonym roztworem wodorotlenku amonu (6:3:1), w wyniku czego otrzymano kwas (2S)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy w postaci białej substancji stałej (3,46 g, 17%).
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,90 (s, 0,5H), 6,15 (s, 0,5H), 5,12-5,29 (m, 0,5H), 4,92-5,10 (m, 0,5H), 3,12-3,42 (m, 2H), 1,74-2.
Do wytwarzania związków według wynalazku stosowano następujące związki pośrednie.
Związki pośrednie
P r z y k ł a d I1
3-[(Dietoksymetylo)(etoksy)fosforylo]-2-fluoropropionian etylu (związek pośredni dla związku z przykł adu 1)
Mieszaninę (dietoksymetylo)fosfinianu etylu (26,0 g, 133 mmoli) i 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu (28 ml, 133 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny w atmosferze argonu. Mieszanin ę ochł odzono do temperatury pokojowej i dodano fluoroakrylanu (10,5 g, 89,0 mmoli). Reagenty ogrzewano do 60°C w ciągu 3 dni w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (300 ml), przemyto 1N HCl (2 x 150 ml) i nasyconym chlorkiem sodu (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 32,0 g żółtego oleju. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na kolumnie z wilgotnym żelem krzemionkowym (6 x 30 cm) z elucją mieszaniną 97:3 chlorek metylenu/metanol. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 16,0 g (57%) 3-[(dietoksymetylo)(etoksy)fosforylo]-2-fluoropropionianu etylu w postaci klarownego oleju.
Dane: 1H NMR (300 MHz, CDCI3,) δ 5,32 (dm, 1H), 4,67-4,77 (m, 1H), 4,18-4,32 (m, 2H), 3,58-3,91 (m, 4H), 2,30-2,62 (m, 2H), 1,20-1,41 (m, 9H).
P r z y k ł a d I2 (3-Amino-2-fluoro-3-oksopropylo)(dietoksymetylo)fosfinian etylu (związek pośredni dla związku z przykł adu 1)
Do roztworu 3-[(dietoksymetylo)(etoksy)fosforylo]-2-fluoropropionianu etylu (16,0 g, 51,1 mmola) w etanolu (22 ml) dodano stężonego wodorotlenku amonu (14,8 N, 3,5 ml, 51,1 mmola). Roztwór mieszano w ciągu 16 godzin i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na kolumnie z wilgotnym żelem krzemionkowym (7 x 37 cm) z elucją mieszaniną chlorek metylenu/metanol w stosunku 96,5:3,5. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano. Otrzymano 3,43 g (27%) (3-amino-2-fluoro-3-oksopropylo) (dietoksymetylo)fosfinianu etylu w postaci klarownego oleju.
Dane: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,43 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,21-5,49 (dm, 1H), 4,7 (dd, 1H), 4,18-4,31 (m, 2H), 3,65-3,91 (m, 4H), 2,21-2,81 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 3H), 1,20-1,28 (m, 6H).
P r z y k ł a d I3 (2R)-(3-Chloro-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinian etylu (związek pośredni dla związku z przykł adu 2)
Po odparowaniu do sucha mieszaniny (dietoksyetylo)fosfinianu etylu (15,0 g, 71 mmoli) i toluenu pozostałość wraz z 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanem (13,2 g, 82 mmole) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Następnie dodano (R)-epichlorohydryny (6,6 g, 71 mmoli) oraz bezwodnego chlorku cynku (2,5 g, 18 mmoli) i reagenty ogrzewano do temperatury 60°C w ciągu nocy w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 20,7 g żółtego oleju. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (150 ml) zawierającym 1% kwasu octowego i roztwór mieszano przez noc. Po usunię ciu rozpuszczalnika otrzymano 17,7 g (82%) (2R)-(3-chloro-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu w postaci klarownego oleju.
PL 201 789 B1
Dane: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,3-4,4 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 1,9-2,4 (m, 2H), 1,5 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 3H), 1,32-1,37 (m, 3H), 1,18-1,24 (m, 6H).
P r z y k ł a d I4 (2S)-(3-Amino-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinian etylu (związek pośredni dla związku z przykładu 2)
Roztwór (2S)-(3-chloro-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu (5,0 g, 17 mmoli) w etanolu zawierającym 9% amoniaku mieszano w autoklawie w temperaturze pokojowej w ciągu 4 dni i w temperaturze 60°C przez następny jeden dzień. Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na kolumnie z wilgotnym żelem krzemionkowym z elucją mieszaniną chlorek metylenu/metanol (5 - 8% MeOH) zawierającą 5% trietyloaminy. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Zmieniono pH warstwy wodnej przez dodanie kilku mililitrów 10% wodnego roztworu Na2CO3 i kilkakrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Otrzymano 1,2 g (26%) (2S)-(3-amino-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu w postaci klarownego oleju.
Dane: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,40-4,55 (b, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 3,55-3,80 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,00-2,40 (m, 2H), 1,45-1,53 (dd, J = 3,4, 11,7 Hz, 3H), 1,30-1,40 (m, 3H), 1,15-1,25 (m, 6H).
P r z y k ł a d I5 (2S)-(3-Chloro-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinian etylu (związek pośredni dla związku z przykładu 3)
Po odparowaniu do sucha mieszaniny (dietoksyetylo)fosfinianu etylu (15,0 g, 71 mmoli) i toluenu pozostałość wraz z 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanem (13,2 g, 82 mmole) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Następnie dodano (S)-epichlorohydryny (6,6 g, 71 mmoli) i bezwodnego chlorku cynku (2,5 g, 18 mmoli) i reagenty ogrzewano do temperatury 60°C w ciągu nocy w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Otrzymano 20,7 g żółtego oleju. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (150 ml) zawierającym 1% kwasu octowego i roztwór mieszano przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 16,8 g (79%) (2S)-(3-chloro-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu w postaci klarownego oleju.
Dane: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 4,4 (m, 1H), 4,2-4,3 (m, 2H) , 3,6-3,8 (m, 4H), 1,9-2,4 (m, 2H), 1,5 (dd, J = 2,3, 11,4Hz, 3H), 1,32-1,37 (m, 3H), 1,18-1,24 (m, 6H).
P r z y k ł a d I6 (2R)-(3-Amino-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinian etylu (związek pośredni dla związku z przykładu 3)
Roztwór (2S)-(3-chloro-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu (5,0 g, 17 mmoli) w etanolu zawierający 9% amoniaku mieszano w autoklawie w temperaturze pokojowej w ciągu 6 dni i w temperaturze 55°C przez kolejny dzień. Roztwór odparowano a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na kolumnie z wilgotnym żelem krzemionkowym z elucją mieszaniną chlorek metylenu/metanol (5 - 8% MeOH) zawierającą 5% trietyloaminy. Odpowiednie frakcje połączono, odparowano i rozcieńczono chlorkiem metylenu i wodą. Odczyn pH warstwy wodnej ustalono z użyciem kilku mililitrów 10% wodnego roztworu Na2CO3 i kilkakrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,9 g (19%) (2R)-(3-amino-2-hydroksypropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu w postaci klarownego oleju.
Dane: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,1-4,3 (m, 2H), 4,05 (b, 1H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,4-2,9 (m, 2H), 1,7-2,1 (m, 2H), 1,4-1,5 (dd, 3H), 1,3-1,4 (m, 3H), 1,2 (m, 6H).
P r z y k ł a d I7
[3-[N-(t-Butoksykarbonylo)amino]-2-oksopropylo](1,1-dietoksyetylo)fosfinian etylu (związek pośredni dla związku z przykładu 4)
Do roztworu diizopropyloaminy (3,0 ml, 21 mmoli) w THF (5 ml) w temperaturze -10°C wkroplono n-BuLi (2,5M w mieszaninie heksanów, 8,6 ml, 21 mmoli). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i wkroplono roztwór (1,1-dietoksyetylo)(metylo)fosfinianu etylu (4,80 g, 21,0 mmoli) w THF (5 ml). Po dodaniu roztwór mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny, następnie wkroplono roztwór estru metylowego N-Boc-glicyny (810 mg, 4,3 mmola) w THF (15 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 45 minut. Następnie dodano kwasu octowego
PL 201 789 B1 (1,2 ml, 21 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano jednokrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,89 g oleju. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego z elucją octanem etylu. Odpowiednie frakcje zebrano i otrzymano 1,2 g (74%) [3-[N-(t-butoksykarbonylo)amino]-2-oksopropylo)(1,1-dietoksyetylo)fosfinianu etylu w postaci oleju.
Dane: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,48 (s, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 3,01-3,30 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 1,19 (t, 6H).
P r z y k ł a d I8 (2R)-3-(Dibenzyloamino)-2-fluoro-1-propanol (związek pośredni dla związku z przykładu 5)
W trakcie mieszania borowodorek litu (5,3 g, 0,24 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w THF (200 ml) w atmosferze azotu i ochłodzono do temperatury -15°C. (2R)-3-(Dibenzyloamino)-2-fluoropropionian metylu (56,6 g, 0,19 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w THF (250 ml) i wkroplono do mieszaniny w ciągu ponad 1 godziny, przy czym podczas dodawania utrzymywano temperaturę mieszaniny poniżej -10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze w ciągu 17 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję zakończono dodawszy ostrożnie nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (300 ml), po czym wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml) i fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszczono w 2N kwasie chlorowodorowym (200 ml, pH około 2) i fazę wodną przemyto eterem (2 x 200 ml). Fazę wodną zalkalizowano (pH około 10) z użyciem 80% roztworu wodorotlenku amonu w solance, wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu (10 g), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano (2R)-3-(dibenzyloamino)-2-fluoro-1-propanol (48 g, 93%) w postaci żółtego oleju.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,38 (m, 10H), 4,65-4,78 (m, 0,5H), 4,48-4,58 (m, 0,5H), 3,50-3,82 (m, 6H), 2,70-2,88 (m, 2H).
P r z y k ł a d I9 (2R)-3-Amino-2-fluoro-1-propanol (związek pośredni dla związku z przykładu 5) (2R)-3-(Dibenzyloamino)-2-fluoro-1-propanol (29,2 g, 0,11 mola) rozpuszczono w etanolu (300 ml). Do całości dodano 10% wodorotlenku palladu (II) na węglu (5,0 g) i mieszaninę umieszczono we wstrząsarce Parr® i wytrząsano w atmosferze wodoru (0,38 MPa) w ciągu 6 godzin. Kiedy nie obserwowano już dalszego pobierania wodoru mieszaninę przesączono przez wkład Celite® (20 g). Następnie do mieszaniny w etanolu dodano świeżej partii wodorotlenku palladu (II) (5 g) i utrzymywano opisane wyżej warunki uwodorniania w ciągu dalszych 17 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano (2R)-3-amino-2-fluoro-1-propanol w postaci jasnożółtego oleju (9,6 g, 96%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,78-5,00 (br s, 3H), 4,49-4,62 (m, 0,5H), 4,32-4,46 (m, 0,5H), 3,54-3,70 (m, 2H), 2,70-2,96 (m, 2H).
P r z y k ł a d I10 (2R)-2-Fluoro-3-hydroksypropylokarbaminian t-butylu (związek pośredni dla związku z przykładu 5) (2R)-3-Amino-2-fluoro-1-propanol (4,6 g, 49 mmoli) rozpuszczono w 25% wodnym roztworze dioksanu (160 ml), dodano węglanu potasu (7,1 g, 51 mmoli) i mieszaninę ochłodzono do 0°C, po czym dodano w dwóch porcjach diwęglanu di-t-butylu (11,6 g, 53 mmole). Mieszaninę pozostawiono następnie do ogrzania do temperatury pokojowej na noc. Surową mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, dodano wody (150 ml), a następnie nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu (do pH około 3). Produkt organiczny wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 150 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano (2R)-2-fluoro-3-hydroksypropylokarbaminian t-butylu (9,5 g, 100%) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,82-5,04 (br s, 1H), 4,62-4,72 (m, 0,5H), 4,48-4,58 (m, 0,5H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,32-3,62 (m, 2H), 3,20-3,44 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
P r z y k ł a d I11 (2R)-2-Fluoro-3-jodopropylokarbaminian t-butylu (związek pośredni dla związku z przykładu 5) Imidazol (26,6 g, 0,39 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (400 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano jodu (102,5 g, 0,39 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Porcjami w ciągu ponad 10 minut
PL 201 789 B1 dodawano trifenylofosfiny (102,5 g, 0,39 mola) tak, że temperatura mieszaniny utrzymywała się poniżej 10°C. Wkroplono roztwór (2R)-2-fluoro-3-hydroksypropylokarbaminianu t-butylu (60,4 g, 0,31 mola) w chlorku metylenu (100 ml). Po zakończeniu dodawania (2R)-2-fluoro-3-hydroksypropylokarbaminianu t-butylu dodano dodatkowo chlorku metylenu (200 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano w ciągu 17 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład Celite® (50 g) i przemyto dodatkowym chlorkiem metylenu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu. W ten sposób otrzymano (2R)-2-fluoro-3-jodopropylokarbaminian t-butylu w postaci białej substancji stałej (64,7 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,80-5,10 (br s, 1H), 4,58-4,72 (m, 0,5H), 4,42-4,56 (m, 0,5H), 3,48-3,70 (m, 1H), 3,20-3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
P r z y k ł a d I12 (2S)-3-(Dibenzyloamino)-2-fluoropropionian metylu (związek pośredni dla związku z przykładu 6) (2R)-2-(Dibenzyloamino)-3-hydroksypropionian metylu (231,7 g, 0,77 mola) rozpuszczono w THF (850 ml) i powoli wkroplono roztwór DAST (196 g, 1,2 mola) w THF (400 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 1,5 godziny. Analiza TLC wykazała zużycie reagentów wyjściowych. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję zakończono dodawszy powoli wody (1,5 litra), a następnie zobojętniono dodawszy stałego wodorowęglanu sodu. Po zobojętnieniu dodano mieszaniny stężony wodorotlenek amonu/nasycony roztwór chlorku sodu w stosunku 1:1 i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octanu etylu i heksanów (1:4), w wyniku czego otrzymano żądany związek (188,3 g, 62%) w postaci oleju.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,18-7,38 (m, 10H), 5,12-5,17 (m, 0,5H), 4,95-5,00 (m, 0,5H), 3,81-3,87 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 2H), 2,90-3,12 (m, 2H).
P r z y k ł a d I13 (2S)-3-(Dibenzyloamino)-2-fluoro-1-propanol (związek pośredni dla związku z przykładu 6) Borowodorek litu (17,7 g, 0,81 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w THF (400 ml) w atmosferze azotu i ochłodzono do temperatury -15°C w trakcie mieszania. (2S)-3-(Dibenzyloamino)-2-fluoropropionian metylu (188,3 g, 0,62 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w THF (400 ml) i wkroplono do mieszaniny. Po zakoń czeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny. Analiza TLC wykazała całkowite zużycie reagentów wyjściowych. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję zakończono dodawszy ostrożnie nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (300 ml). Następnie dodano dodatkowo 400 ml wody, po czym mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Surow ą pozostał o ść rozpuszczono w 2N kwasie chlorowodorowym i fazę wodną przemyto dwukrotnie eterem. Fazę wodną zalkalizowano (pH około 10) za pomocą 80% roztworu wodorotlenku amonu w solance, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano (2S)-3-(dibenzyloamino)-2-luoro-1-propanol (156,6 g, 92%) w postaci żółtego oleju.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,38 (m, 10H), 4,65-4,78 (m, 0,5H), 4,48-4,58 (m, 0,5H), 3,50-3,82 (m, 6H), 2,70-2,88 (m, 2H).
P r z y k ł a d I14 (2S)-3-Amino-2-fluoro-1-propanol (związek pośredni dla związku z przykładu 6) (2S)-3-(Dibenzyloamino)-2-fluoro-1-propanol (39,1 g, 0,14 mola) rozpuszczono w etanolu (300 ml).
Dodano 10% wodowodorotlenku palladu (II) na węglu (5,0 g) i mieszaninę umieszczono we wstrząsarce Parr® i wytrząsano w atmosferze wodoru (0,38 MPa) w ciągu nocy. Kiedy nie obserwowano już dalszego pobierania wodoru mieszaninę przesączono przez wkład z Celite®. Następnie do mieszaniny w etanolu dodano ś wieżą partię wodorotlenku palladu (II) (5 g) i utrzymywano opisane wyż ej warunki uwodorniania w ciągu dalszych 12 godzin. I powtórnie, kiedy nie obserwowano już pobierania wodoru, mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z Celite®. Po raz kolejny do mieszaniny w etanolu dodano świeżej partii wodorotlenku palladu (II) (5 g) i utrzymywano opisane wyżej warunki uwodorniania w ciągu dalszych 12 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z Celite® i zatę żono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano (2S)-3-amino-2-fluoro-1-propanol w postaci jasnożółtego oleju (13,3 g, 100%).
PL 201 789 B1 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,78-5,00 (br s, 3H), 4,49-4,62 (m, 0,5H), 4,32-4,46 (m, 0,5H), 3,54-3,70 (m, 2H), 2,70-2,96 (m, 2H).
P r z y k ł a d I15 (2)-2-Fluoro-3-hydroksypropylokarbaminian t-butylu (związek pośredni dla związku z przykładu 6) (2S)-3-Amino-2-fluoro-1-propanol (38,6 g, 0,41 mola) rozpuszczono w 25% wodnym roztworze dioksanu (1,4 litra), dodano węglanu potasu (60,1 g, 0,43 mola), a następnie dodano diwęglanu di-t-butylu (99,5 g, 0,46 mola). Mieszaninę mieszano w ciągu nocy. Analiza TLC wykazała całkowite zużycie reagentów wejściowych. Surową mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, dodano wody (300 ml), a następnie nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu (do pH około 3). Produkt organiczny wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano (2S)-2-fluoro-3-hydroksypropylokarbaminian t-butylu (79,5 g, 99%) w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,82-5,04 (br s, 1H), 4,62-4,72 (m, 0,5H), 4,48-4,58 (m, 0,5H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,32-3,62 (m, 2H), 3,20-3,44 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
P r z y k ł a d I16 (2S)-2-Fluoro-3-jodopropylokarbaminian t-butylu (związek pośredni dla związku z przykładu 6) Imidazol (19,8 g, 0,29 mola) rozpuszczono w chlorku metylenu (900 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano jodu (73,9 g, 0,29 mola) mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 10 minut dodawano trifenylofosfiny (76,3 g, 0,29 mola) porcjami tak, że temperatura mieszaniny utrzymywała się poniżej 10°C. Wkroplono roztwór (2S)-2-fluoro-3-hydroksypropylokarbaminianu t-butylu (45,0 g, 0,23 mola) w chlorku metylenu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano w ciągu 12 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z Celite® i przemyto dodatkową ilością chlorku metylenu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu. W ten sposób otrzymano (2S)-2-fluoro-3-jodopropylokarbaminian t-butylu w postaci bezbarwnego oleju (42,5 g, 62%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,80-5,10 (br s, 1H), 4,58-4,72 (m, 0,5H), 4,42-4,56 (m, 0,5H), 3,48-3,70 (m, 1H), 3,20-3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kwasy aminopropylofosfinowe o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza hydroksyl, atom fluoru lub grupę okso; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i ich stereoizomery, z wyjątkiem racematu kwasu (3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowego.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który stanowi kwas (3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, który stanowi kwas (2R)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, który stanowi kwas (2S)-(3-amino-2-fluoropropylo)fosfinowy.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, który stanowi kwas (3-amino-2-oksopropylo)fosfinowy.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, który stanowi kwas (2S)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowy.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi kwas (2R)-(3-amino-2-hydroksypropylo)fosfinowy.
  8. 8. Związki zdefiniowane w zastrz. 1 - 7 do stosowania w leczeniu.
  9. 9. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do hamowania przejściowych rozluźnień dolnego zwieracza przełyku.
  10. 10. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego.
    PL 201 789 B1
  11. 11. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do leczenia ulewania u niemowląt.
  12. 12. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do leczenia, związanych lub nie związanych z GORD, astmy, odbijania się, kaszlu, bólu, uzależnienia od kokainy, czkawki, IBS, niestrawności, wymiotów i nocycepcji.
  13. 13. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną ewentualnie w połączeniu z rozcieńczalnikami, zaróbkami lub obojętnymi nośnikami, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1 - 7 w terapeutycznie dopuszczalnej ilości.
PL364795A 1999-12-09 2000-12-04 Kwasy aminopropylofosfinowe, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny PL201789B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904508A SE9904508D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 New compounds
SE0003640A SE0003640D0 (sv) 2000-10-09 2000-10-09 New compounds
PCT/SE2000/002426 WO2001042252A1 (en) 1999-12-09 2000-12-04 New aminopropylphosphinic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364795A1 PL364795A1 (pl) 2004-12-13
PL201789B1 true PL201789B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=26655259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364795A PL201789B1 (pl) 1999-12-09 2000-12-04 Kwasy aminopropylofosfinowe, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6576626B2 (pl)
EP (2) EP1484333A1 (pl)
JP (2) JP3914435B2 (pl)
KR (1) KR100689144B1 (pl)
CN (1) CN1198832C (pl)
AR (1) AR030541A1 (pl)
AT (1) ATE282043T1 (pl)
AU (1) AU780459B2 (pl)
BR (1) BR0016253A (pl)
CA (1) CA2397583C (pl)
CZ (1) CZ20021983A3 (pl)
DE (1) DE60015796T2 (pl)
DK (1) DK1240172T3 (pl)
EE (1) EE05067B1 (pl)
ES (1) ES2230174T3 (pl)
HK (1) HK1048321B (pl)
HU (1) HUP0300301A3 (pl)
IL (2) IL149840A0 (pl)
IS (1) IS2231B (pl)
MX (1) MXPA02005536A (pl)
MY (1) MY125414A (pl)
NO (1) NO329595B1 (pl)
NZ (1) NZ519376A (pl)
PL (1) PL201789B1 (pl)
PT (1) PT1240172E (pl)
RU (1) RU2260595C2 (pl)
SE (1) SE9904508D0 (pl)
SI (1) SI1240172T1 (pl)
SK (1) SK286904B6 (pl)
TW (1) TWI228510B (pl)
UA (1) UA71649C2 (pl)
WO (1) WO2001042252A1 (pl)
ZA (1) ZA200204127B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7319095B2 (en) * 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
SE9904508D0 (sv) * 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
CN1491106A (zh) * 2001-02-05 2004-04-21 �޲��ء��߶�ķ˹�� 食管活动性功能紊乱和胃-食管反流性疾病的治疗方法
AR033779A1 (es) * 2001-06-08 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo
SE0201940D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
SE0201939D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
SE0402462D0 (sv) * 2004-10-08 2004-10-08 Astrazeneca Ab New process
WO2006050471A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
WO2006050472A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids
US20060160777A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Anders Lehmann New use of GABAbeta receptor agonists
AU2006327317B2 (en) 2005-12-23 2010-11-25 Astrazeneca Ab GABA-B receptor modulators
WO2007073298A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008033572A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
US8026384B2 (en) * 2007-05-04 2011-09-27 Astrazeneca Ab Process for the synthesis of alkyl phosphinic acids by initiation of an amine and an amineoxide
JP2010534239A (ja) * 2007-07-25 2010-11-04 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｅｒｄの治療のための（３−アミノ−２−フルオロプロピル）ホスフィン酸の使用
WO2009082348A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Astrazeneca Ab Novel crystalline form c of (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid
US20110034420A1 (en) * 2007-12-21 2011-02-10 Ida Hoyer Novel crystalline form b of (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid
PE20091311A1 (es) * 2007-12-21 2009-09-30 Astrazeneca Ab Nuevo proceso para preparar la forma a del acido (2r)-(3-amino-2-fluoropropil)fosfinico
WO2009145716A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-03 Astrazeneca Ab New pharmaceutical formulation useful in gerd therapy
CN102177164B (zh) 2008-11-05 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途
WO2010051893A1 (de) 2008-11-07 2010-05-14 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
DE102008056341A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060035A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
EP2379573B1 (de) 2008-12-18 2013-12-11 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung
DE102008063627A1 (de) * 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
WO2011113904A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH449046A (de) 1963-07-09 1967-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
GB8425872D0 (en) * 1984-10-12 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
AU594424B2 (en) 1986-01-03 1990-03-08 University Of Melbourne, The Gastro-oesophageal reflux composition
US4740332A (en) * 1986-05-12 1988-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonous acids
GB8820266D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Smith Kline French Lab Compounds
US5567840A (en) 1989-05-13 1996-10-22 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
GB8911017D0 (en) 1989-05-13 1989-06-28 Ciba Geigy Ag Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5281747A (en) 1989-05-13 1994-01-25 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5006560A (en) 1989-12-20 1991-04-09 Schering Corporation Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents
IL114631A (en) * 1990-06-22 1998-12-06 Novartis Ag Anti-epileptic compositions containing gabab- antagonistic compounds
FR2663934B1 (fr) 1990-06-27 1994-06-03 Adir Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9125615D0 (en) * 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
AU662404B2 (en) * 1992-05-08 1995-08-31 Novartis Ag Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids
FR2722192A1 (fr) 1994-07-06 1996-01-12 Adir Nouveaux derives de l'acide 4-amino butyrique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9420784D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE9603408D0 (sv) * 1996-09-18 1996-09-18 Astra Ab Medical use
US7319095B2 (en) * 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
SE9904508D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
SE9904507D0 (sv) * 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02005536A (es) 2004-09-10
US20070021393A1 (en) 2007-01-25
US20080146836A1 (en) 2008-06-19
PL364795A1 (pl) 2004-12-13
MY125414A (en) 2006-07-31
AU2036401A (en) 2001-06-18
SK286904B6 (sk) 2009-07-06
NO20022728D0 (no) 2002-06-07
IS6408A (is) 2002-06-06
AR030541A1 (es) 2003-08-27
US20030220303A1 (en) 2003-11-27
IL149840A0 (en) 2002-11-10
UA71649C2 (en) 2004-12-15
US6576626B2 (en) 2003-06-10
EP1240172B1 (en) 2004-11-10
DE60015796T2 (de) 2005-11-03
AU780459B2 (en) 2005-03-24
US7034176B2 (en) 2006-04-25
US6841698B2 (en) 2005-01-11
HUP0300301A2 (hu) 2003-06-28
JP3914435B2 (ja) 2007-05-16
HK1053125A1 (en) 2003-10-10
SI1240172T1 (en) 2005-02-28
WO2001042252A1 (en) 2001-06-14
JP2003516407A (ja) 2003-05-13
US20050137414A1 (en) 2005-06-23
DE60015796D1 (de) 2004-12-16
ZA200204127B (en) 2003-08-25
EP1484333A1 (en) 2004-12-08
HK1048321A1 (en) 2003-03-28
CN1198832C (zh) 2005-04-27
JP2006306885A (ja) 2006-11-09
NO329595B1 (no) 2010-11-22
US20020156053A1 (en) 2002-10-24
HUP0300301A3 (en) 2008-12-29
KR100689144B1 (ko) 2007-03-08
EE200200286A (et) 2003-08-15
RU2002113909A (ru) 2004-01-10
ATE282043T1 (de) 2004-11-15
DK1240172T3 (da) 2005-02-14
HK1048321B (en) 2005-09-30
TWI228510B (en) 2005-03-01
IL149840A (en) 2006-04-10
EP1240172A1 (en) 2002-09-18
CN1409716A (zh) 2003-04-09
CA2397583C (en) 2010-11-09
NO20022728L (no) 2002-08-07
NZ519376A (en) 2003-11-28
IS2231B (is) 2007-04-15
US7807658B2 (en) 2010-10-05
KR20020060992A (ko) 2002-07-19
BR0016253A (pt) 2002-08-27
PT1240172E (pt) 2005-02-28
SE9904508D0 (sv) 1999-12-09
CZ20021983A3 (cs) 2002-11-13
SK7642002A3 (en) 2002-12-03
CA2397583A1 (en) 2001-06-14
RU2260595C2 (ru) 2005-09-20
ES2230174T3 (es) 2005-05-01
EE05067B1 (et) 2008-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201789B1 (pl) Kwasy aminopropylofosfinowe, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny
AU780259B2 (en) New (aminopropyl)methylphosphinic acids
WO2002100871A1 (en) New compounds useful in reflux disease
HK1069584A (en) New aminopropylphosphonous acids
TW200401779A (en) New aminopropylphosphinic acids

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111204