FI90982C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90982C FI90982C FI893115A FI893115A FI90982C FI 90982 C FI90982 C FI 90982C FI 893115 A FI893115 A FI 893115A FI 893115 A FI893115 A FI 893115A FI 90982 C FI90982 C FI 90982C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- prepared
- mitomycin
- alk
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N ac1l2wzw Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(NCCOP(O)(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 8
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 methylmethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 17
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical group O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N [N].C1CN1 Chemical group [N].C1CN1 KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000030315 diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 101150017268 secM gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006863 thiophosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 90982
Analogiamenetelma terapeuttisesti kSyttOkelpoisten mito-mysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi
Tama keksintO koskee analogiamenetelmaa mitomysii-7 5 nin N -alkyylifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kayttoa kasvainten kasvua estavina aineina.
Mitomysiinit ja porfiromysiini muodostavat laheis-ta sukua olevien, kasvainten kasvua estavien antibioot-tien ryhman. Mitomysiini C:ta (la) myydaan taiia hetkelia 10 Yhdysvalloissa kauppanimelia Mutamysin® hajapeseakkeisen mahan ja haiman adenokarsinooman hoitoon kokeiltuina yh-distelmina muiden hyvaksyttyjen kemoterapeuttisten ainei-den kanssa. Mitomysiini C:n ja A:n (lb), porfiromysiinin la (Ic) ja N -metyylimitomysiini A:n (Id) rakenteet samoin 15 kuin molekyylien rengasosan numerointi on esitetty alia.
it II ! %/—0CNH< !
20 ......J
!...........I......^::1
I a: X-NH2; Z=H
25 b: X=0XH3; Z=H
c: X«NH2; Z=CH3 d: X-0CH3; Z-CH3 7
Taman hakemuksen tekstiosassa N - viittaa 7-ase- 1 a 30 maan liittyneeseen typpiatomiin ja N -atsiridiinin typ-piatomiin. Pilkkuviivoin merkitty alue viittaa alalia kaytettyna mitosaaniin.
Suuri maara mitomysiinianalogeja on valmistettu tarkoituksena lttytaa yhdiste, jolla olisi suotuisammat 35 terapeuttiset ominaisuudet, kuten parempi kasvainten 2 kasvua eståvS vaikutus ja/tai vMhSisempi myelosupperessii-visuus kuin mltomysiinl C:llå. Mitomysiinijohdannaisia koskevista kirjallisuusviitteistS ja patenttijulkaisuis-ta seuraavia pidetSan asiaankuuluvina t&man keksinnon kan-5 nalta.
Iyengar et al. julkaisevat yhdisteet ila-IIc artik-kelissa J. Med. Chem. 24 (1981) 975-981 ja J. Med. Chem.
26 (1983) 16-20.
10 »tiCHt).HHv Jl^ y—Wiw,
Tlrt^ "ήμΐ)·»1
It ai «·ί| »*·Η| **·βΜ 15 bi η·ί| I*1·« I ·*·»»
Cl ι»·3| **·0Η
Kaneko et al. julkaisevat US-patenttijulkaisussa 4 642 352 mitomysiinijohdannaiset, joilla on kaava III
20 0 0 CHa< [fib··»* 25 1 7 7 jossa R on H, C^_g-alkyyli tax R ja R on muun muassa (Rb0)2P(X)- tai ((Ra)2P(X)-, jossa Ra on esimerkiksi H, alkyyli, sykloalkyyli tai aryyli ja Rb on esimerkiksi al- kyyli, aryyli tai aralkyyli.
30 TSmSn keksinndn mukaiset yhdisteet ovat kaavan II
mukaisten yhdisteiden fosfaattijohdannaisia. NiillM on hyvS kasvainten kasvua estava vaikutus ja ne ovat vShem-mcLn myrkyllisiS kuin niiden hydroksikantayhdiste. Fosfaat-tien roolia raahdollisina esiastelaåkkeinS kåsitellHan ly-35 hyesti yleiskatsausartikkeiissa "Rational for Design of
II
90982 3
Biologically Resersible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula ja Yalkowsky, J. Pharm. Sci. 64 (1975) 1b1- 191). EsimerkkejS tunnettujen kasvainten kasvua estavi-en aineiden fosfaateista ovat kamptotesiini (Japan Kokai 5 21-95,394 ja 21-95,393, Derwert Abst. nro 87-281016 ja 87-281015, vastaavasti) ja daunorubisiini (US-patentti-julkaisu 4 185 111).
Tama keksint6 antaa kayttSdn yhdisteet, joilla on kaava IV
10 ίί Λ » T iv0™’ 15 jossa X ja Y toisistaan riippumatta ovat happi tai rikki, alk on suoraketjuinen tai haaroittunut hiiliketju, jossa on 2-8 hiiliatomia ja R1 on H tai metyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttav3n suolan. Farmaseuttlsesti 20 hyvaksyttavia suoloja ovat mutteivat rajoitu niihin, al-kalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja orgaaniset, typpeM sisaitavien emasten suolat.
Edullinen suoritusmuoto antaa k3ytt56n kaavan IV muhaiset yhdisteet, joissa Y on happi. Toinen edullinen 25 suoritusmuoto antaa kayttQSn kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa alk on (CH2)2 tai (CH2)2. VielMeras edullinen suoritusmuoto antaa kayttOOn kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R^ on H.
Kuvio 1 esittaa yhdisteiden V ja Ila vaikutusta 30 H2981-kasvainten kasvuun karvattomilla hiirilia. Nuolet osoittavat paivia, joina laakkeet annettiin.
Kuvio 2 esittaa mitomysiini C:n, yhdisteiden Ila ja V sekM alkalisella fosfataasilla esikasitellyn yhdis-teen V sytotoksisia vaikutuksia.
4
Taman keksinnon mukaiset yhdisteet valmistetaan 1 a mitomysiini A:sta (Ib) tai N -metyylimitomysiini A*sta (Id) reaktiolla kaavan (HO)2P(X)-Y-alk-NHj mukaisen ami-noalkyylifosfaatin kanssa, jossa kaavassa alk on kuten ai-5 kaisemmin on maaritelty. Reaktio suoritetaan yleensa sopi-vassa liuottimessa, kuten metanolissa, tai liuottimien, kuten veden ja metanolin, seoksessa ympariston lampoti-lassa. Reaktioseos voi sisaltaa tertiaarisen amiiniemak-sen, kuten trietyyliamiinin. Tuote voidaan muuttaa suolak-10 si emåskåsittelyllå: niinpa esimerkiksi kåsittely natrium-bikarbonaatilla tuottaa kaavan IV mukaisten mitomysiini- 7 N -alkyylifosfaattien dinatrium-suolan. 2-aminoetyylidi-vetyfosfaatti on kaupallisesti saatavissa oleva tuote ja menetelmiå muiden ammoalkyylifosfaattien tai aminoal-15 kyylitiofosfaattien valmistamiseksi voidaan loytaa esimerkiksi julkaisuista Helv. Chim. Act. 39 (19b6) 1455, Helv. Chim. Acta 44 (1958) 1168; Acta Chim. Scand. 13 (1959) 1479 ja US-patenttijulkaisu 3 501 557.
Vaihtoehtoisesti tamån keksinnon mukaiset yhdisteet 20 voidaan valmistaa kasittelemallå mitomysiini A:ta tai 1 & sen N -metyloitua johdannaista aminoalkanolilla tai aminoalkyylitiolilla, jolloin saadaan N7-hydroksialkyyli- 7 tai N -tioalkyyliamitomysiini C-valituotteet, jotka tamån jålkeen fosforyloidaan tai tiofosforyloidaan kåyttåen ta-25 vanomaisia alalia tunnettuja menetelmiå. Tåmå reitti ei 7 kuitenkaan ehka sovi N -merkaptoetyylimitomysiini C:n fosfaattijohdannaisten valmistamiseen, sillå mainittu yh-diste ei ole pysyvå yhdiste (Senter et al. J. Antibiotics 41 (1988) 199-201). Kåytettåesså mitomysiini A:ta låhto- 30 aineena on edullista suojata atsiridiinirenkaan typpiato-mi ennen fosforylointireaktiota. Suojaus voidaan tehdå kåyttåen tunnettuja menetelmiå, kuten asylointia, urea-tai uretaanijohdannaisten muodostusta ja vastaavia menetelmia. Amiinin suojausmenetelmiå ja suojauksen poisto-35 menetelmia kuvataan oppikirjoissa, kuten kirjassa li 90982 5 "Protective Groups in Organic Chemistry”, McOmie, J.F.W., toim. Plenum Press, 197 J. Fosforylointi tai tiofosfory-lointi suoritetaan tyypillisesti kåsittelemållå N^-hyd-roksialkyyli- tai N -tioalkyylimitomysiinijohdannaista 5 fosforyyli- tai tiofosforyylikloridilla ja sitten hydro-lysoimalla ja poistamalla tarvittaessa atsiridiinm typ-piatomin suojaryhma, ja jos hydrolyysi suoritetaan emåk-sen laenåollessa, saadaan suola. Vaihtoehtoisesti N-hyd-roksialkyyli- tai N^-tioalkyylimitomysiinijohdannaiset 10 voivat reagoida kaavan (G-O) 2? (X) _L mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa G on fosfaatin suojaryhma ja L on lahteva ryhmå, esim. Cl; fosfaatin suojaryhmån ja mahdol-lisen typpiatomin suojaryhmån poisto tuottaa tarnan keksin-non mukaiset yhdisteet.
15 Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen (V) kasvainten kas- vua eståva vaikutus arvioitiin Balb C nu/nu -naarashii-rilla (4-6 viikon ikaisiå, ostettu Life Sciences -yhtios-ta, St. Petersburg, Fl), joihin oli siirrtetty ihonalai-sesti ihmisen keuhkokasvaimen H2981 ksenografi oikeaan 20 takakulkeen. Yhdiste Ila oli positiivinen kontrolli.
Kåsittely laåkkeella aloitettiin påivanå 15 (paiva 0 oli kasvaimen siirtopåivå), kun kasvaimien tilavuus oli noin 3 100 mm . 0,2 ml koeyhdisteitå (1 mg/ml yhdistettå Ila ja 3 mg/ml yhdistettå V fosfaatilla puskuroidussa fysiologi-25 sessa suolaliuoksessa) injektoitiin vatsaonteloon paivi-nå 15, 21, 31 ja 37. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 1 ja osoittavat, ettå keskimååriåsen kasvaimen tilavuuden 750 mm^ saavuttamiseksi tarvittava aika oli 45 påivåå yhdisteellå Ila kåsitellyillå hiirillå, 63 påi-30 våå yhdisteellå V kåsitellyillå hiirillå ja 27 påivåå kåsittelemåttemållå kontrolliryhmållå. Niinpå fosfory-loidun yhdisteen kasvainten kasvua eståvå vaikutus oli voimakkaampi kuin vastaavalla alkoholilla.
Yhdisteiden Ila ja V suhteelliset myrkyllisyydet 35 mååritettii Balb C nu/nu -hiirillå. Kun lååkkeet annettiin 6 vatsaonteloon kahtena yhtå suurena annoksena neljån påi-vån vålein, saatiin yhdisteille Ila ja V LD^Q-arvot 45 ja 90 mg/kg ruumiinpainoa, vastaavasti. Havaittiin myos, etta huomattavasti enemmån laaketta voitiin antaa kåytet-5 tåesså pienempiå annoksia pidemmån ajan kuluessa. Jopa 40 mg/kg:n kokonaismååra yhdistetta Ila ja 100 mg/kg:n kokonaismåårå yhdistetta V siedettiin, jos yhdisteet annettiin neljåna yhtå suurena annoksena 25 påivån kuluessa. Nåmå tutkimukset osoittivat, etta merkittåvåsti 10 enemmån esiastelaaketta siedettiin, koska se oli våhemmån myrkyllinen.
Yhdisteiden V, Ila ja mitomysiini C sytotoksisuus maaritettiin kayttåen ihmisen keuhkokasvainsuolulinjaa H2981. Niinpa H2b1-solujen suspensio Iscoven valiaineessa 15 (IMDM), joka sisålsi 10 % vasikan sikion seerumia, levi-tettiin 96-kuoppaisille mikrotiitterilevyille (10 000 so-lua/kuoppa). Yhdentunnin kuluttua våliaine poistettiin, låake fosfaatilla puskuroidussa fysiologisessa suolaliuok-sessa (PBS, pH 7,2) lisåttiin ja levyja inkuboitiin yksi 20 tunti 37°C:ssa. Sitten solut pestiin kahdesti ja inkubom-tia jatkettiin vielå 17 tuntia, jonka jålkeen levyjå inkuboitiin kuusi tuntia 3H-Thy:n (1,0 ,uCi/kuoppa) kanssa.
O
Levyt jåådytettiin -70 C:ssa soluren irroittamiseksi ja solut otettiin talteen lasikuitukiekoille. Suodattimien 25 radioaktiivisuus mitattiin Beckman 3701 -nestetuikelaski- 3 3alla. H-Thy:n sisåånoton inhibointia kåytettiin syto-toksisten vaikutusten osoittajana. Tulokset on esitetty kuviossa 2. Sekå mitomysiini C ettå yhdiste Ila olivat erittåin sytotoksisia ja niiden IC^Q-arvot olivat låhes 30 1^umoi/l. Fosfaatilla V havaittiin alhainen sytotoksinen aktiivisuus, mutta yhdisteen V esikåsittely alkaalisella fosfataasilla johti sytotoksisuuteen, joka oli verrat-tavissa yhdisteen Ila ja mitomysiini C:n sytotoksisuuteen.
Niinpå toiselta puolelta tåmå ke.ksinto antaa kayt-35 toon menetelmån kasvainten kasvun eståmiseksi, jossa 90982 7 menetelmåsså annetaan kasvaimen kasvua eståvå, tehoava måara kaavan IV mukaista yhdistettå isånnålle, jolla on kasvaimia. Tålldin lååke voidaan antaa kåyttåen tavano-maisia antoreitteja, kuten, muttei mainittuihin rajoit-5 tuen, laskimoon, lihakseen, kasvaimeen, valtimoon, imu-solmukkeeseen ja suun kautta. Optimiannokset ja annosoh-jeet tietylle imettåvåisisånnålle voivat alan asiantunti-jat helposti maårittåå. Tulee tietysti ymmårtåå, etta varsinainen kåytetty annos vaihtelee tietyn formuloidun 10 koostumuksen, tietyn kåytetyn yhdisteen, antotavan ja hoidettavan tietyn paikan, isånnån ja taudin mukaan.
Monet laåkkeen vaikutusta modifioivat tekijåt, kuten ikå, paino, sukupuoli, ruokavalio, antoaika, antoreitti, eri-tysnopeus, potilaan tila, låakeyhdistelmåt, reaktioherk-15 kyydet ja taudin vaikeus, tulee ottaa huomioon.
Vielå erååltå puolelta tåmå keksinQ antaa kåyttddn farmaseuttisen koostumuksen, joka sisaltåå kaavan IV mu-kaisen yhdisteen ja farmaseuttisesti hyvaksyttåvån kanta-jan.Kasvaimen kasvua eståvå koostumus voidaan valmistaa 20 mihin tahansa farmaseuttiseen muotoon, joka sopii ha- luttuun antoreittiin. Esimerkkejå tållaisista koostumuk-sista ovat kiinteåt koostumukset suun kautta antoon kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet ja rakeet, neste-måiset koostumukset suun kautta antoon, kuten liuokset, 25 suspensiot, siirapit tai eliksiirit, sekå valmisteet ruu-ansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon, kuten steriilit liuokset, suspensiot tai emulsiot. Ne voidaan valmistaa myos steriileiksi, kiinteiksi koostumuksiksi, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen suola-30 liuokseen tai muuhun steriiliin, injektoitavaan våli-aineeseen juuri ennen kåyttoå.
Seuraavat esimerkit ovat vain keksintoå valaise-via, eikå niitå tule pitåå keksinnon suoja-alaa rajoit-tavina, jonka suoja-alan måårittelevåt pelkåståån tåhån 35 hakemukseen liittyvåt patenttivaatimukset.
8
Esimerkki 1 9a-metoksi-7-^^ (fosfono-oksi)etyyli7cunino7mitosaanin di-natriumsuola (V)___ 0 0 10 Liuos, joka siscllsi 2-aminoetyylidivetyfosfaattia (56 mg, 0,4 mmoolia) vedessa (0,35 ml) ja trietyyliamiini (0,3 ml, 2 mmoolia) lisattiin mitomyslinl A:n (140 mg, 0,4 mmoolia) liuokseen metanolissa (6 ml). Reaktion an-nettiin tapahtua huoneen ISmpotilassa yli yon, 1,4 ml 15 kyllSstettyS natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisSttiin ja liuos jaettiin veden ja metyleenikloridin vSlille. Vesifaasi konsentroitiin kuiviin ja useita annoksia me-tanolia lisSttiin ja haihdutettiin. Tåånnds otettiin talteen metanoliin, suodatettiin ja vietiin 2 x 10 cmin 20 C-19- (kSanteisfaasi-) piidioksidipylvSaseen. Tuote elu- oitiin vedella ja kaikki haihtuva aine haihdutettiin. Me-tanolia lisattiin ja haihdutettiin kuten aikaisemmin ja jaannosta kuivattiin korkeassa vakuumissa eksikaattoris-sa fosforipentoksidilla 24 tunnin ajan. Otsikkoyhdiste 25 saatiin hienona, sinisenS jauheena (190 mg, 97 %).
360 MHz *H-NMR (D20) « 1,94 (8, 3H, CRj), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,20 (s, 3H, 0CH3), 3,28 (8, 1H), 3,36 (8, 1H), 3,5-3,65 (m, 4H), 4,1-4,25 (m, 2H), 4,50-4,57 (dd, 1H, 10-H).
30 Massaspektri MT503,0912 (laskettu yhdisteelle C17H21N4°9PNa2 503/°92°)·
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen yleinen menetelmS toistetaan kSyttSen N1a-metyylimitomysiini Asta mitomysiini A:n 35 sijasta, jolloin saadaan 9a-metoksi-1a-metyyli-7-/7Tfosfo-no-oksi)etyyli7amino7mitosaanin dinatriumsuola.
li 90982 9
Esimerkki 3
Esimerkin 1 mukainen yleinen menetelmå toistetaan kSyttaen 2-aminoetyylidivetytiofosfaattia 2-aminoetyyli-divetyfosfaatin sijasta, jolloin saadaan 9a-metoksi-7-5 /^Tfosfonotio) etyyli7amino7niitosaanin dinatriumsuola.
Claims (7)
1. AnalogiamenetelmS terapeuttlsestl kayttiSkel-polsten mitomysiinifosfaattljohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava IV X 0 Ϊ (HO.) ,P-Y—alk-mK X /-0CNH2 -λ%:· 0 jossa X ja Y toisistaan riipumatta ovat happi tai rikki, 15 alk on suoraketjuinen tai haaroittunut hiiliketju, jossa on 2 - 8 hiiliatomia, ja R1 on H tai metyyli, seka niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen val-mistamiseksi, tunnettu siita, etta mitomysiini A tai Nla-metyylimitomysiini A, joilla on kaava 1’ 20 ° I? H^CO^ X /-ocnh2 ]t iT U0CIi3 (11 ) - jossa Z on vastaavasti H tai metyyli, saatetaan reagoi-maan aminoalkyylifosfaatin kanssa, jolla on kaava 30 (HO)2P(X)-Y-alk-NH2 jossa X, Y ja alk merkitsevat samaa kuin edelia, ja ha-luttaessa nain saatu yhdiste muutetaan suolakseen. tl 90982
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siltå, ettå valmistetaan kaavan IV mu-kalnen yhdlste, jossa Y on happi.
3. Patenttlvaatlmuksen 1 mukainen menetelma, 5 tunnettu slltå, ettå valmistetaan kaavan IV mukainen yhdlste, jossa R1 on H.
4. Patenttlvaatlmuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siltå, ettå valmistetaan kaavan IV mukainen yhdlste, jossa alk on (CH2)2 tal (CH2)3.
5. Patenttlvaatlmuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu slltå, ettå valmistetaan kaavan IV mu-kalsen yhdisteen farmaseuttlsestl hyvåksyttåvå natrium-suola.
6. Patenttlvaatlmuksen 1 mukainen menetelmå, 15 tunnettu slltå, ettå valmistetaan yhdlste, jolla on kaava IV o o o N II 11 (H0) -,POCH,CH,NIW / OCNHj
20 JJlT &CH3 (IV) ch3^YT>h 25 tal sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola.
7. Patenttlvaatlmuksen 6 mukainen menetelmå, tunnettu slltå, ettå valmistetaan kaavan IV mu-kaisen yhdisteen dinatriumsuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/213,201 US4874779A (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | Mitomycin phosphate derivatives |
| US21320188 | 1988-06-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893115A0 FI893115A0 (fi) | 1989-06-26 |
| FI893115A FI893115A (fi) | 1989-12-30 |
| FI90982B FI90982B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90982C true FI90982C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=22794125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893115A FI90982C (fi) | 1988-06-29 | 1989-06-26 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874779A (fi) |
| JP (1) | JP2742568B2 (fi) |
| KR (1) | KR0145088B1 (fi) |
| AT (1) | AT398203B (fi) |
| AU (1) | AU606288B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002655A3 (fi) |
| CA (1) | CA1334671C (fi) |
| CH (1) | CH678728A5 (fi) |
| CY (1) | CY1815A (fi) |
| DD (1) | DD284017A5 (fi) |
| DE (1) | DE3921022B4 (fi) |
| DK (1) | DK168293B1 (fi) |
| ES (1) | ES2016032A6 (fi) |
| FI (1) | FI90982C (fi) |
| FR (1) | FR2633625B1 (fi) |
| GB (1) | GB2220205B (fi) |
| GR (1) | GR1000955B (fi) |
| HK (1) | HK39695A (fi) |
| HU (1) | HU202245B (fi) |
| IE (1) | IE62363B1 (fi) |
| IL (1) | IL90751A (fi) |
| IT (1) | IT1230166B (fi) |
| LU (1) | LU87543A1 (fi) |
| MY (1) | MY104044A (fi) |
| NL (1) | NL194916C (fi) |
| NO (1) | NO176103C (fi) |
| NZ (1) | NZ229650A (fi) |
| PT (1) | PT91004B (fi) |
| SE (1) | SE468770B (fi) |
| YU (1) | YU132689A (fi) |
| ZA (1) | ZA894875B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US6098229A (en) * | 1998-09-17 | 2000-08-08 | Ward; William Kevin | Grill cleaning apparatus |
| EP1368054B1 (en) * | 2001-03-08 | 2007-10-03 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Using neural thread proteins to treat tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090707A (en) * | 1965-11-05 | 1967-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c derivatives |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,201 patent/US4874779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-16 FR FR898908011A patent/FR2633625B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-21 NZ NZ229650A patent/NZ229650A/xx unknown
- 1989-06-26 IL IL9075189A patent/IL90751A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 FI FI893115A patent/FI90982C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-26 AT AT0155589A patent/AT398203B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DK DK318789A patent/DK168293B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 KR KR1019890008899A patent/KR0145088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CA CA000604093A patent/CA1334671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 DE DE3921022A patent/DE3921022B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 NL NL8901623A patent/NL194916C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 ZA ZA894875A patent/ZA894875B/xx unknown
- 1989-06-27 DD DD89330008A patent/DD284017A5/de unknown
- 1989-06-28 IT IT8921023A patent/IT1230166B/it active
- 1989-06-28 GB GB8914848A patent/GB2220205B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 NO NO892688A patent/NO176103C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 JP JP1164084A patent/JP2742568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 ES ES8902273A patent/ES2016032A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 PT PT91004A patent/PT91004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 BE BE8900708A patent/BE1002655A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 IE IE210489A patent/IE62363B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 LU LU87543A patent/LU87543A1/fr unknown
- 1989-06-28 SE SE8902340A patent/SE468770B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CH CH2398/89A patent/CH678728A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 YU YU01326/89A patent/YU132689A/xx unknown
- 1989-06-28 MY MYPI89000872A patent/MY104044A/en unknown
- 1989-06-29 HU HU893320A patent/HU202245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 GR GR890100421A patent/GR1000955B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 AU AU37217/89A patent/AU606288B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-23 HK HK39695A patent/HK39695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181595A patent/CY1815A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5041424A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives | |
| CA2155673C (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
| RU2640582C2 (ru) | Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов | |
| EP2419430A2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| WO1999049873A1 (en) | Nucleosides with antiviral and anticancer activity | |
| FI90982C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| WO2012150866A1 (en) | Phosphoribosyltransferase inhibitors and uses thereof | |
| MXPA97002926A (en) | La-eritrosis nucleosi | |
| WO1989007942A1 (en) | Method for protection from chemotherapeutic side effects | |
| NZ206293A (en) | (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CN110903289B (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| DK171236B1 (da) | 2'-Desoxy-5-fluoruridinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparat omfattende en sådan forbindelse | |
| FI83085C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazo/1,2-a//1,2/diazepinderivat. | |
| CA1326487C (en) | Mitomycin analogs | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| US4853385A (en) | 7-N,8-N-Ethylenemitomycin 8-imines | |
| KR0170079B1 (ko) | 아시클릭 뉴클레오시드의 인지질 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CZ20011145A3 (cs) | Antivirové purinové deriváty a jejich použití | |
| MXPA01008129A (es) | Esteres de fosforamidato, y mono-, di-, y tri-fosfato de (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-il)-2- ciclopenteno-1-metanol como agentes antivirales. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ONCOGEN LIMITED PARTNERSHIP |