FI67382B - Foerfarande foer framstaellning av ny kaerlvidgande 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homo-eburnan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ny kaerlvidgande 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homo-eburnan Download PDFInfo
- Publication number
- FI67382B FI67382B FI802535A FI802535A FI67382B FI 67382 B FI67382 B FI 67382B FI 802535 A FI802535 A FI 802535A FI 802535 A FI802535 A FI 802535A FI 67382 B FI67382 B FI 67382B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- general formula
- eburnan
- homo
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- -1 n-pentyl - Chemical class 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N buphedrone Chemical compound CCC(NC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DDPMGIMJSRUULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXUFQGWFISJCH-UHFFFAOYSA-N C1CCN2CCC3C(=C2C1)C4=C(N3)C(=CC=C4)Br Chemical class C1CCN2CCC3C(=C2C1)C4=C(N3)C(=CC=C4)Br OXXUFQGWFISJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
PSr*l [B] (t1)KuULUTUS,ULKAisu
l j ' ' UTLÄGGNINCSSKRIFT O/OOZ
.... t> (51) Kv.lk.3/1nt.a.3 C 07 D 1*71/22 // C 07 D 461/00 SUOMI—FINLAND pi) hMwtw««-pwrtiMitaini 802535 (22) Htkwnlspilva — AiwBknlngadag 1 2.08.80 ' (23) AJkupifv*—Glltlghctsdag 12.08.80 (41) Tulhit |ulkltektl — Blhrit offantllg ^ g£ 3] ,. ' . . (44) Nlhttvtkslpmon ja kuuLJullul«m pvm. — t 3n ,, oi.
Went- och registerstyrelsen ' ' Amekan utlagd och utljkrtften pubUcermd . II .04 (32)(33)(31) Idetty etuoikeus—Bagird prlorttat 1 3.08.79
Unkari-Ungern(HU) RI -723 (71) Richter Gedeon VegyiSszeti Gyär R.T., Gyömröi ut. 19, Budapest X, Unkari-Ungern(HU) (72) Csaba Szdntay, Budapest, Lajos Szab<5, Budapest,
György Kalaus, Budapest, Lajos Dancsi, Budapest,
Tibor Keve, Budapest, Ferenc Drexler, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uuden, verisuonia laajentavan 10-bromi-l4-okso-15-hydroksi--E-homo-eburnaanin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ny, kärlvidgande 10-brom-l4“Oxo_15-hydroxi“E-homo~eburnan
Keksintö koskee menetelmää uuden,verisuonia laajentavan 10-bro-mi-14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaanin, jolla on yleiskaava I
“Ό^φ, 0=( (I) HO^ ' 5 CH^CH-L· 5 sekä tämän yhdisteen epimeerien, optisesti aktiivisten antipodien ja fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että rasee-mista tai optisesti aktiivista 9-bromi-oktahydro-indolokinoliisiini-johdannaista, jolla on yleiskaava II
2 67382
Br —
jT Jl H N
H
Λ\^ (II)
HO-CH-CH2 I
COOR1 CH2CH3 jossa R on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sen happoadditio-suolaa käsitellään vahvalla emäksellä ja haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste erotetaan 15-epimeereiksi ja/tai optisesti aktiivisiksi antipodeiksi ja/tai siitä muodostetaan fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Yleiskaavan I mukaisella yhdisteellä on arvokas verisuonia laajentava vaikutus. Tämä vaikutus on edullisempi kuin lääketieteen piirissä hyvin tunnetun vinkamiinin vastaava vaikutus. Myös vastaavat bromivinkamiinit ovat tunnettuja yhdisteitä (ks. saksalainen hakemus-julkaisu no. 2 458 164, suomalainen kuulutusjulkaisu no. 59 096 ja Eurooppa-patentti no. 1940).
Yleiskaavan I mukaisella yhdisteillä voi lisäksi olla käyttöä välituotteina valmistettaessa muita farmakologisen vaikutuksen omaa- via yhdisteitä, esimerkiski 1O-bromi-vinkamiini-happoestereitä.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden alkyyliryhmät R ovat suora-tai sivuketjuisia alkyyliryhmiä, esimerkkeinä metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, i-propyyli-, n-butyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, n-pentyyli-, i-pentyyli-, n-heksyyli- tai i-heksyvliryhmä.
Yleiskaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa unkarilaisessa patenttijulkaisussa 177 732 selostetulla tavalla. Oleellista tässä tunnetussa menetelmässä on se, että 9-halogeeni-1,2,3,4,6,7-heksahydro-indolo/2,3-a/kinolisiini-johdannaisten annetaan reagoida 2-asyylioksiakryylihappoesterien kanssa ja saadut 1-(21-asyylioksi-21-alkyy]ioksikarbonyyli-etyyli)-9-halogeeni-1,2,3,4,6,7-heksahydro-indolo/^2,3-a7kinolisiini-johdannaiset joko ensin pelkistetään ja sitten lohkaistaan asetyyliradikaali tai ensin lohkaistaan asetyyliradikaali tai ensin lohkaistaan asetyyliradikaali ja sitten pelkistetään.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida vahvojen emästen kanssa. Vahvoina emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: alkalihydridit, kuten natriumhydridi tai alkalialkoholaatit, kuten natriummetylaatti, natriumetylaatti, nat-tium-tert.-butylaatti, kalium-tert.-butylaatti jne., edelleen alkali- 3 67382 amidit, esimerkiksi natriumamidi, kaliumamidi jne. tai alkalidialkyy-liamidit, esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi.
Alaklinen käsittely suoritetaan inertissä aproottisessa, polaa-rittomassa orgaanisessa liuottimessa. Liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä.
Alkalinen käsittely suoritetaan edullisesti käytettävän liuottimen kiehumispisteen lähellä olevassa lämpötilassa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä saadaan yleiskaavan I mukaista yhdistettä 15-epimeeriseoksena. Tämä seos voidaan haluttaessa hajoittaa yksityisiksi epimeereiksi. Tämä tapahtuu tarkoituksenmukaisesti preparaatiivisen ohutkerroskromatografian avulla.
Kun yleiskaavan I mukainen yhdiste on tarkoitus saattaa reagoimaan 1O-bromi-vinkamiinihappoestereiksi, epimeerien erottaminen toisistaan ei ole tarpeen, koska seuraavassa reaktiossa 15-epimeerikeskus katoaa.
Preparatiivisessa ohutkerroskromatografiässä adsobenssina käytetään tarkoituksenmukaisesti silikageeliä Merck PF254 + 366* L;i-uottiinina tulevat kysymykseen erilaiset sopivasti valitut liuotinyhdistelmät.
Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida sopivien happojen kanssa happoadditiosuoloikseen.
Suolanmuodostuksessa tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat hapot: epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot (sulahappo, bromi-vetyhappo), rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, perhalogeenihapot (esim. perkloorihappo), edelleen orgaaniset karboksyylihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihap-po, hydroksimaleiinihappo, fumaarihappo, salisyylihappo, maitohappo, kanelihappo, bentsoehappo, fenyylietikkahappo, p-aminobentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminosalisyylihappo, jne., alkyylisulfonihapot (esim. metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo jne.), sykloalifaatti-set sulfonihapot (esim. sykloheksyylisulfonihappo), aryylisulfonihapot (esim. p-tolueenisulfonihappo, naftyylisulfonihappo, sulfaniilihappo jne.), ja lopuski aminohapot (esim. asparagiinihappo, glutamiinihappo jne) .
yleiskaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatit voidaan eroittaa tun nettuna tavalla optisiksi antipodeikseen. Yleiskaavan I mukaisten, optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi lähtöaineina voidaan 4 67382 kuitenkin käyttää myös yleiskaavan II mukaisia, optisesti aktiivisia yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste (rase-maattina tai optisesti aktiivisena yhdisteenä saatu), sen epimeerit tai happoadditiosuolat voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen. Sopivien liuottimien valinta uusintaki-tetytystä varten riippuu kulloinkin kyseessä olevan aineen liuokoisuus-ja kiteytymisominiasuuksista.
Yleiskaavan I mukainen yhdiste saadaan keksinnön mukaisesti hyvin identifioitavassa muodossa. Sen rakenne osoitetaan yksiselitteisesti tyypillisten ryhmien vyöhykkeiden aseman perusteella infrapunaspek-trissä, NMR-signaalien ja massaspektrin arvojen perusteella.
Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen vaikutusta verenkiertoon tutkittiin seuraavin kokein.
Tutkimukset suoritettiin käyttämällä kloraloosi-uretaanilla nukutettuja koiria. Tällöin mitattiin valtimon verenpaine, sykeluku, veren virtaaminen reisivaltimossa ja sisemmässä päävaltimossa sekä suo-nivastus molemmilla verisuonialueilla (suonivastus = verenpaineen suhde verivirtaan kyseisessä suoniradassa). Aineiden vesiliuoksia apli-koitiin annoksin 1 mg kehon painon kiloa kohden laskimonsisäisesti. Ainetta kohden suoritettiin 5-6 koetta. Vertailuaineena käytettiin lääketieteen piirissä hyvin tunnettua vinkamiinia. Koetulokset on koottu seuraaviin taulukoihin.
Lyhenteiden merkitys: MABP = valtimon keskimääräinen paine (mmHg) HR = sykeluku (1/min) CBF = veren virtaus sisemmässä päävaltimossa (ml/min) CVR - suonivastus päävaltimon alueella (mmHg.min/ml) FBF = veren virtaus reisivaltimossa (ml/min) FVR - suonivastus reisivaltimon alueella (mmHg.min/ml).
5 67382
Taulukko 1 10-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaani (3ot , 17 c* ):n vaikutus verenkiertoon (keksiarvo - keskiarvovirhe)
Parametri Kontrolli Käsitelty Ero (%) MABP 146 +6,8 132 +9,8 -9,6 HR 148 +16 139 +11 -6,1 CBF 61,2 + 13 74,0 +13 +21 CVR 2,38+ 0,52 1,78+ 0,29 -25 FBF 37,0+ 7,8 37,2+ 7,6 +0,5 FVR 3,94+ 0,61 3,55+ 0,57 -9,9
Taulukko 2
Vinkamiinin vaikutus verenkiertoon (keskiarvo + keskiarvovirhe)
Parametri Kontrolli Käsittely Ero (%) MABP 131 +5,2 112 +6,1 -15 HR 181 + 19 165 + 15 -9,1 CBF 39,2 + 8,6 40,8 + 8,5 +4,1 CVR 3,35 + 0,56 2,74+ 0,52 -18 FBF 35,9 + 7,2 42,8 + 7,4 +19 FVR 3,65 + 0,58 2,61+ 0,53 -28
Taulukoiden arvoista nähdään, että 10-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaani (3 , 17 oi) :11a ei ollut nukutetuille koirille las kimonsisäisesti annettuna, annoksen ollessa 1 mg/kg, sanottavaa vaikutusta verenpaineeseen ja sykelukuun, so. sen systeeminen vaikutus verenkiertoon on edullisella tavalla vähäinen. Pään valtimon suoni-alueella yhdiste aiheuttaa suonen 25-%:sen suonenlaajentumisen, mikä vastaa 21 %:n lisääntymistä verenvirtauksen osalta. Erityisen edullista on, että yhdisteellä ei käytännöllisesti katsoen ole mitään muuta vaikutusta verenkiertoon.
6 67382
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat verisuonia laajentavan vaikutuksensa takia käytettäviksi lääkeopillisiin tarkoituksiin.
Yleiskaavan I mukaisia vaikutusaineita voidaan sekoittaa lääkkeiden valmistuksessa tavallisesti käytettävien, parenteraaliseen tai sisäiseen antoon soveltuvien myrkyttömien, neutraalien kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden ja/tai apuaineiden kanssa ja muokata lääkevalmisteiksi.
Kantajina voidaan käyttää esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, maitosokeria, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstearaattia, stea-riinihappoa, talkkia, kasviöljyjä (maapähkinäöljyä, oliiviöljyä jne). Vaikutusaineista voidaan sekoittaa esimerkiksi kiinteitä lääkeainepre-paraatteja (pyöreitä tai kulmikkaita tabletteja, drageita, kapseleita, esimerkiksi kovagelatiinikapseleita, pillereitä jne.) tai nestemäisiä lääkeainepreparaatteja (öljy-tai vesiliuoksia, suspensioita, emulsioita siirappeja, pehmeitä gelattinikapseleita, ruiskutettavia öljymäisiä tai vesipitoisia liuoksia tai suspensioita). Annosyksikön kiinteän kantaja-aineen määrää voidaan vaihdella avarissa rajoissa ja se on lähinnä 0,025 - 1 g. Valmisteet voivat tarvittaessa sisältää myös lääkkeenval-mistuksessa tavallisesti käytettäviä apuaineita, esimerkiksi säilytys-aineita, kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, maku- ja tuoksuaineita jne. Valmisteet voivat edelleen sisältää mahdollisesti myös muita tunnettuja, farmaseuttista vaikutusta omaavia yhdisteitä. Preparaatit muokataan lähinnä annosyk-siköiksi, jotka soveltuvat annettaviksi halutulla aplikointitavalla. Preparaatteja valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi seulomalla, sekoittamalla, rakeistamalla, puristamalla tai liuottamalla. Preparaatteja voidaan haluttaessa käsitellä edelleen farmakologisen teollisuuden tavallisia työvaiheita soveltaen (esimerkiksi steriloimalla). Keksintöä selvennetään lähemmin seuraavan esimerkin yhteydessä.
Esimerkki 1 1 0-bromi-1 4-okso-15-hydroksi-E-homo-eburnaani (3<*., 17 ot)
Suspensioon, jossa on 3,0 g (6,9 mmoolia) 9-bromi-1-ot-etyyli- 1-£2-hydroksi-2-(metoksikarbonyyli)-etyyli7-1,2,3,4,5,6,7,12-okta-hydro-12 b<* -H-indolo/^2,3-a7kinolisiinia 200 mltssa kuivaa tolueenia ja 2,8 ml (2,6 g) asetofenonia, lisätään 0,30 g (2,7 mmoolia) kalium-tert.-butylaattia. Feaktioseosta kiehutetaan jatkuvasti sekoittaen 4 7 67382 tuntia argon-atmosfäärin suojaamana. Tämän jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen ja sitten ravistellaan neljä kertaa 30 ml:n kanssa kylmää, 2,5-%:tista rikkihapon vesiliuosta. Yhdistetyt vesifaasit tehdään, jäähdyttäen, 25-%:sella ammoniakin vesiliuoksella aikai:seksi pH-ar-voon 10 ja sitten uutetaan kolme kertaa 30 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen 10 ml:sta metanolia. Saadaan 1,85 g (66,6 %) tuotetta epimeeriseoksena. Sulamispiste 206-208°C.
Bruttokaava: C2oH23BrN2°2 (mp. = 403,33)
Epimeeriseos erotetaan preparatiivisen ohutkerroskromatografiän avulla yksityisiksi epimeereiksi. Adsorbenttina on silikageelilevy PF254+366' 3on^a mitat ovat 20x20x1,5 mm, liuottimena on suhteessa 14:3 valmistettu bentseeni-metanoli-seos. Tuote eluoidaan dikloorime-taanilla. EpimeeriA kiteytetään uudelleen 5 ml:sta metanolia. Epimeeri B 10 ml:sta metanolia.
Ylemmästä täplästä saadaan 0,4 g epimeeriä A. Saanto: 21,6 %. Sulamispiste: 177-178°C.
IR-spektri (KBr:ssä) : 3400 cm ^ (-OH), 1660 cm ^ (amidi-CO) .
MS(m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 302, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.
Alemmasta täplästä saadaan 1,25 g epimeeriä B. Saanto: 67,6 %. Sulamispiste: 214 - 216°C.
-1 -1 IR-spektri (KBr:ssä): ^mafcs 3400 cm (-OH), 1685 cm (amidi-CO).
MS (m/e): _404, 403, 402, 401 , 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.
NMR-spektri (deuterokloroformissa): & : 0,96 (t, 3H, -CH3) £: 7,39-8,24 (m 3H, aromaattinen H)
Cg-H = 7,51 ppm J12 g = 0,2 Hz (para) C^-H = 7,39 ppm 12 = 8,7 Hz (orto) C12~H = 8,24 ppm g = 2,8 Hz (meta) .
Claims (1)
- 8 67382 Patenttivaatimus Menetelmä uuden, verisuonia laajentavan 10-bromi-14-okso-15-hydr-oksi-E-homo-eburnaanin, jolla on yleiskaava I Br_'’"i 1 i1 " l U r N ^ ^ N (I) /U H0~? CH2CH3 sekä tämän yhdisteen epimeerien, optisesti aktiivisten antipodien ja fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseemista tai optisesti aktiivista 9-bromi-oktahydro-indolokinolisiini-johdannaista, jolla on yleiskaava II --- Il * h N H j j (II) H°-CH-CH^> COOR J jossa R on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai sen happoadditio-suolaa käsitellään vahvalla emäksellä ja haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste erotetaan 15-epimeereiksi ja/tai aktiivisiksi anti-podeiksi ja/tai siitä muodostetaan fysiologisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000723 | 1979-08-13 | ||
| HU79RI723A HU181496B (en) | 1979-08-13 | 1979-08-13 | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802535A7 FI802535A7 (fi) | 1981-02-14 |
| FI67382B true FI67382B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67382C FI67382C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=11001106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802535A FI67382C (fi) | 1979-08-13 | 1980-08-12 | Foerfarande foer framstaellning av ny kaerlvidgande 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homo-eburnan |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285950A (fi) |
| JP (1) | JPS5629590A (fi) |
| AT (1) | AT375940B (fi) |
| AU (1) | AU541869B2 (fi) |
| BE (1) | BE884472A (fi) |
| CA (1) | CA1140121A (fi) |
| CH (1) | CH644123A5 (fi) |
| DE (1) | DE3026584A1 (fi) |
| DK (1) | DK154431C (fi) |
| ES (1) | ES494211A0 (fi) |
| FI (1) | FI67382C (fi) |
| FR (1) | FR2463141A1 (fi) |
| GB (1) | GB2058759B (fi) |
| HU (1) | HU181496B (fi) |
| IL (1) | IL60827A (fi) |
| IT (1) | IT1132404B (fi) |
| NL (1) | NL8004565A (fi) |
| NO (1) | NO153730C (fi) |
| NZ (1) | NZ194654A (fi) |
| PH (1) | PH16023A (fi) |
| SE (1) | SE436881B (fi) |
| SU (1) | SU993819A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA804922B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU180929B (en) * | 1979-08-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
| FR2487836A1 (fr) * | 1980-07-31 | 1982-02-05 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveaux derives halogenes du 15-hydroxy-e-homoeburnane et leur procede de preparation |
| AT383599B (de) * | 1982-06-30 | 1987-07-27 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven e-homo-eburnan-derivaten sowievon saeureadditions-salzen derselben |
| HU190399B (en) * | 1982-06-30 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for the production of e-homo-eburnane-derivatives |
| US4481204A (en) * | 1983-06-29 | 1984-11-06 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| GB2010833B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-15 | Scras | Homoerburnamine preparation |
| DE2922316A1 (de) * | 1978-06-12 | 1979-12-20 | Omnium Chimique Sa | Neue halogenderivate des vincamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| HU177732B (en) * | 1978-12-15 | 1981-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 10-bromo-vincamine and acid additional salts thereof,and 10-bromo-14-epivincamine |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
-
1979
- 1979-08-13 HU HU79RI723A patent/HU181496B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-14 DE DE19803026584 patent/DE3026584A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-22 PH PH24325A patent/PH16023A/en unknown
- 1980-07-25 BE BE1/9906A patent/BE884472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 US US06/175,383 patent/US4285950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-11 GB GB8026072A patent/GB2058759B/en not_active Expired
- 1980-08-12 NL NL8004565A patent/NL8004565A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-12 IL IL60827A patent/IL60827A/xx unknown
- 1980-08-12 JP JP10989380A patent/JPS5629590A/ja active Granted
- 1980-08-12 ZA ZA00804922A patent/ZA804922B/xx unknown
- 1980-08-12 FR FR8017733A patent/FR2463141A1/fr active Granted
- 1980-08-12 CH CH608480A patent/CH644123A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 NO NO802403A patent/NO153730C/no unknown
- 1980-08-12 AT AT0412780A patent/AT375940B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 CA CA000358098A patent/CA1140121A/en not_active Expired
- 1980-08-12 DK DK348080A patent/DK154431C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 AU AU61370/80A patent/AU541869B2/en not_active Ceased
- 1980-08-12 SE SE8005687A patent/SE436881B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 NZ NZ194654A patent/NZ194654A/xx unknown
- 1980-08-12 FI FI802535A patent/FI67382C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 SU SU802957550A patent/SU993819A3/ru active
- 1980-08-13 IT IT24151/80A patent/IT1132404B/it active
- 1980-08-13 ES ES494211A patent/ES494211A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4820518B2 (ja) | モルホリノ置換化合物治療薬 | |
| EP0297651B1 (en) | Anellated indole derivatives | |
| HRP960004A2 (en) | 2,8-disubstituted quinazolinones | |
| FR2615191A1 (fr) | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CS185291A3 (en) | Benzopyrane derivatives and their heterocyclic analogs as anti-ischemic agents | |
| EP0114270B1 (de) | Acylderivate von 1,4:3,6-Dianhydro-hexiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| IL116769A (en) | 2,9-Disubstituted purin-6-one compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05194511A (ja) | ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類 | |
| FI67382B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ny kaerlvidgande 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homo-eburnan | |
| JPH01254678A (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
| FI68623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva halogenvincamonderivat | |
| CZ100094A3 (en) | 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| FR2477149A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| HU211579A9 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments | |
| EP0719766B1 (en) | 1,4-Benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof | |
| EP0178201A1 (fr) | Dérivés de furo [3,2-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1299574C (en) | (1)-1.beta.-ETHYL-1.alpha.-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12-.beta. .alpha.-OCTAHYDROINDOLO ¬2,3-A| QUINOLIZINE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| US4891373A (en) | Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US4843080A (en) | 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions | |
| HU215111B (hu) | Eljárás amidino-4-kromán- és amidino-4-pirano[3,2-c]piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| EP0370902A2 (fr) | Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs | |
| HU194863B (en) | Process for producing 5-amino-1,2-dithiol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER R.T. |