SU993819A3 - Способ получени 10-бром-14-оксо-15окси-е-гомоэбурнана или его с-15 эпимеров - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1О-БРОМ-14-ОКСа-1&ЮКСИ-ЕОХЭМОЭБУРНАНА ИЛИ ЕГО С-15 ЭПИМЕРОВ 366 препаративной тонкослойной хроматографии ., Соединени  (I ) получают, в хорошо идентифицируемой форме. Их структура одйоэначно докааьшаетс  положением полос характерных групп в ИК-спектре, сигналами ЯМР и значени ми массспектрометрии . Изучают действие соединений (I) на кровообр ащение. Исследовани  провод т на наркотизиро , ванных с помощью хлоралоз-уретана собаж Измер ют артериальное кров ное давление , частоту пульса, кровоток в Arteri €ewora8is и ДКеНа carotis in-terna, а. также сосудистое сопротивление в обоих сосудистых участках (сосудистое сс гротш ление - кров ное давление: кровоток в соответствукацих сосудистых трактах). Водньй раствор веществ ввод т внутривенно в дозе 1 мг/кг веса тела. На одно вещество осуществл ют 5-6 экспериментов . В качестве стандарта исполь зуют Винкамин. Сравнительные опыты представлены в следующих таблицах. Значение сокращений; MABR - среднее артериальное давление, мм рт. ст.; НРчастота пульса, мин; СВ F - щювоток в AHeriq cartHs interпа мл-мшг ; CVR - сосудистое сс фотивление в обла ти Arterie cqroiiS IvttertwMMpr.CT мин/мл F В F - кровотсж в Arteria femorql ls, мл FVR - сосудисто. сопротивление в области /4rteria feworctEis мм рт. ст. мин/мл 1. В таблице 1 показано действие 1Обром-14-pKco-i 5-окси-Е -гомс бурна на. (3 ti, 17 ct) на кровообращение. I В табл. 2 показано действие Винкамина на кровообращение. Из данных таблиц видно, что 10-бром -14-сксо-15-окси-Е-гомоэбурнан (3 Я, 17 ct), введенный внутривенно в дозе 1 мг/кг наркотизирсжа ным собакам, практически не оказывает вли ни  на 1фсде н6е давление и частоту пульса, т.е. . его системное действие на круг кровообращени  незначительно, В сосудистой области caroiis tntcrnd соединение вызывает 25%-ное расширение сосудов, которое соответствует 21%-ному увеличению кровотока. , Однако соединение практически не сжазьтает никакого другого действи  на Kjjyr кровообращени . Соединени  общей формулы ( 1 ) вслед ствие своего сосудорасщир ющего деиствИ  пригодны дл  применени  в медицине Биологически активные вещества общей формулы (I) можно смещивать с обычными в фармацевтике, пригодными дл  парентерального или кшнечного введени , нетоксичными, инертньхми твердыми или жидкими носител ми и/или вспомогательными веществами и фор ювать в лекарственные препараты. В качестве носителей можно примен ть, например, воду, желатину, лактозу, молочный сахар, крахмал, пектин, стеарат магни , стеариновую кислоту, тальк. растительные масла (арахисовое масло, оливковое масло и т.д.). Биологически активные вещества можно формовать, например, в виде твердых лекарственных препаратов (круглые или квадратные таблетки, драже, капсулы, например твердые желатиновые пилюли и т.д.) или ввиде жвдких лекарственных препаратов (масл ные или водные растворы, суспензии , эмульсии, сиропы, м гкие желатино-. вые капсулы, вводимые путем инъекции). Количество твердого носител  в разовой дозе может мен тьс  в щироких пределах и составл ет предпочтительно 0,025-1 г. Препараты могут содержать при известньк услови х также обычные в фармацевтике вспомогательные вещества, например консерванты, смачиватели, эмульгаторы , соли дл  установлени  осмотического давлени , буферы, вещества, придающие вкус и запах и т.д. Препараты при известных услови11х могут содержать также другие известные соединени  с фармацевтическим Действием. Препараты формуютс  предпочтительно в разовьгх дозах, которые пригодны дл  требуемого способа применени  (в(в0дени ). Препараты готов т, например, путем просеивани , смещени , гранулировани , прессовани  или растворени . Препараты подвергатьс  также другим, обычным в фармакологической промышленности, обработкам (например, стерилизаци ). Пример 1, 10-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан (3 at 17 ot.) К суспензии 3,О г (6,9 ммоль) 9-бром-1 d -этил-1 2-окси-2-(метоксикарбонил )-этил}-1,2,3,4,5,6,7,12-октагвдро-12- во -Н-индол(2,3-а)-хшюлизина в 200 мл безводного толуола и 2,8 мл (2,6г) ацетофенона добавл ют 0,30 г (2,7 ммоль) тре-р-бутилата каЛИЯ . Реакционную смесь кил т т с обра- -. ным холодильником в течение 4-х часов в атмосфере аргона и при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлрждают до 0°C и встр хивают 4 раза с 30 мл . холодной 2,5%н ой водной серной кислоты . Объединенные водные фазы при озс азвдении подщелачивают 25%-ным водным аммиаком до рН 10 и затем экстрагируют трижды по 30 мл дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом магни , фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 10 мл метанола. Подучают 1,85 г (66,6%) продукта в виде смеси эпимеров . Т.пл. 206-2О8 С. Суммарна  формула С5.оН2зВгМ2 О2 (мол. вес 403,33) I Смесь эпимеров раздел ют с помощью препаративной тонкослойной хроматогра- фии . В качестве адсорбента служит силикагелева  пластина + 364 Р мером 2ОХ2О 1,5 мм, в качестве элюиру ющего средства используетс  смесь бензола с метанолом, приготовленна  в соот нощении 14:3. Продукт элюируют с помощью дихлорметана. Эпимер А перекристал лиауют из 5 мл, эпимер Б - из 10 мл метанола. Из верхнего п тна получают О,4 г эпимера А. Выход 21,6%. Т. пл. 177178 С . 6 ИК-спектр (КВг), см 34ОО (-JOH), 1660 (амид-СО). Масс-спектр (): 404, 4ОЗ, 4О2, 401, 376, 36Q, 358, 347, 346, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 14О, Из нижнего, п т а подучают 1,25 г эпнмера Б. Вькоц 67,6%, Т. пл.214-216«С. HK-cneKip(KBir), см- 340О (-ОН)Г 1685 (ш.ид-СО)1. Масс-спектр (п/е): 404, 4ОЗ, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 14О. ЯМР-сйектр (дейтерохлороформ): : О,96 (трщшет, ЗН, -CHj) 7,39-8,24 (мультиплет, ЗН, аромат, Н); ,51 м.д.;Э., Ю,2 Гц пара С-,-1 - Н 7,39 м. д. 11,12 8,7 Гц (орто) 8,24 м. д.; 3-,д 2,8 Гц Ыета). Таблица 1

Форму.ла изобретени 

Способ получени  1О-бром-14-оксо-15 ч кси-Бнгомоэб;гр ана формулы Вг

irt

„:м

,„ НО ШШ его С-15 этасмерсж, отличающ и и с   тем, что 9- рамоктагидроиндолхинолизкн формулы

HD-dH-dHt Kx

foOBi

де R - Ц « «алкил,

обрабатывают апкогол том щелочного металла и полученное целевое соединение выдел ют или раздел ют цд эпим&ры .

Источники информашш, прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ № 2222186, кл. С О7 D 471/22, опублик.30.06.77.

2. Каррер П. Курс органической хи-, мии. Л., 1960 с. 116.

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения 1О-бром-14—оксо15-окси-Е-гомоэбурнана формулы

   Br

   I

   HO ⁸ где R^ - С_л - Сц^алкил, обрабатывают алкоголятом щелочного металла и полученное целевое соединение выделяют или разделяют _на эпимеры.

   или его С-15 эпимеров, отличающийся тем, что 9-бромоктагидроиндолхинолизин общей формулы