JPS60120853A - １−（４′−アルキルチオフエニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオ−ルｎ−置換誘導体 - Google Patents

１−（４′−アルキルチオフエニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオ−ルｎ−置換誘導体

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JPS60120853A
JPS60120853A JP59164724A JP16472484A JPS60120853A JP S60120853 A JPS60120853 A JP S60120853A JP 59164724 A JP59164724 A JP 59164724A JP 16472484 A JP16472484 A JP 16472484A JP S60120853 A JPS60120853 A JP S60120853A
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alkyl
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carbon atoms
nitrogen
alkyl group
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ダビデ　デラ　ベラ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なる１−（４’−アルキルチオフェニル）
−２−アミノ−１，３−’７’ロパンジオールのＮ−置
換誘導体、それらの製薬的に許容しつる有機酸あるいは
無機酸との塩、それらの製法、それらを有効成分として
含む医薬組成物、ならびにそれらの合成に有用な中間体
化合物に関するものである。
より詳しくは、本発明は 一般式 但し式中 Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基、 ｎは０まだけ１、 Ａけ炭素原子数２〜６のアルキル基、 ＲＩは水素または炭素原子数１〜６のアルキル基 Ｒ２は炭素原子数１〜６のアルキル基、フェノキシアル
キル基、モノあるいけジフェニルアルキル基、但し該ア
ルキルは炭素原子数１〜６でアリ、フェニル部にはハロ
ゲン、Ｃ１〜ＣＩアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから
なる群より選ばれる１〜２コの置換基があってもかまわ
ない、あるいけ Ｒ１とＲ１がそれらの結合している窒素原子とで５〜６
員複素環を形成することができ、該複素環には酸素、硫
黄、窒素および置換された窒素（置換基は３〜６Ｃシク
ロアルキル、１〜６Ｃアルキル、モノあるいはジフェニ
ルアルキル、但しアルキルは炭素数１〜６でフェニル部
にはハロゲン、ｌＮ４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ
から選ばれる１〜２コの置換基を有しつる）からなる群
より選ばれる別のへテロ原子を含みつる、 で表ワされる１　−（４’−アルキルチオフェニル）−
２−アミノ−１，３−プロパンジオールＮ−置換誘導体
ならびにそれらの製薬的に許容しつる有機酸あるいは無
機酸上の塩に関する。
これらには２つの不斉炭素原子が含まれるため各種立体
異性体が存在する。本発明はこれら各異性体ならびにそ
の混合物を包含する。
Ａ　、　Ｒ、Ｒ，およびＲ２の意味番と関し、「アルキ
ル」なる語は直鎖あるいけ有枝鎖、ならびに飽和および
不飽和銀を全て包含する。
好ましい意味として； ＲＦｉメチルまたけエチル； ｎは０または１； Ａけエチル； Ｒ１Ｖｉ水素、メチルまたはエチル； Ｒ，ＨＩ　Ｎ４Ｃアルキル基、フェノキシアルキル基、
モノあるいはジフェニルアルキル基但しアルキルは炭素
原子数１〜６で、フェニル部はハロゲンまたは１〜４Ｃ
アルコキシから選ばれる同種または異種の１〜２コの置
換基をもちつる、 ＲＩとＲ２けそれらの結合している窒素原子とでヒヘラ
ジニル基を作り、乙の末喘窒素はシクロヘキシル、ジフ
ェニルメチルあるいはジ（フルオロフェニル）メチル基
で置換されうる、があけられる。
本発明に係る化合物ｆＩｌけ各種方法により製造せられ
る。
好ましめ方法は一般式Ｉでｎが０で、Ｒ１と艮が共に水
素であるプロパンジオールと適当なカルボニル誘導体を
反応させシッフ塩基あるいはアシルアミノ誘導体となし
、次にこれを還元して一般式■でＲ３が水素の化合物に
する方法である。
このよう１こして得られるある種中間体は新規で本発明
の別の一目的をなすものである。
より詳しくは、この新規中間体化合物は式 但し式中 Ｒけ炭素原子数１〜４のアルキル基、 Ｂけ炭素原子数１〜５のアルキル基で、ｎが０の場合 Ｒ３け水素、 Ｒ，ハフェニルオキシアルヵ／イル、モノあるいはジフ
ェニルアルカノイル基で、該アルカノイル基は炭素原子
１〜６を有し、フェニル部けハロゲン、１〜４Ｃアルキ
ルまたは１〜４Ｃアルコキシから選ばれる１〜２コの置
換基を有することができ、また Ｒ８とＲ１が共同でフェノキシアルキリデン、モノアル
イｌｒｉジフェニルアルキリデンを作す、ここにアルキ
リデン基は炭素原子を１〜６有し、フェニル部ハハロゲ
ン、ＩＡ＋４Ｃアルキルマタは１〜４Ｃアルコキシから
なる１〜２コの置換基を有することができ、また ｎが１の場合 Ｒ８は炭素原子数１〜６のアルキル基、Ｒ６け炭素原子
数１〜６のアルキル基であるか。
またＲ３とＲ１がそれらと結合している窒素原子とで５
〜６員複素環を形成し、該複素環には酸素、硫黄、窒素
から選ばれる別のへテロ原子を含むことができ、またこ
の別のへテロ原子の窒素は３〜６Ｃシクロアルキル、１
〜６Ｃアルキル、モノまたはジフェニルアルキル基（ア
ルキルは炭素原子数１〜６で、フェニル部には・・ロゲ
ン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシから選ばれ
る１〜２コの置換基があってもかまわない）で置換され
ていてもよい、 で表わされる。
一般式ＩでＲ３とＲ９が共に水素である化合物と反応せ
しめられる好適なカルボニル誘導体はアルデヒド、ケト
ン、アシルハライド、エステルならびに酸無水物である
。
カルボニル誘導体がアシルハライドである場合、反応は
好ましくは適当な稀釈剤および有機または無機塩基の存
在下に常法に従い実施され、反応中に形成せられるハロ
ゲン化水素が捕そくされる。
カルボニル誘導体がアルデヒドあるいはケ゛トンである
場合、反応は途中で形成せられる水を分離しつる装置を
用い既知方法に従い実施せられる。かかる装置の一例は
ディージ、ストーク分離器である。
またシック塩基またはアシルアミノ誘導体の次の還元も
既知方法に従い実施せられる。アシルアミノ誘導体の場
合、好ましい還元剤けりチクムアルミニクムハイドライ
ドである。
シック塩基の場合、好ましい還元剤はリチクムアルミニ
クムハイドライドならびにソジクムポロハイドライドで
ある。
かくして得られる一般式■でＲが水素の化合物は所望に
より再びアルキル化される。この反応もロイカルト、ワ
ーラツハ反応の様な既知方法に従い実施せられる。
一般式１でＲ３とＲ１が複素環を形成する化合物を製造
するだめの特に有用な方法は、一般式■でＲ＋とＲ２が
共に水素の化合物と、式％式％） （式中ｎけ１．２または３で、ｍけ１．２４たは３であ
るがｍ　＋　ｎが３あるいは４であり、Ｘはハロゲン、
メトロキシあるいけトシロキシで、ＹはＯ，Ｓ、ＮＨあ
るいけ三級窒素）で表わされる化合物を反応させる方法
である。この反応も形成せられるハロゲン化水素をとら
えること、例えば適当な有機または無機塩基を加える既
知方法に従い実施せられる。
別法として、上述の方法をプレカーサーに適用し、次に
これを一般式■の所望化合物に変換する。
有用なプレカーサーの例は、一般式（町で表わされるア
ミノケトンである、。
式中Ｒけ前述の意味を表わす。
この化合物は先づアシル化され、次にホルムアルデヒド
による処理で１−（ｐ−アルキルチオフェニル）−２−
アシルアミノ−１，３−７’ロノ（ンジオールとなされ
、最后に還元で対応する一般式■の化合物に導かれる。
ケト基のアルコールへの還元およ・びアシルアミノ基あ
るいはシッフ塩基の還元は同時的あるいは所望の順に実
施せられる。
所望の最終化合物ならびに原料のコストおよび入手容易
性を考慮し別の合成法をケースバイケースで選択するこ
ともできる。
一般式１の新規化合物はカルシクム拮抗作用を有し、抗
不整脈剤、血管拡張量として有田である。
カルシクム拮抗作用の評価はエーグロッカート、ティ　
ゴド７レインド（Ｅｕｒ、Ｊ、ｐｈａｒｍａｃｏ＋　、
５３゜２８１〜２８８．１９７９）の方法化従い家兎大
ｅノ脈で実施された。
拮抗作用効果は、各種化合物（１０″Ｍ　、　１０−’
１１１）の存在あるいけ不存在下で脈管平滑筋の５０％
収縮を生じさせるＣａｃｌｔ濃度間の比として表わされ
ている（第２表）。
各種化合物の化学構造とそのコード番号の関係が第１表
に示されている。
抗不整脈作用の評価は麻酔ラッチでエムマリノブ等の方
法（Ａｍ、Ｊ、ｐｈｙｓｉｏ＋　１７２　、７４３−７
４６゜１９５３）により実施した。
不整脈は１５％Ｃａｃ１ｇ食塩水を頚静脈に０．２５ｄ
を３０秒で投与して生ぜしめた。
第２表 摘出家兎天動＃：各種化合物（１０−’Ｍ、１０−６Ｍ
）の存在あるいけ不存在下に５０％収縮を生ぜしめるＣ
ａＣＩｔ濃度の比 潅注液の濃度 化合物　１０−’Ｍ　１０−’Ｍ Ｚ、　１３８２　２０　２５５ ２．１３７３　９　８６ ｚ、１４３１　５　４７ ２．１４３４　５　２１ Ｚ、１４１５　６　２７ ２．１４２８　２　３（１ ｚ、１４３９　４　２４ Ｚ、１４０９　４　１２ ２．１４１１　１０　１５ ２．１３９４　３　７ グレニルアミン　１２　６２ シンナリジン　１　２２ フルナリジン　１　１６ 第　３　表 麻酔ラッチに静注した場合の不整脈（ＣａＣＩｍによる
）拮抗作用 ２．１３８２　７．６　１／８ １３．４　４／８ ２０　３／８　１９ Ｚ、１４０９　８　０／８ １６　２／８　４３ ２４　３／８ ４８　５／８ ２．１４１１　８　０／８ １２　４／８　１３ １６　６／８ ２．１４０８　１６　１／８ ３２　４／８　３５ ５６　６／８ ベラパミル　４．４　２／８ ７．７　５／８　６ １１　６／８ 第　４　表 麻酔ラッチに静注した場合の冠状動脈拡張作用、許容度
および治療指数 冠状動脈拡張作用　許　容　度 Ｚ、１４３４　０．４５　４２　９３ Ｚ、１３８２　０．８４　１７　２０ Ｚ、１４０９　０．８４　７３　８７ Ｚ、　１４１１　１０　４４　４４ ２．１４３１　２．６　７６　２９ Ｚ、１４１５　２．９　４９　１７ ２．１４３９　３．３　２３　７ ２．１３７３　３．４　２３　７ ２．１３９３　３．８　３５　９ ２．１４０７　３．２　５３　１７ Ｚ、１４０８　３．７　７６　２１ ２．１４１４　４．０　１００　２５ ２．１４１３　４．５　２３０　５１ ビラパミル　０．１５　４．１　２７ フル丈リジン　０．４８　−　− シンナリジン　α８６　−　− 二フニジピン　α５７　−　− プレニラミン　Ｌ８４　１９　１１ こういった実験条件で不整脈は９０％の動物で認められ
た。試験化合物は塩化カルシウム投与１０分前に静注さ
れた。抗不整脈作用は処置動物の５０％に不整脈拮抗を
もたらすのに有効な用量（Ｅ　Ｄｓａ　）で示した。結
果は第３表に示されている。
冠状１ｉ１１［拡張作用の評価はオーニエシュルツ等の
方法（アルツナイム、フォルシュ、５．６８０１９５５
）により行なった。バンプレシンにより生ぜしめた冠状
動脈症れんはＥ、Ｃ，ＧでのＴ波の心臓副動に対応する
。冠状ｇｌＪｌ鉱脈作用は、試験化合物投与後２分以内
にＩＩＩＩＪ物の５０％にＴ波回復をもたらすのに有効
な用量で表わした。試験化合物はパップレシン投与６０
秒後に静注した。結果は第４表に示されている。
また許容度試験が試験化合物を４０％グリセリル　７オ
ルマルに溶解して実施された。
許容度は心搏数を２０％低減させるための有効量で示し
た。治療指数は徐脈２ｏを生ずる用量と有効抗狭心症量
５ｏの此として決定された。
結果は第４表に示した。
これらダークにより本発明の化合物が既知薬剤と比較し
ても優れたカルシクム拮抗作用をもつことが判る。
まだ、これらのカルシクム拮抗作用は極めて特異的であ
る。というのは同じ化合物がフルエピネフリンにより生
ぜしめられる家兎大動脈収縮について試験された場合、
カルシウムクロライドによる場合の拮抗作用試験に使用
された用量では効果がないからである。
木発明けまた一般式Ｉで表わされる化合物あるいけその
製薬的に許容しつる有機あるいけ無機の酸との塩を有効
成分として含む医薬組代物にも及ぶものである。
剤型は錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤、顆粒、座薬など
の固形剤、あるいけ溶液、懸濁液、乳剤などの液剤、あ
るいけクリーム、軟こうなどの半固形剤で、薬剤を徐々
に放出するように調製せられる。
それらには防腐剤、安定剤、湿潤あるいけ乳化剤、浸透
圧調整用の塩、バッファー、着色側、芳香側等を含有せ
しめつる。
それらは既知方法により作られ、他の治療薬成分を配合
することもできる。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１ ａ）（ＩＲ，２Ｒ）−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−アミノ−１，３−フロパンジオール（２０９，９
８ミリモル）を、エチルアセテート１０００ｍ／と０．
５Ｎ水酸化力’Ｊ　９　Ａ　６００　ｍｅ　（Ｄ混液に
５℃で攪拌上溶解させた。
得らｎた溶液に、３，３−ジフェニルプロピオニルクロ
ライド（２４ｐ、９８ミリモル）をエチルエーテル２２
０　ｍｅにとかした溶液と０．５Ｎ水酸化カリクム２２
０ｍ１！を、ｐＨ７〜８を保ちつつ、１時間で同時に加
えた。添加後、室温で１５分間攪拌し、析出せる結晶固
体をｐ過により集めた（２９．ＩＴ）。
ｐ液をα５ＭＥＩＬ酸で２回洗い、次に５％重炭酸ナト
リクム水溶液で、また最后に水で洗った。
有機抽出液を硫酸す）　ＩＪクムで乾燥させ、蒸発乾固
させた。（１３ｙ） ｐ液と、蒸発残を合わせ、熱エタノール（４５０ｍｅ　
）にとかし、活性炭で脱色し、濾過し、２戸液を攪拌下
に水（３８０ｍｅ　）で処理して精製した。冷却後、沈
澱を戸別し、（ＩＲ９２Ｒ）−１−（４−メチルチオフ
ェニル）−２（３，３−ジフェニルプロピオニルアミノ
）−１，３−プロパンジオール３７．２０ｙ（収率９０
％）、融点１６８〜１７０°Ｃｔ−得た。
同様方法でＩＳ、２Ｓ立体配置の鏡像異性体が作られた
。
ｂ）（ＩＳ、２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）
　−２−（３，３−ジフェニルプロピオニルアミノ）　
−１，３−フロパンジオール（１５ｙ、３５．５ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン（１８０Ｗｄりにとかし
た溶液を、リチクムアルミニクムハイドライド（１’、
２１ｏミリモル）を無水テトラヒドロ７ラン（３６ｍｅ
）に懸濁させ激しく攪拌中の液に滴下した。得られた混
合物を攪拌下に約４５時間還流させた。
５℃に冷却後、水とテトラヒドロフランの１＝１混液（
５０ｍｅ　）を激しく攪拌しつつ加えた。混合物をチオ
ライトＥ５を通じて濾過し、ｐ液を蒸発乾固させた。
残渣をエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗し、蒸発
乾固させた。
油状残渣（１４，５Ｆ）をエチルアルコール（７０ｍｅ
　）にとかし、この溶液にマレイン酸（４，５ｙ　、　
３８．８ミリモル）ヲエチルアルコール（４１ｍｅ　）
にとかした液を加えた。
冷却後、沈澱（１２，５ｙ）をＦ取し、水から再結晶し
て精製した。
（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）　−
２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ）　−１，３
−７’ロパンジオールマレイン酸塩、融点１６８〜１７
０℃を８．４　ｆ　（収率４５％）得た。
同様に（ＩＲ，２Ｒ）立体異性体を作った。
実施例２ （Ｉｓ、２Ｓ）−１−（４−メチフレチオフェニル）−
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（４２，６ｙ、
０．２モル）、アセトフェノン（３７，５ｍｅ。
０．３２モル）および濃硫酸（０，５Ｗｄりの混合物を
１５０°Ｃで１時間加熱した。その間幾分かの水が作ら
れた。
トルエン（５０ｍ／）を加え、混合物をディーンストー
ク装置で２時間還流させた。
約３ｍｌの水が分離し捕集された。
次に反応混合物をクロロホルムで稀釈し、１濾過し、油
状残渣が得られるまで蒸発させた。
この油を無水テトラヒドロフラン（２５０＋＋＋ｅ）に
とかし、リチクムアルミニクムハイドライド（２７、２
ｙ　）をテトラヒドロフラン（ｔｔ）ニ懸ｆｉｔさせた
液に滴下した。
２時間後、過剰のハイドライドを分解させ反応混合物を
チオライトｘ５で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をジ
クロロメタンにとかし、中性になるまで水洗し、乾燥さ
せ、減圧で蒸発させ油状物を得だ、。
得られた塩基はジアステレオアイソマーの混合物で、こ
れをシリカゲルカラム、溶離液ジクロロメタン／メチル
アルコール９２．５／７．５　ｔ−用いクロマトグラフ
法で単離させた。保持−容量の小さい生成物をエチルア
セテートにとかし、この溶液を塩酸エーテルでｐＨ１ま
で酸性化した。
冷却後、（Ｉｓ、２Ｓ、１’Ｓ※）−１−（４−メチル
チオフェニル）−２−（１−メチルベンジルアミノ）　
−１，３−プロノ曵ンジオール塩酸塩、融点１６３〜１
６−５℃をエチルアセテートから結晶化せた。保持容量
の高い生成物はＩｓ、２Ｓ、１’Ｒ※アイソマ一融点９
４−９５℃（イソプロピルエーテル）である。
実施例３ （Ｉｓ、２Ｓ　）−１−（４−メチルチオフェニル）−
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（４２，６ｙ、
０．２モル）、ベンゾフェノン（３６，４Ｆ。
０．２モル）および無水キシレン（３００ｍｅ）の混合
物にボロトリフルオライドエーテレート（３，５ｍｅ　
）を加え、得られた懸濁液を３時間還流させた。
ベンゼン（５ｏｒｎｌ）を加え、ディージ、ストーク装
置に入れ、混合物をさらに２時間還流させ、約３　ｍｅ
の水を集めた。
反応混合物をチオライト基５を通して濾過し、減圧濃縮
で油状残渣（６６，４ｙ）を得た。
この油状物を無水テトラヒドロ７ラン（２５０ｒｎＩり
にとかし、得られた溶液を、リチクｔ・アルミニクムハ
イＦライド（２０ｙ、０．５２８モル）をテトラヒドロ
フラン（１ｔ）に懸濁させた液に、３０℃以下の温度を
保ちつつ徐々に滴下した。
室温で攪拌を３時間、さらに５０℃で３時間続けた。
反応混合物を５℃まで冷却し、５０％テトラヒドロフラ
ン水溶液（２５０ｍｅ　）で注意深く処理した。
チオライト基５で濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣に
ジクロロメタンと水を加え、有機相を中性まで洗い、乾
燥させ、減圧で蒸発させた。
結晶残渣をアセトニトリルから２回結晶化させた。
（Ｉｓ、２Ｓ　）−１−−（４−メチルチオフェニル）
−２−ジフェニルメチルアミノ−１，３７’ロパンジオ
ール）、融点１３２〜１３４℃が得られた（３６Ｐ）。
この塩基を熱エチルアセテートにとかし、エーテル塩酸
を加えｐ）１１としだ。冷却後、塩酸塩融点１９４〜１
９８℃（水）を結晶化させた。
実施例４ （Ｉｓ、２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２
−アミノ−１，３−プロパンジオール（２７，４５ｐ、
α１２９モル）を無水クロロホルム（２００ｍｅ　）お
よび３．４−ジダトキシフェニルアセトン（２５ｐ、０
．１２９モル）に懸濁させ、濃硫酸０．３ｍｌを含む液
を６時間還流させ、生成せる水（約２゜５　ｍｅ　）を
分離させた。
熱溶液を濾過し、主としてシック塩基を含む固体残渣（
６４，ｓｐ）が得られるまで減圧濃縮させた。
この塩基を無水メチルアルコ−Ｉしく　Ｌ３ｔ）にとか
し、室温でナトリクムボロノ・イドライド（２４，８ｙ
、０．６５５モル）を徐々に加えた。添加後攪拌を１時
間続け、反応混合物を１０℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ１
まで酸性化した。
減圧でアルコールを蒸発させ、残渣を水にとかし、懸濁
液を炭酸カリでアルカリ性となし、ジクロロメタンで何
回も抽出した。
抽出液を合わせ、乾燥させ、黄色残渣が得られるまで減
圧下に蒸発せしめた。
この粗塩基をエチルアルコールにとかし、塩酸エーテル
でｐＨ１になるまで処理した。
冷却後、（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（４−メチフレチオフェ
ニル）−２−（１−メチル−２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−エチルアミ／　）　−１，３−プロパンジ
オール塩酸塩の立体異性体の１種、８点１８２−１８４
℃（エチルアルコ−Ｉし）ヲ結晶化せしめた。
３３、６９ 同様方法で（ＩＲ，２Ｒ）化合物および（ＩＳ。
２Ｓ）−１−（４−メチルチオ７エ二ル）−２−〔１−
メチル−３−（３，４−ジメトキシ７エ二ル）−プロピ
ルアミノ）　−１，３−７’ロパンジオール塩酸塩、融
点１５８〜１６０℃（インプロー曵ノール）を作った。
実施例５ （Ｉｓ、２Ｓ　）−１−（４−メチルチオ７エ二ル）−
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（４２，６ｙ、
０．２モル）をクロロホルム（２００ｍｔ’）と２−フ
ェニルプロピオンアルデヒＦ　（２８ｍｅ　。
０２０９モル）に懸濁させ、３．５時間還流させて、生
成せる水（約４　ｍｅ　）を分離した。
溶液を濾過し、油状残渣が得られるまで溶媒を蒸発させ
た。
残渣を無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｅ　）にとか
し、リチクムアルミニクムハイドライド（２２，７ｙ、
０．６モル）をテトラヒドロフラン（１ｔ）に懸濁させ
た液に、３０℃以下の温度を保ちつつ滴下した。
２時間後、反応混合物を５０％テトラヒドロフラン水溶
液（２５０＋＋＋ｔ’）で注意深く処理し、ヲーオライ
ト！５で濾過し、減圧蒸発せしめた。
残渣をエチルエーテルにとかし、この溶液を中性まで水
洗し、乾燥させ、減圧下に蒸発させた０ 得られた油状残渣（６４，７ｙ）をエチルアルコールに
とかし、塩酸エーテルでｐＨ１とした。
沈澱を戸別し、アセトニトリルから２回結晶させた。２
８．３９の（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェ
ニル）−２−（２−フェニｌレプロビＩＬ／７Ｅ））　
−１，３−プロパンジオールＮ塩酸塩、融点１７３〜１
７５℃（アセトニトリル）を得た。
同様方法で（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（４−メチフレチオフ
ェニル）２（２，２−ジフェニルエチル７〜１６２℃（
アセトニトリル）を得た。
実施例６ （Ｉｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオ７エ二ル）−２
−アミノ−１．３−プローンジオ−ｌしく４２、６ｆ，
α２モル）、ベンジルアセトン（　３　０　ｍｅ。
α２１モル）、無水クロロホルム（　２　０　０　ｍｅ
　）および濃硫酸（α３　ｍｅ　）の懸濁液を水を捕集
するに適した装置で、約４　ｍｌ’の水が捕集されるま
で４時間還流させた。
溶液を濾過し、油状残渣が得られるまで蒸発させた。
この油を無水テトラヒドロフラン（　２　５　０　ｍｌ
　）にとかし、リチクムアルミニクムノ１イドライド（
２２、５ｆ）をテトラヒドロフランに斐濁させた液に２
５シ３０℃を保ちつつ滴下した。
添加後、２時間攪拌し、次に過剰のハイドライドを分解
させた。
濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで処理
し、この溶液を中性まで水洗した。
有機層を硫酸ナトＩＪクムで乾燥させ、蒸発乾固させた
。
油状残渣を塩酸エーテルのエタノール液で処理した。
（　Ｉｓ，２Ｓ　）−１−（　４−メチルチオ７エ二ル
）−２−（１−メチル−３−フェニルプロピルアＥ　／
　）　−　１．３−プロパンジオールＮ酸塩（２４ｙ）
が得られ、これをアセトニトリル（３００ｔｎｌ）トエ
チルアルコール（　１　０　ｍｅ　）から再結晶させた
。
融点１６３〜１６５℃の純粋なジアステレオアインマー
２１５ｙを得た。
同様方法で、（　ＩＲ　、　２Ｒ　）立体異性体と、（
ＩＳ。
２３）−１−（４−メチルチオフエニｌし）−２−（１
−メチル−２−フェニルエチルアミ／）−１、３−プロ
／叱ンジオール塩酸塩、融点２１３〜２１５℃（水）を
得た。
実施例７ （　Ｉｓ，２Ｓ　）−１−（　４−メチルチオ７エ二ル
）−２−（１−メチル−３−フェニＩレプｒｉ　＋：：
ルアミノ）　−　１．３−プロｌ嘴ンジオーノしく９．
９１／。
２８、６Ｅリモル）を攪拌下に９０％ギ酸（１０り）に
加えた。
この溶液に４０％ホルムアルデヒド（　３．　２　２　
ｍｅ）を加えた。
１００℃に８時間加熱後、溶液を室温に冷却し４Ｎ塩酸
（１３．５ｍｅ）を加えた。沈澱した固体を集め、ジク
ロロメタンと５％水酸化ナトリウムを加えた。有機層を
洗い、乾燥させ、減圧で蒸発させた。油状残渣（　７．
　７　９　）をエチルアルコールにとかし、対応する塩
酸塩に変えた。
エチルアルコールから結晶化させ、融点１９０〜１９２
℃の（Ｉｓ，２Ｓ）−１　−　（　４−メチルチオフェ
ニル）−２−メチル−（１−メチル−２−フェニルエチ
ル）−アミノ−１．３　−　７’ロバンシオール塩酸塩
６．６ｙを得た。
実施例８ （　Ｉｓ，２Ｓｉ　−　１　−　（　４−メチルチオフ
ェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１
（１６ｐ，５０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ビス−（β−クロ
ロエチル）−シクロヘキシルアミン塩酸塩（１４９、５
３．７ミリモル）、重炭酸ナトリウム（ｘ７ｙ，２００
　Ｅエチル）および無水エチルアルコール（　８　０　
ｍｅ　）の混合物を３．５時間還流させ、溶媒を蒸発さ
せ、残渣にクロロホルムと水を加えた。
有機層を水洗し、乾燥させ、減圧蒸発させた。
得られた無電形残渣（’２Ｌ６ｙ）を１．２−ジクロロ
エタン（１８０ｍｅ　）から結晶化させた。
（Ｉｓ、２Ｓ　）−１−（４−メチルチオ７エ二ル）−
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）１．
３−プロパンジオール（７，９ｙ）が得られた。
対応する塩酸塩の融点は２３５〜２３７℃（分解）（エ
チルアルコール）テアった。
同様方法で、融点１８５〜１８７℃（分解）（メチルア
ルコールおよび水）の（ＩＳ、２Ｓ）−１〜−（４−メ
チルチオフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルビペ
ラジン−１−イル）−１，３−プロパンジオールニ蝋酸
塩を作った。
一般式Ｉで表わされる下記化合物が上記各実施例と同様
方法により作られた。
Ｒ＝ＣＨ＊　；　Ｒ＋　＝Ｈ；　Ｒｔ＝　ＣＨ（ＣＨｓ
）　ＣＨｒ−ＯＣ５Ｈｓｎ＝０；立体配置１ｓ、２Ｓ、
１’Ｓ※；塩酸塩融点１５０〜１５２　℃ Ｒ＝ＣＨ＋　、　Ｒ＋＝Ｈ：Ｒ＊＝　ＣＨ（ＣＨＩ）　
ＣＨＩ　ＯＣａｄｉｎ−０；立体配置Ｉ　Ｓ　、　２Ｓ
　、１’Ｒ※；グリコレ−ト融点１１８〜１２０℃ −Ｒ＝ＣＨ３、ＲＩ＝Ｈ：　Ｒ，＝−ＣＭ（ＣＨｓ）−
ＣＨＩ−０−Ｃ８Ｈ１ｎ＝０；立体配置ＩＲ，２Ｒ，１
’Ｒ”；塩酸塩融点１５１　−Ｊ　１５３　℃ Ｒ−ＣＨ３，Ｒ＋＝Ｈ：　Ｒ１＝　ＣＨ（ＣＨｓ”）　
ＣＨＩ　ＯＣ５Ｈｓｎ＝０；立体配置ＩＲ、２Ｒ、１’
Ｓ※；グリコレート融点１１８〜１２０℃ Ｒ＝ＣＨｓ　、　Ｒ＋＝ＣＨ５：　Ｒｔ＝　ＣＨ（ＣＨ
ｓ）　ＣＦｂ　０−Ｃ６１（ｓｎ＝０；立体配置１ｓ、
２Ｓ、１’Ｓ※；融点　６８〜７０℃ Ｒ＝　ＣＨｓ　、　Ｒ＋＝ＣｚＨｓ　：　Ｒｔ　＝　Ｃ
ｅＨｓ　、　Ａ＝　ＣｔＨａ　：　ｎ　＝　１立体配置
Ｉｓ、２Ｓニジマレイン酸Ｎ　：　融点１０　ｓ〜１１
０℃ Ｒ”　ＣＨｓ　、　Ｒ＋＝ＣｔＨｓ　；　Ｒｇ　＝　Ｃ
ｔＨｓ　、　Ｂ＝ＣＨｉ　；　ｎ　＝　１立体配置ＩＳ
、２Ｓ：４−ヒドロキシ安息香酸塩融点８０輪８２℃ Ｒ＝＝　ＣＩｓ　、　Ｒ＋　＝ＣＨ５：　Ｒｚ　＝ＣＨ
Ｉ　ＣＨｚ　ＣＨ（ＣｅＨｓ　）＊　：ｎ＝１；立体配
置Ｉｓ、２Ｓ：融点８７〜８９℃（インプロピルエーテ
ル） Ｒ＝ＣＨ５、Ｒ＋　＝　Ｈ：　Ｒ倉＝　ＣＨＩ　ＣＨＩ
　ＣＨ（４Ｆ　Ｃ６Ｈ１）２ｎ＝＝　Ｑ　；立体配置Ｉ
ｓ、２Ｓ：塩酸塩融点１６４〜１６５℃（アセトニトリ
ル） Ｒ＝ＣＨｓ、　Ｒ＋＝ＣＨ５：　Ｒｔ＝　ＣＨｍ　ＣＨ
ｌＣＨ（４Ｆ　Ｃａｔ（１％ｎ＝０；立体配置Ｉｓ、２
Ｓ：γ−ヒドロキシ安息香酸塩融点７４〜７６℃（分解
）（イソプロピルエーテル） Ｒ＝ＣＨｓ　、　Ｒ＋＝ＣＨ５；　Ｒｔ＝　ＣＨ（ＣＨ
，）　Ｃｌｌ２ＣＩ＋２３．４−ジメトキシフェニル＋
ｎ”０：立体配置１ｓ。
２Ｓ、１’Ｓ※、１１１］状物 Ａ＝Ｃ２Ｈ１、ｎ＝を 立体配置Ｉｓ、２Ｓ：硫酸塩融点１８８〜１９０℃（分
解）（エチルアルコール） １３　＝　ＣＨ，、ｎ＝１ 立体配置Ｉｓ、２Ｓ：融点１３６〜１３７℃（イソプロ
ピルエーテル） −Ｒ＝＝（）１３．Ｒ１＝Ｈ；　Ｒ１＝−ＣＨ（４Ｆ−
Ｃ６Ｈ１）！　、　Ｂ＝ＣＨ１ｎ　＝　１ 立体配置ＩＳ、２Ｓ：融点１０９〜１１１℃（ジクロロ
エタン／イソプロピルエーテル） 立体配置Ｉｓ、２Ｓ：二塩酸塩融点２１９〜２２０℃（
メチルアルコール） 特許出願代理人 弁理士　伊　藤　武　雄 第１頁の続き ０発　明　者　ダビデ　デラ　ベラ　イタリア国ピンチ
、３ ０発　明　者　マリオ　ファンラッチ　イタリア国ア　
サンタ ２０１３３　ミラノ　ピアサ　レオナルト　ダ２４０１
４　ピアサ　ブレムバナ（ベルガモ）ビカルビ、７ 手続補正書（方式） ％式％ ２Ｊｌ明の名称　１−（４’−アルキルチオフェニル）
−２−アミノ−１，３−プロパンジオ ールＮ−置換誘導体 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　イタリア国３６１００ビセンザビア力プチニ４０ 名称　ザンボンエスピーエー 代表者アルベルトザンボン 国籍イタリア国 ４代理人　〒５４０ 住所大阪府大阪市東区京橋３丁目５７番地７補正の内容
　手書き明細書をタイプ印書明細書に補正する。（内容
の変更なし）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （＋）　一般式 但し式中 Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基、 ｎはＯまたは１、 Ａは炭素原子数２〜６のアルキル基、 Ｒ１け水素または炭素原子数１〜６のアルキル基、 Ｒ３は炭素原子数１〜６のアルキル基、フェノキシアル
    キル基、モノあるいはジフェニル　（２アルキル基、但
    し該アルキルは炭素原子数１〜６であり、フェニル部１
    こはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ４アルコ
    キシからなる群より選ばれる１〜２コの置換基があって
    もかまわない、あるいけ Ｒ１とＲ２がそれらの結合している窒素原子とで５〜６
    員複素環を形成することができ、該複素環には酸素、硫
    黄、窒素および置換された窒素（置換基は３〜６Ｃシク
    ロアルキル、１〜６Ｃアルキル、モノあるいはジフェニ
    ルアルキル但１．アルキルは炭素数１〜６でフェニル部
    ニはハロゲン、１〜４Ｃフルキル、１〜４Ｃアルコキシ
    から選ばれる１〜２コの置換基を有しつる）からなる群
    より選ばれる別のへテロ原子を含みつる、 で表わされる１−（４’−アルキルチオフェニル）−２
    −アミノ−１，３−プロパンジオールＮ−置換誘導体な
    らびにそれらの製薬的に許容しうる有機酸あるいけ無機
    酸との塩。 ）　Ｒがメチルあるいけエチルで、ｎが０またけ１で、
    Ａがエチルで％　Ｒ＋が水素、メチルあるいはエチルで
    、Ｒ２が１〜４Ｃアルキル、フェノキシアルキル、モノ
    あるいけジフェニルアルキル（但しアルキ１．ルけ１〜
    ６Ｃでありフェニル部にはハロゲン、１〜４Ｃアルコキ
    シから選ばれる１〜２コの置換基を有しつる）であるか
    、Ｒ＋とＲ１がそれらの結合されている窒素原子とでピ
    ペラジニル基を作り、その末Ｉ窒素Ｈシクロヘキシル、
    ジフェニルメチルマタケジ（フルオロフェニル）メチル
    で置１！されている特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 （３）　特許請求の範囲第１項あるいけ第２項記載の化
    合物と、製薬助削とからなる医薬組成物。 （４）　一般式（ＩＩ） 但し式中 Ｒ＃−を炭素原子数゛１〜４のアルキル基、Ｂけ炭素原
    子数１〜５のアルキル基で、ｎが０の場合 Ｒ３は水素、 Ｒ４はフェニルオキジアルカノイル、モノあるいけジフ
    ェニルアルカメイル基で、該アルカノイル基は炭素原子
    １〜６を有し、フェニル部はハロゲン、１〜４Ｃアルキ
    ルまたは１〜４Ｃアルコキシから選ばれる１〜２コの置
    換基を有することができ、また Ｒ３とＲ４が共同でフェノキシアルキリデン。 モノあるいはジフェニルアルキリデンを作り、ここにア
    ルキリデン基は炭素原子を１〜６有し、フェニル部はハ
    ロゲン、１〜４Ｃフルキルまたは１〜４Ｃアルコキシか
    らなる１〜２コの置換基を有することができ、また ｎが１の場合 Ｒ８は炭素原子数１〜６のアルキル基、Ｒ６け炭素原子
    数１〜６のアルキル基でアルか、またＲ３とＲ４がそれ
    らと結合している窒素原子とで５〜６員複素環を形成し
    、該複素環には酸素、硫黄、窒素から選ばれる別のへテ
    ロ原子を含むことができ、またこの別のへテロ原子の窒
    素は３〜６ＣシクロアＩレキｌし、１−／６Ｃアルキル
    、モノまたはジフェニルアルキル基（アルキルは炭素原
    子１（１〜６で、フェニル部にはハロゲン、ｌＮ４Ｃア
    Ｉレキル、１〜４Ｃアルコキシから選ばれる１〜２コの
    置換基があってもかまわない）で置換されていてもよい
    、で表わされる中間体化合物。 （６）　・一般式 但し式中 ・・　Ｒけ炭素原子数１〜４のアＩレキル基、ｎは０ま
    たけ１、 Ａけ炭素原子数２〜６のアルキル基、 Ｒ１は水素または炭素原子数１〜６のアルキル基、 Ｒ８は炭素原子数１〜６のアルキＩし基、フェノキシア
    ルキル基、モノあるいはジフェニルアルキル基、但し該
    アルキルは炭素原子数１〜６でアリ、フェニル部にけノ
    ・ログン、Ｃ３〜Ｃ，フルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ
    からなる群より選ばれる１〜２コの置換基があってもか
    まわない、あるいは Ｒ＋とＲ２がそれらの結合している窒素原子とで５〜６
    員複素環を形成することができ、該複素環には酸素、硫
    黄、窒素および置換された窒素（置換基は３〜６Ｃシク
    ロアルキル１〜６Ｃアルキル、モノあるいはジフェニル
    シアルキル但しアルキルは炭素数１−６で７工二ル部に
    はハロゲン、１−４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシか
    ら選ばれる１〜２コの置換基を有しつる）からなる群よ
    り選ばれる別のヘテロ原子を含みつる、 で表わされる１　−（４’−アルキルチオフェニル）−
    ２−アミノ−１，３−プロパンジ詞−ルＮ−置換誘導体
    ならげにそれらの製薬的に許容しつる有機あるいけ無機
    の酸との−の製造法であって、 （ａｌ　ｎがＯで、Ｒ、Ｒ１およびＲ１が前述の意味を
    表わすが、但しＲ４とＲ１がそれらの結合している窒素
    原子とで複素環を作ることのない場合には、 （１）　一般式１でＲけ前述の意味で、ｎが０で、Ｒ１
    とＲ１が共に水素の化合物と、適当なカルボニル誘導体
    を反応させ、 （１１）　得られた化合物を還元して一般式■の化合物
    で島がＨ、Ｒ，、ｎおよびＲｅがそれぞれ前述の意味を
    表わす化合物となし、（ｉｉｉｌ　所望により、得られ
    た化合物を直接的あるいけ間接的にアルキル化し、 （ｂ）　ｎが０で、Ｒ、Ｒ，およびＲ２が前述の意味で
    あり、但しＲ８とＲ８がそれらの結合している窒素原子
    とで５〜６員複素環を作る場合には、 （１）　一般式Ｉの化合物でＲけＩｆｔ述通り、ｎが０
    、Ｒ１とＲ１が共に水素の化合物と、一般式 ％式％） （式中ｎとｍけ１．２あるいは３であるが、ｍ＋ｎは３
    またけ４を表わし、Ｘけハロゲン、メシロキシあるいケ
    トシロキシで、Ｙは酸素、硫黄、ＮＨあるいけ第三級窒
    素） で表わされる化合物を反応させ、 （Ｃ）ｎが１で、Ａ　、　Ｒ、Ｒ宜およびＲｅがそれぞ
    れ前述の意味を表わす場合には、 ｆｉ＋　一般式■の化合物でＲが前述通り、ｎが０％Ｒ
    ９とＴｏが共に水素の化合物と、式（但し式中 ２けハロゲンあるいはエステルか酸無水物部を作るに要
    する原子群であり、 Ｂけ炭素原子数１〜５のアルギル基で、Ｒ３とＲ１け同
    種あるいは異種のＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、ある
    いは、 ＲａとＲ，がそれらの結合している窒素原子とで５〜６
    員複素環を作り、該複素環には酸素、硫黄、窒素から選
    ばれる別のへテロ原子を含むことができ、またこの別の
    へテロ原子の窒素は３〜６Ｃシクロアルキル、１〜６Ｃ
    アルキルあるいけ七）ｉ　ｆｔはジフェニルアルキル基
    （但しアルキル基は炭素原子１〜６を有し、フェニル部
    にはハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコ
    キシから選ばれる１〜２コの置換基があってもかまわな
    い）で置換されていてもよい） で表わされる化合物を反応させ、 （１１）　得られた化合物を還元することを特徴とし、
    所望により製薬的に許容しつる有機酸または無機酸と反
    応せしめることを特徴とする製造方法。 （６）　工程（，１（１１で用いられるカルボニｐし誘
    導体がアルデヒド、ケトン、アシルノ・ライド、エステ
    ルあるいは酸無水物である特許請求の範囲第５項記載の
    方法。 （７）　工程（ａｌ（ｌｌｉｌにおいて、間接的アルキ
    ル化がアシル化ならびに引続いての還元により実施せら
    れる特許請求の範囲第５項記載の方法。
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