CH644123A5 - 10-halogen-e-homo-eburnane und verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 10-Halogen-E-homo-ebur-nane, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Epimeren und optische Antipoden sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
X
HO
worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom steht. Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man raceme oder optisch aktive 9-Halogen-octahydro-indolochinolisin-Derivate der allgemeinen Formel II
X
HO-CH-CH
> 4 '
COOR
worin die Bedeutung von R2 und X die gleiche wie oben ist und R1 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit einer starken Base behandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 15-Epi-meren auftrennt und/oder in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt und/oder aus ihnen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bildet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen einesteils selbst über eine wertvolle gefässerweiternde Wirkung, zum anderen können sie bei der Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Verbindungen, zum Beispiel der 10-Halogen-vincaminsäureester, als Intermediäre Verwendung finden.
Die Alkylgruppen R1 und R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- oder i-Hexylgruppe. R2 steht bevorzugt für Äthyl- oder n-Butylgruppe.
Der Substituent X steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, bevorzugt für ein Bromatom.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf die in der ungarischen Patentanmeldung RI-692
s
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IS
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beschriebene Weise hergestellt werden. Das Wesen dieses Verfahrens besteht darin, dass man 9-Halogen-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-Derivate mit 2-Acyloxy-acrylsäureestern umsetzt und die erhaltenen l-(2'-Acyloxy-2'-alkyloxycarbonyl-äthyl)-9-halogen-l,2,3,4,6,7-hexahy-droindolo[2,3-a]chinolisin-Derivate entweder zuerst reduziert und dann desacyliert oder zuerst desacyliert und dann reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden mit starken Basen umgesetzt. Als starke Base kommen zum Beispiel in Frage: Alkalihydride, wie Natriumhydrid, oder Alka-lialkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natri-umtert.-butylat, Kalium-tert.-butylat usw. ferner Alkali-amide, zum Beispiel Natriumamid, Kaliumamid usw., oder Alkalidialkylamide, zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid.
Die alkalische Behandlung wird in einem inerten aproti-schen apolaren organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oderXylol, verwendet werden.
Die alkalische Behandlung wird vorzugsweise bei einer in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur vorgenommen.
In dem erfindungsgemässen Verfahren werden die 15-Epimergemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Diese Gemische können gewünschtenfalls in die einzelnen Epimeren zerlegt werden. Dies erfolgt zweckmässig mittels präparativer Dünnschichtchromatographie.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu 10-Halogen-vincaminsäureestern umgesetzt werden sollen, ist die Trennung der Epimeren voneinander nicht erforderlich, da bei der folgenden Reaktion das 15-Epimerzen-trum zu bestehen aufhört.
Für die präparative Dünnschichtchromatographie wird als Adsorbens zweckmässig Kieselgel Merck PF254+366 verwendet. Als Fliessmittel kommen unterschiedliche, geeignet gewählte Lösungsmittelkombinationen in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit geeigneten Säuren zu ihren Säureadditionssalzen umgesetzt werden.
Für die Salzbildung kommen zum Beispiel die folgenden Säuren in Frage: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe (Salzsäure, Bromwasserstoff), Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perhalogensäuren (z.B. Perchlorsäure), ferner organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydro-xymaleinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure-p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure usw., Alkylsul-fonsäuren (z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure usw.), cycloaliphatische Sulfonsäuren (z.B. Cyclohexylsulfon-säure), Arylsulfonsäuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure, Naph-thylsulfonsäure, Sulfanilsäure usw.), schliesslich Aminosäuren (z.B. Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.).
Die Racemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man jedoch auch von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgehen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I (als Racemat oder optisch aktive Verbindungen), ihre Epimeren oder Säureadditionssalze können gewünschtenfalls weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Die Wahl geeigneter Lösungsmittel für das Umkristallisieren hängt von den Löslichkeits- und Kristallisierungseigenschaften der jeweiligen Substanz ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss in gut identifizierbarer Form erhalten. Ihre Struktur wird durch die Lage der Banden der charakteristischen Gruppen im Infrarotspektrum, durch die MNR-Signale und durch die Werte des Massenspektrums eindeutig bewiesen.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf den Blutkreislauf wurde untersucht.
Die Untersuchungen wurden an mit Chloralose-urethane narkotisierten Hunden vorgenommen. Gemessen wurden der arterielle Blutdruck, die Pulszahl, der Blutstrom in der Arteria femoralis und der Arteria carotis interna sowie der Gefässwiderstand in beiden Gefässgebieten (Gefässwider-stand = Blutdruck: Blutstrom in der betreffenden Gefäss-bahn). Die wässrige Lösung der Substanzen wurde in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. Pro Substanz wurden 5-6 Experimente vorgenommen. Als Referenzsubstanz wurde das in der Heilkunde gut bekannte Vin-camin verwendet. Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.
Bedeutung der Abkürzungen:
MABP = arterieller Mitteldruck (mm Hg)
HR = Pulszahl (min-1)
CBF = Blutströmung in A. carotis interna (ml. min-1) CVR = Gefässwiderstand im Gebiet von A. carotis (mm Hg. min. ml-1)
FBF = Blutströmung in A. femoralis (ml. min-1)
FVR = Gefässwiderstand im Gebiet von A. femoralis (mm
Hg. min. ml-1)
Tabelle I
Wirkung von
10-Brom- 14-oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan(3a, 17a) auf den Blutkreislauf (Durchschnitt ± Fehler des Durchschnitts)
Parameter
Kontrolle
Behandelt
Unterschied (%)
MABP
146 ±6,8
132 ±9,8
- 9,6
HR
148 ± 16
139 ± 11
- 6,1
CBF
61,2± 13
74,0 ±13
+21
CVR
2,38 ±0,52
1,78 ±0,29
-25
FBF
37,0 ±7,8
37,2 ±7,6
+ 0,5
FVR
3,94 ±0,61
3,55 ±0,57
- 9,9
Tabelle 2
Wirkung des Vincamins auf den Blutkreislauf (Durchschnitt
± Fehler des Durchschnittes)
Parameter
Kontrolle
Behandelt
Unterschied (%)
MABP
131 ±5,2
112 ± 6,1
-15
HR
181 ±19
165 ± 15
- 9,1
CBF
39,2 ±8,6
40,8 ±8,5
+ 4,1
CVR
3,35 ±0,56
2,74 ±0,52
-18
FBF
35,9 ±7,2
42,8 ±7,4
+ 19
FVR
3,65 ±0,58
2,61 ±0,53
-28
Aus den Daten der Tabellen ist ersichtlich, dass das 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan(3a, 17a) an narkotisierten Hunden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg appliziert den Blutdruck und die Pulszahl kaum be-einflusste, d.h. seine systemische Wirkung auf den Kreislauf in vorteilhafter Weise gering ist. Im Gefässgebiet von A. carotis verursacht die Verbindung eine 25%ige Gefässerweite-rung, der eine 21%ige Durchblutungssteigerung entspricht.
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Besonders vorteilhaft ist, dass die Verbindung praktisch keine andere Wirkung auf den Kreislauf ausübt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind infolge ihrer gefässerweiternden Wirkung zur Anwendung in der Heilkunde geeignet.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können mit den in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Applikation geeigneten, nicht-toxischen, inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (Erdnussöl, Olivenöl usw.) verwendet werden. Die Wirkstoffe können zum Beispiel als feste Arzneimittelpräparate (rund oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, zum Beispiel Hartgelatinekapseln, Pillen usw.) oder als flüssige Arzneimittelpräparate (ölige oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Weichgelatinekapseln, injizierbare ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiereinheit kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden und beträgt vorzugsweise 0,025-1 g. Die Präparate können gegebenenfalls auch die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacks- und Geruchsstoffe usw. enthalten. Die Präparate können weiterhin gegebenenfalls auch andere, bekannte Verbindungen mit pharmazeutischer Wirkung enthalten. Die Präparate werden vorzugsweise in Dosiseinheiten formuliert, die für die gewünschte Applikationsweise geeignet sind. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise, mit den üblichen Methoden hergestellt, zum Beispiel Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen. Die Präparate können gewünschtenfalls weiteren, in der pharmakologischen Industrie üblichen Arbeitsgängen (zum Beispiel Sterilisieren) unterworfen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
10-Brom-14-oxo-l 5-hydroxy-E-homo-eburnan (3 a, 17a)
Zu der Suspension von 3,0 g (6,9 mMol) 9-Brom-la-äthyl-
1 -[2-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,5,6,7,12-octahydro-12ba-H-indolo[2,3-a]-chinolisin in 200 ml trok-kenem Toluol und 2,8 ml (2,6 g) Acetophenon werden 0,30 g (2,7 mMol) Kalium-tert-butylat gegeben. Das Reaktionsge-5 misch wird unter Argonatmosphäre und unter ständigem Rühren 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch auf 0°C gekühlt und dann viermal mit 30 ml kalter, 2,5%iger, wässriger Schwefelsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden unter Kühlung i» mit 25%igem wässrigem Ammoniak auf pH 10 alkalisch gemacht und dann dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 10 ml Methanol umkristallisiert, is 1,85 g (66,6%) Produkt werden in Form des Epimergemisches erhalten. Schmelzpunkt: 206-208°C.
Summenformel: CsoHsjBrNiCb (M = 403,33)
Das Epimergemisch wird mittels präparativer Dünn-2# Schichtchromatographie in die einzelnen Epimeren aufgetrennt. Als Adsorbens dient eine Kieselgelplatte PF254 + 366 der Masse 20 x 20 x 1,5 mm, als Fliessmittel ein im Verhältnis 14:3 bereitetes Benzol-Methanol-Gemisch. Das Produkt wird mit Dichlormethan eluiert. Das Epimer A wird aus 5 ml, das 25 Epimer B aus 10 ml Methanol umkristallisiert.
Aus dem oberen Fleck werden 0,4 g Epimer A gewonnen.
Ausbeute: 21,6%. Schmelzpunkt: 177-178°C.
IR-Spektrum (in KBr): yma* 3400 cm-1 (—OH), 1660 cm-1 (Amid-CO).
30 MS(m/e): 404,403,402,401,376,360,358,347,345,332, 330,317,315,303,301,277,275, 180,167,153, 140.
Aus dem unteren Fleck werden 1,25 g Epimer B gewonnen. Ausbeute: 67,6%. Schmelzpunkt: 214-216°C.
3s IR-Spektrum (in KBr): y max 3400 cm-1 (—OH), 1685 cm-1 (Amid-CO)
MS (m/e): 404,403,402,401,376,374,360,358,347,345, 332,330,303,301,277,275,180,167,153, 140. NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
40
8:0,96(t,3H, -CHs)
8:7,39-8,24 (m, 3H, aromat. H) C9-H = 7,51 ppm J 12,9 — 0,2 Hz (para) Cn-H = 7,39 ppm Ju. 12 = 8,7 Hz (ortho) C12-H = 8,24 ppm Ji 1.9 = 2,8 Hz (meta).
B
Claims (6)
- 644123
- £2HOworin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für ein Halogenatom steht, sowie der Epimeren, optisch aktiven Antipoden und der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man raceme oder optisch aktive 9-Halogen-octahydro-indolochinoIisin-Derivate der allgemeinen Formel IIXHO-CH-CH,COORworin die Bedeutung von R2 und X die gleiche wie oben ist und R1 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit einer starken Base behandelt und gewünschtenfalls aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bildet.2. 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan (3a, 17a) als Verbindung nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. 10-Halogen-E-homo-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel IXHOworin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X für Halogen steht, sowie die Epimeren, optisch aktiven Antipoden und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 3. Verfahren zur Herstellung neuer 10-Halogen-E-homo-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel IX
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre 15-Epimeren und/oder ihre optisch aktiven Antipoden auftrennt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalialkoholat verwendet.
- 6. Arzneimittelpräparate mit gefässerweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R2 und X die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren Epimeren, optisch aktiven Antipoden, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze im Gemisch mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |