SE436881B - 10-halogen-e-homoeburnaner, forfarande for deras framstellning och lekemedelspreparat - Google Patents

Description

soosss?-2 2 10 15 20 25 30 35 40 ïïi.__.__is.__w. _ __,.__ _ Föreningarna I har värdefull kärlvidgande verkan och dessutom kan de användas som mellanprodukter för framställning av farmakologiskt verksamma förening- ar, exempelvis 10-halogen-vinkaminsyraester.

Alkylgrupperna R1 och R2 i de allmänna formlerna I och II är rakkedjiga eller förgrenade. Som exempel på alkylgrupper representerade av RI och Ra kan nämnas metyl, etyl, n-propyl-, i-propyl, n-butyl-, sek.- -butyl, t-butyl, n-pentyl-, i-pentyl, n-hexyl och i-hexyl.

R2 representerar företrädesvis etyl eller n-butyl.

X representerar i ovanstående formler fluor, klor, brom eller jod, företrädesvis brom.

De som utgângsmaterial använda föreningar- na II kan framställas på det sätt som angives i den ungerska patentansökningen RI-692. Principen i detta förfarande är att 9-halogen-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo- [2,3-a]kinolisinderivat omsättes med 2-acyloxiakrylsyra- estrar, varpå det så erhållna 1-(2'-acyloxi-2'-alkyloxi- karbonyl-etyl)-9-halogen-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo- [2,3-a]kinolisinderivatet antingen först reduceras och därefter desacyleras eller först desacyleras och däref- ter reduceras.

Föreningarna II kan omsättas med starka baser, exempelvis alkalimetallhydrid, såsom natriumhyd- rid, eller alkalimetallalkoholat, såsom natriummetylat, natriumetylat, natrium-t-butylat, kalium-t-butylat etc, vidare alkalimetallamid, exempelvis natriumamid, kalium- amid etc, eller alkalimetalldialkylamid, exempelvis li- tiumdiisopropylamid.

Den alkaliska behandlingen genomföras i ett inert, aprotiskt, apolärt organiskt lösningsmedel.

Som lösningsmedel kan exempelvis användas aromatiska kol- väten, såsom bensen, toluen eller xylen.

Den alkaliska behandlingen genomföres före- trädesvis vid en temperatur i närheten av det använda lösningsmedlets kokpunkt.

Vid sättet enligt uppfinningen erhålles 15-epimerblandningen av föreningarna I. Denna blandning kan, om så önskas, uppdelas i sina epimerer, vilket lämpligen sker medelst preparativ tunnskiktskromatogra- 3 &005687 '2 fering.

När föreningarna I skall omsättas till 10- -halogen~vinkaminsyraestrar erfordras icke epimersepara- tion, enär vid den följande reaktionen 15-epimercentrum 5 elimineras.

För preparativ tunnskiktskromatograferíng användes lämpligen som adsorptionsmedel den av Merck sa- luförda kiseldioxiden "Kieselgel PF25r+3G6". Som rinnings- vätska kan användas olika, lämpligt valda lösningsmedels- 10 blandningar.

Föreningarna I kan omsättas med lämpliga syror till syraadditionssalter.

För saltbildningen ifrågakommer exempelvis följande syror: 15 oorganiska syror, såsom halogenvätesyror (saltsyra, bromvätesyra), svavelsyra, fosforsyra, salpe- tersyra, perhalogensyror (exempelvis perklorsyra), vida- re organiska karboxylsyror, såsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, 20 fumarsyra, salicylsyra, mjölksyra, kanelsyra, bensoesyra, fenylättiksyra, p-aminobensoesyra, p-hydroxibensoesyra, p-aminosalicylsyra etc, alkylsulfonsyror (exempelvis me- tansulfonsyra, etansulfonsyra etc), cykloalifatiska sul- fonsyror (exempelvis cyklohexylsulfonsyra), arylsulfon- 25 syror (exempelvis p-toluensulfonsyra, naftylsulfonsyra, sulfanilsyra etc), och slutligen aminosyror (exempelvis asparaginsyra, glutaminsyra etc).

Racematen av föreningarna I kan spaltas på i och för sig känt sätt i sina optiska antipoder. För 30 framställning av optiskt aktiva föreningar I kan man ock- så utgå från optiskt aktiva föreningar II.

De enligt uppfinningen framställda förening- arna I (racemat eller optiskt aktiva föreningar), epime- rer eller syraadditionssalter därav kan, om så önskas, 35 underkastas ytterligare rening, exempelvis genom omkris- tallisation. Val av lämpligt lösningsmedel för omkris- tallisationen beror på löslighets- och kristallisations- egenskaper hos ifrågavarande substans.

Föreningarna I erhålles enligt uppfinning- 40 en väl identifierbar form. Deras struktur bevisas enty- 10 15 20 25 30 35 40 §ÛÜ56$7'2 4 digt genom läget hos de karakteristiska gruppernas band i IR-spektrum, genom MNR-signalerna och genom mass-spekt- rums värden.

Föreningarnas I inverkan på blodcirkula- tionen har undersökts.

Undersökningarna genomfördes på hundar nar- kotiserade med kloralos-uretan. Därvid bestämdes artär- blodtrycket, pulsfrekvensen, blodströmmen i arteria fe- moralis och arteria carotis interna liksom även kärl- motståndet i båda kärlområden (kärlmotståndet = blod- tryckzblodflöde i ifrågavarande kärl). En vattenlösning av substansen i en dos om 1 mg/kg kroppsvikt administre- rades intravenöst. Med varje substans genomfördes 5 - 6 försök. Som referenssubstans användes den inom medicinen välbekanta föreningen vinkamin. Försöksresultaten är sam- manställda i följande tabeller, i vilka de här nedan an- givna förkortningarna användes: MABP = genomsnittligt artärblodtryck, mm Hg HR = pulsfrekvens, minut_1 CBF = blodflöde i arteria carotis interna ml. minut-1 CVR = kärlmotstånd i området för ateria carotis, mm Hg, min. ml-1 FBF = blodflöde i arteria femoralis, ml. minut-1 FVR = kärlmotstând i området för arteria femoralis, mm Hg min. ml_1 Éabell 1 Föreningens 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-E- -homoeburnan (3a,17m) inverkan på blodcirkulationen (ge- nomsnitt i genomsnittsfel) Parameter Kontroll Behandlat Skillnad, % MABP 146 i 6,8 132 i 9,8 - 9,6 HR 148 1 16 139 i 11 - 6,1 CBF 61,2 i 13 74,0 i 13 + 21 CVR 2,38 i 0,52 1,78 t 0,29 - 25 FBF 37,0 i 7,8 37,2 i '7,6 + 0,5 FVR 3,94 1 0,61 3,55 1 0,57 - 9,9 10 15 20 25 30 35 40 s ÛÛÛSÛÛ? '2 Tabell 2 Vinkamins inverkan på blodcirkulationen (genomsnitt i genomsnittsfel) Parameter Kontroll genandlat Skillnad, MABP 131 1 5,2 112 1 6,1 - 15 HR 181 1 19 165 : 15 - 9,1 CBF 39,2 r 8,6 40,8 i 8,5 + 4,1 CVR 3,35 t 0,56 2,74 1 0,52 - 18 FBF 35,9 _ 7,2 42,8 : 7,4 + 19 FVR 3,65 t 0,58 2,61 1 0,53 - 28 Av de i tabellerna sammanställda data framgår det, att 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoebur- nan(3u,17a) vid intravenös administration i en dos om 1 mg/kg knappast påverkar blodtryck och pulsfrekvens hos narkotiserade hundar, dvs föreningens systemiska verkan på cirkulationen är gynnsamt ringa. I kärlområ- det för arteria carotis orsakar föreningen en 25%-ig kärlutvidgning, vilket motsvar en 21%-ig stegring av ge- nomblödningen. Speciellt fördelaktigt är att föreningen praktiskt taget icke utövar någon annan inverkan på cir- kulationen.

Föreningarna I är tack vare den kärlut- vidgande effekten lämplig att användas inom medicinen.

Den verksamma föreningen I kan blandas med de inom farmacin gängse, för parenteral eller enteral administration lämpliga, ogiftiga, inerta, fasta eller vätskeformiga bärarna och/eller hjälpsubstanserna och beredas till läkemedelspreparat.

Som bärare kan exempelvis användas vatten, gelatin, laktos, mjölksocker, stärkelse, pektin, magne- siumstearat, stearinsyra, talk, vegetabiliska oljor (jordnötsolja, olivolja, etc). De verksamma beståndsde- larna kan exempelvis beredas i form av fasta läkemedels- preparat (runda eller kantiga tabletter, dragëer, kaps- lar, exempelvis hårdgelatinkapslar, piller, etc) eller i form av vätskeformiga läkemedelspreparat (olje- eller vattenlösningar, -suspensioner, -emulsioner, -sirap, -mjukgelatinkapslar, injicierbara olje- eller vattenlös- ningar eller -suspensioner). Mängden fast bärare i en doseringsenhet kan variera inom vida gränser och uppgår massan-z 6 10 15 20 25 30 35 40 företrädesvis till 0,025 - 1 g. Preparaten kan eventuellt också innehålla de inom farmacin gängse hjälpsubstanser- na, exempelvis konserveringsmedel, vätmedel, emulgatorer, salter för injustering av det osmotiska trycket, buffert- substanser, smak- och luktämnen etc. Preparaten kan vida- re eventuellt innehålla också andra kända föreningar med farmaceutisk verkan. Preparaten beredes företrädesvis i doseringsenheter lämpliga för det avsedda administrations- sättet. Preparaten framställes på i och för sig känt sätt, exempelvis genom siktning, blandning, granulering, press- ning eller upplösning. Preparaten kan, om så önskas, un- derkastas ytterligare, inom den farmakologiska industrin gängse behandling, exempelvis sterilisering.

Uppfinningen skall närmare belysas i föl- jande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de i exemplen angivna speciella detaljerna och åtgärder- na.

Exempel 1 10-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan- (3a,17d) Till en suspension av 3,0 g (6,9 mmol) 9- -brom-1a-etyl-1-[2-hydroxi-2-(metoxikarbonyl)-etyl]~1,2,- 3 ,4 , s , a , 7 ,12-oktahyarQ-1zba-fsinaonflz.ss-al-kinolisin i 200 ml torr toluen och 2,8 ml (2,6 g) acetofenon sattes 0,30 g (2,7 mmol) kalium-t-butylat. Reaktionsblandningen kokade under âterflöde, under argonatmosfär och under oavbruten omrörning i 4 timmar. I anslutning därtill kyl- des blandningen till OOC och urskakades med en kall, 2,5% vattenlösning av svavelsyra (4 x 30 ml). De vattenhaltiga faserna förenades och det hela gjordes alkaliskt (pH 10) med en 25% vattenlösning av ammoniak och under kylning.

Därefter genomfördes extraktion med diklormetan (3 x 30 ml). De organiska faserna torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, filtratet indunstades i vakuum och återsto- den omkristalliserades i 10 ml metanol. Man erhöll 1,85 g (66,6%) av produkten i form av epimerblandningen. Smält- punkt 206 - 208°C. Bruttoformel: C20H¿3BrN2Oz (M = 403,33).

Epimerblandningen spaltades i sina enskil- da epimerer genom preparativ tunnskiktskromatografering.

Som adsorptionsmedel användes en 20 x 20 x 1,5 mm kisel- 10 15 20 25 30 35 40 dioxidgelplatta (PF254+aes). Som rinningsvätska användes en blandning av bensen och metanol 14:3. Produkten elue- rades med diklormetan. Epimer A omkristalliserades i 5 ml och epimer B i 10 ml metanol.

Ur den övre fläcken utvanns 0,4 g epimer A. Utbyte 21,63. smälfipunkt 177 - 178°c.

:R-spektrum (1 KBr)= vmax 3400 cm'= 1-ou), 1660 cm'1 (amia-co).

Ms (m/e)= 494, 403, 402, 401, 376, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.

Ur den undre fläcken utvanns 1,25 g epimer B. utbyte 67,68. smältpunkt 214 - 216°c.

IR-spektrum (i KBr): Y 1685 cm'1 (amia-co).

Ms (m/e)= 424, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. max 3400 cm'1 (-OH), NMR-spektrum (i deuterokloroform): 6: 0,96 (t, 3H, -CH3) 8: 7,39 - 8,24 (m, 3H, aromat. H) C6 ~ H = 7,51 ppm J1z,s = 0,2 Hz (para)- C11 - H = 7,39 ppm J11'12= 8,7 Hz (orto) C12 - H = 8,24 ppm J11,9 = 2,8 Hz (meta). 8005687-2

Claims (5)

10 15 20 25 30 35 ßflßßéßT-Z Patentkrav.

1. l. lü-halogen-E-homoeburnanderivat med den allmänna for- meln (I) där R2 representerar en alkylgrupp med l-6 kolatomer och X halogen, liksom även epimerer, optiskt aktiva antipo- der och fysiologiskt förenliga syraadditionssalter av u dessa föreningar.

2. l0-brom-l4-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3 ,l7 ), enligt krav 1.

3. Sätt att framställa nya 10-halogen-E-homoeburnanderi- vat enligt krav l med den allmänna formeln X- §;;\\\\ ¶///\\\\ u-1;§§>///:S N/,/\ HO (I) där R2 representerar alkyl med l-6 kolatomer och X halo- gen, liksom även epimerer, optiskt aktiva antipoder och fysiologiskt förenliga syraadditionssalter av dessa före- ningar, k ä n n e t e c k n a t av att racemiska eller optiskt aktiva 9-halogen-oktahydro-indolokinolisinderivat med den allmänna formeln 15 20 25 q 0005687-2 (II) där R2 och X har ovan angivna betydelser och R1 represen- terar alkyl med 1-6 kolatomer, eller syraadditionssal- ter av dessa föreningar, behandlas med en stark bas och de så erhållna föreningarna med den allmänna formeln (I) even- tuellt spaltas i sina 15-epimerer och/eller sina optiskt aktiva antipoder och/eller framställes ur sina fysiologiskt förenliga syraadditionssalter.

4. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man som bas använder ett alkalimetallalkoholat.

5. Läkemedelspreparat med kärlutvidgande verkan, k ä n - n e t e c k n a t av att det som verksam beståndsdel inne- haller en förening med den i krav 1 definierade allmänna formeln (I) eller epimerer, optiskt aktiva antipoder, fysio- Jogiskt förenliga syraadditionssalter därav i blandning med de inom farmacin vanliga hjälpmedlen och/eller bärarna.