DE3026601A1 - Halogen-14-oxo-15-hydroxy-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Halogen-14-oxo-15-hydroxy-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT
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'°"FAC3ö26601
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P 1 570
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T,
Budapest, Ungarn
"betreffend
Halogen-i^-oxo-i^-hydroxy-E-homoeburnanderivate,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Halogen-14~oxo-15-hydroxy-
-E-homoeburnanderivate und ihre Säureadditionssalze einschließlich
der epimeren Formen und optisch aktiven Antipoden, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit blutgefäßerweiternder Wirkung.
130009/0704
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene
pharmakologische, insbesondere blutgefäßerweiternde, Wirkungen aufweisende neue Halogen-14-oxo-E-homoeburnanderivate,
ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Halogen-14~oxo-15-
-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln
Ia
beziehungsweise
Ib ,
130009/0704
R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
X ein Halogenatom bedeutet,
sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der epimeren
Formen und optisch aktiven Antipoden.
Der Alkylrest, für den R steht, kann geradkettig oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein.
Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Äthyl- oder n-Butylrest.
Das Halogenatom, für welches X steht, kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Vorzugsweise ist es Brom
oder Chlor, insbesondere das erstere.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
(±)_9_Brom-14-OXO-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3o(H, '
(i)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(35<H,
(i)-3(S),17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan und
(±)_3(S) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-1 5-hydroxy-E.-homoeburnan.
Als erfindungsgemäße Säureadditionssalze der Halogen- -14-oxo-15-hyd:roxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
Formeln Ia beziehungsweise Ib kommen vor allem die mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren in Frage. Beispiele
für solche mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure
und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Überhalogensäuren, wie Uberchlorsäure,
organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
130009/0704
Hydroxymaleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Apfelsäure, Milchsäure,
Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, ρ-Aminosalicylsäure,
Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure,
cycloaliphatischen Sulfonsäuren, wie Cyclohexylsulfonsäure,
Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäuren und SuIfanilsäure, und Aminosäuren,
wie Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
dadurch gekennzeichnet
dadurch gekennzeichnet
aktive 14-0xo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
Formel
nachträi
worin R wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben gegebenenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, mit Halogenierungsmitteln umgesetzt
werden sowie gegebenenfalls die erhaltenen racemischen
beziehungsweise optisch aktiven Halogen-14—oxo-15-hydroxy-
-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib
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voneinander getrennt werden und/oder in an sich bekannter
Weise die erhaltenen Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionesalze überführt
werden oder gegebenenfalls die erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Säureadditionssalze der
Halogen-i^-oxo-i^-h.yd.roxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
Formel(n) Ia und/oder Ib in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib
oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen racemischen beziehungsweise
optisch aktiven Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die
15-epimeren Formen und/oder gegebenenfalls eine Spaltung
der erhaltenen racemischen Halogen-14—oxo-15-hydroxy-E-
-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise von deren Säureadditionssalζen in die
optischen Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen
wird beziehungsweise werden.
Für die Halogenierung der 14—Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel II beziehungsweise Säureadditionssalze derselben des erfindungsgemäßen Verfahrens
können Halogenierungsmittel, welche den Benzolring ^ zu halogenieren vermögen, ohne
daß dabei gleichzeitig auch die Hydroxygruppe in der 15-Stellung gegen ein Halogenatom ausgetauscht würde,
eingesetzt werden. Vorteilhaft werden zu diesem Zweck elementare Halogene verwendet.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden erfindungsgemäße Halogen-
-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
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Formel(η) Ia und/oder Ib durch Halogenieren der 14-0xo-
-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel II mit elementarem Brom hergestellt. Es können aber auch
andere den obigen Bedingungen entsprechende Bromierungsmittel mit gutem Erfolg verwendet werden.
Die Bromierung kann vorteilhaft in in Bezug auf die
Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden. Beispiele für solche
sind apolare organische Lösungsmittel, wie aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform,
Dichlormethan und Dichloräthan, und polare organische Lösungsmittel, wie organische Säuren, beispielsweise Eisessig
und Propionsäure.
Gegebenenfalls kann die Halogenierung, insbesondere
Bromierung, vorteilhaft in Gegenwart von Lewis-Säuren durchgeführt werden. Beispiele für hierfür in Frage
kommende Lewis-Säuren sind Eisen(IIl)-chlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchiorid, Zinntetrachlorid, Antimonpentachlorid,
'· und Bortrifluorid. , ,
geändert
Die Bromierung wird vorteilhaft bei 20 bis 40°C, insbesondere
bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Das Mengenverhältnis der als Produkte dieser Bromierungsreaktion erhaltenen stellungsisomeren Formen (allgemeine
Formeln Ia und Ib) der 'erfindungsgemäßen Brom-14- -oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate kann durch Steuern
der Bromzufuhr zum Reaktionsgemisch weitgehend beeinflußt werden, im allgemeinen wird aber immer ein Gemisch der
beiden stellungsisomeren Formen (allgemeine Formeln Ia und Ib) erhalten. Diese 2 stellungsisomeren erfindungsgemäßen
Brom-14-OXO-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate können
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nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch fraktioniertes Kristallisieren, Salzbildung und präparative
SchichtChromatographie, voneinander getrennt werden. Zur
präparativen Schichtchromatographie kann als Adsorptionsmittel vorteilhaft ein Silicagel, wie Silicagel
Merck PFp1-^ 7« , verwendet werden und als Laufmittel
kommen verschiedene Lösungsmittelkombinationen in Betracht.
Die als Racemate erhaltenen erfindungsgemäßen Halogen- -i^-oxo-i^-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
Formeln Ia und/oder Ib beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben können in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden gespalten werden. Zur Herstellung
optisch aktiver Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib beziehungsweise ihrer Säureädditionssalze kann aber auch von
optisch aktiven 14-Oxo-i5-hydroxy-E-homoeburnanderivaten
der allgemeinen Formel II beziehungsweise Säureadditionssalzen
derselben ausgegangen werden.
Gegebenenfalls können die erhaltenen erfindungsgemäßen Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
Formeln Ia und/oder Ib beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in Form von Racematen oder
optisch aktiven Antipoden beziehungsweise Epimergemischen oder Epimeren weitergereinigt werden, zum Beispiel durch
Umkristallisieren. Die Lösungsmittel für die Umkristallisation können unter Berücksichtigung der LÖslichkeits- und
Kristallisiereigenschaften der jeweiligen Verbindung gewählt werden.
Die Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben werden erfindungsgemäß in reiner gut identifizierbarer Form erhalten. Ihre chemische
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Struktur wurde auch durch die Lage der charakteristischen Banden im Ultrarot Spektrum und durch die Werte des Massenspektrums
und magnetischen'Kernresonanzspektxuns eindeutig
bestätigt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten 14~Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel II beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben können nach dem in Tetrahedron J53_ [1977] » 1
beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder
Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere blutgefäßerweiternde, Wirkungen. Diese blutgefäßerweiternden
Wirkungen sind von analoger Art und Intensität wie die der in der der ungarischen Patentanmeldung mit dem
Aktenzeichen RI-723 entsprechenden gleichzeitig eingereichten
deutschen Patentanmeldung der Anmelderin beschriebenen 10-Halogen-14—oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit in der Pharmazie üblichen nicht
toxischen inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten
zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker
(Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und Pflanzenöle, wie Erdnußöl und
Olivenöl. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
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3026B0.1
können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester
Anwendungsform, zum Beispiel als runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie harte Gelatinekapseln,
oder Pillen, oder in flüssiger Anwendungsform, zum Beispiel als ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln, injizierbare ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiseinheit kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und beträgt
vorzugsweise 0,025 biß 1 g· Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
können gegebenenfalls auch die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel,
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer und/oder Geschmacks- und/oder
Aromastoffe, enthalten. Ferner können sie gegebenenfalls auch bekannte andere Verbindungen mit therapeutischer Wirkung
enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpärparate sind vorzugsweise in Dosiseinheiten, welche für die gewünschte
Verabreichungsform geeignet sind, zubereitet. Sie können nach üblichen bekannten Verfahrensweisen der
Pharmazie, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und gegebenenfalls
auch weiteren in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, zum Beispiel dem Sterilisieren,
unterworfen werden.
Die erfindungsgemäßen Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-
-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen therapeutisch wirksamen Eburnanderivaten, zum Beispiel
Halogenvincaminsäureestern und neuen 9-Halogen- beziehungsweise
ii-Halogenvincam-14-onderivaten. Die letzteren
haben die allgemeine Formel
- 10 130009/0704
Ilia
beziehungsweise
HIb ,
worin R und X wie oben festgelegt sind, wobei auch die
Bevorzugungen dieselben sind. Die Weiterumsetzung der erfindungsgemäßen Halogen-i^-oxo-^-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib zu diesen 9-Halogen- beziehungsweise ii-Halogenvincam-14—onderivaten
der allgemeinen Formeln HIa und/oder HIb kann in der
- 11 -
130009/0704
Weise erfolgen, daß erfindungsgemäße racemische oder
optisch aktive Halogen-i^—oxo-IJ-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen-Formel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise
Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach Trennung der Epimere, mit Oxydationsmitteln oxydiert
werden und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven
9-Halogen- und/oder H-Halogenvincam-'H-onderivate der
allgemeinen Formel(n) IHa und/oder IHb in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die
erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Säureadditionssalze der 9-Halogen- und/oder 11-Halogenvincam-14-onderivate
der allgemeinen Pormel(n) . IHa und/oder IHb in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen
Formeln IHa und/oder IHb oder in andere Salze überführt
werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen
racemischen 9-Halogen- und/oder TI-Halogenvincam-
-14-onderivate der allgemeinen Formeln HIa und/oder IHb
beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung
der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird. Als Oxydationsmittel werden vorzugsweise aktive
Oxydationsmittel, insbesondere aktives Mangandioxyd, die vorteilhaft auf Trägerstoffe mit großer Oberfläche, zum
Beispiel auf Kieselgur, aufgebracht sind (vergleiche Tetrahedron J53 [1977], 1 8O3) verwendet. Diese Oxydation kann vorteilhaft
in in Bezug auf die Reaktion inerten aprotonischen (aprotischen) apolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Beispiele für solche Lösungsmittel sind, gegebenenfalls
halogensubstituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie
Chloroform, Dichlormethan und Dichloräthan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, und cyclische
Äther, wie Lioxan und Tetrahydrofuran. Die Oxydation kann zweckmäßig bei mäßig erhöhten Temperaturen, wie etwa bei
40 bis 140°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des
eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Die
- 12 130009/0704
3Q26S01
erhaltenen 9-Halogen- beziehungsweise 11-Halogenvincam-14-
-onderivate der allgemeinen Formeln lila beziehungsweise IIIb können durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden
Säureadditionssalze überführt werden. Hierzu können beispielsweise
die folgenden Säuren verwendet werden: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, zum
Beispiel Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Überhalogensäuren, zum Beispiel Überchlorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Ascorbinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure,
p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure und p-Aminosalicylsäure,
Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und
Äthansulfonsäure, cycloaliphatische Sulfonsäuren, wie
Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäuren und Sulfanilsäure, und Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure,
N-Acetylasparaginsäure und H-Acetylglutaminsäure. Die Salzbildung
kann in in Bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel aliphatischen Alkoholen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durchgeführt werden, und zwar in der Weise, daß die racemisehen oder optisch aktiven
9-Halogen- und/oder ii-Halogenvincam-14-onderivate der
allgemeinen Formel(n) IHa und/oder IHb in Lösungsmitteln
der genannten Art gelöst werden und zu diesen Lösungen die entsprechenden Säuren oder ihre Lösungen in Lösungsmitteln,
zweckmäßig denselben wie die für die racemischen oder optisch aktiven 9-Halogen- und/oder 11-Halogenvincam-
-14-onderivate der allgemeinen Formel(n) IHa und/oder IHb,
so lange zugesetzt werden, bis das Gemisch eine schwach saure Reaktion (etwa einen pH-Wert von 5 bis 6) zeigt. Das
auf diese Weise gefällte Säureadditionssalz kann dann zum Beispiel durch Filtrieren isoliert werden. Die Racemate
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der erhaltenen 9-Halogen- und/oder ii-Halogenvincam-14—
-onderivate der allgemeinen Formeln IHa und/oder IHb "beziehungsweise Säureadditionssalze derselben können in an
sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Antipoden gespalten werden. Zur Herstellung optisch aktiver 9-Halogen-
und/oder H-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen
Formeln IHa und/oder IHb beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze kann jedoch auch von optisch aktiven
Halogen-i^—oxo-i^-hydroxy-E-homoeburnanderivaten, der
allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben ausgegangen werden. Gegebenenfalls
können die erhaltenen racemischen oder optisch aktiven 9-Halogen- und/oder H-Halogenvincam-14-onderivate
der allgemeinen Formel(n) IHa und/oder IHb beziehungsweise
Säureadditionssalze derselben weitergereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Die Lösungsmittel für
das Umkristallisieren können den Löslichkeits- und Kristallisiereigenschaften der einzelnen Substanzen entsprechend
gewählt werden. Vorteilhaft können zum Beispiel aliphatisch^ Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Acetonitril verwendet werden. Die 9-Halogen- beziehungsweise 11-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formeln
IHa beziehungsweise IHb beziehungsweise Säureadditionssalze derselben werden in reiner gut identifizierbarer
Form erhalten. Ihre chemische Struktur wurde auch durch die Lage der Banden der charakteristischen Gruppen
im Ultrarotspektrum und durch die erhaltenen Werte des
Massenspektrums eindeutig bestätigt.
Die Eigenschaften der als Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen 9-Halogen- beziehungsweise 11-Halogenvincam-14-onderivate
der allgemeinen Formeln IHa beziehungsweise IHb beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
dienenden erfindungsgemäßen Halogen-14~oxo-15-
-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia
130009/0704
beziehungsweise Ib beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
sind auch die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere blutgefäßerweiternden, Wirkungen
der 9-Halogen- beziehungsweise 11-Halogenvincam-14-
-onderivate der allgemeinen Formeln IHa beziehungsweise IHb beziehungsweise Säureadditionssalze derselben. Diese
letzteren sind von analoger Art und Intensität wie die des in der der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen
RI-722. entsprechenden gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der Anmelderin beschriebenen 10-Bromvincam-14—on-(3<*H,'
160(C2H1-)-es, für welches detaillierte
pharmakologische Daten angegeben wurden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
(i)-9-Brom-14~oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan
• -(30E, 170(C2H5) und (±)-11-Brom-14-OXO-15-
-hydroxy-E-homoeburnan-(3oiH,
Verfahrensweise a)
Es wurden 1,30 g (4,01 Millimol) (±)-14~0xo-15-hydroxy-
-E-homoeburnan-(3otH, 17KC2Hc) [Schmelzpunkt: 193 bis 195°C]
in 15 cnr Eisessig gelöst, die Lösung wurde mit 1,1 g
Eisen(IIl)-chloridhexahydrat versetzt und dann wurden bei
Raumtemperatur unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln langsam (mit einer Geschwindigkeit von
0,5 cmvHinute) 5 cnr einer m Lösung von Brom in Eisessig
zugetropft. Fach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch noch- 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise
- 15 130009/0704
.id-
geschüttelt. Die erhaltene Suspension wurde dann mit 200 cnr Wasser verdünnt und mit einer 25%-igen wäßrigen
Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt.
Anschließend wurde das Gemisch zuerst mit 100 cnr Dichlormethan, dann mit 80 cnr Dichlormethan und schließlich mit
60 cnr Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen
■z
wurden vereinigt, mit 100 cnr Wasser versetzt und mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde zusammengeschüttelt, dann wurde die Dichlormethanphase ab-
wurden vereinigt, mit 100 cnr Wasser versetzt und mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde zusammengeschüttelt, dann wurde die Dichlormethanphase ab-
7.
getrennt, 3-mal mit je 100 cur Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die als Rückstand verbliebenen 1,4 g [86,6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte (i)-14-0xo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3oiH,
17^2H5)] rohes Produkt von (±)-9-Brom-14-
-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3oii, 170(C2H5) und (±)-11-
-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3otH, 170(CpH1-) wurdai
einer präparativen dünnEChiciitchromatographischen Trennung
unterworfen, und zwar auf einer Silicagelplatte (Kieselgel Merck P]F254-+366 ' Gro'ße: 20 cm χ 20 cm,
Dicke: 1,5 *ωη>
Laufmittel: Gemisch von Benzol und Acetonitril im Volumverhältnis von 10 : 3)· Es wurden
3 Flecke erhalten, diese wurden einzeln eluiert und die Produkte der Eluate wurden aus Methanol kristallisiert.
Aus dem oberen Fleck (mit höherem R~-Wert) wurde 0»^5 g [9,3% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte
(±)-14-0x0-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3oOI,
(±)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3oiH, mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 2O3°C erhalten.
- 16 -
1 30009/07(H
- no-
ys-
Summenformel: (Molekulargewicht = 403,33)
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid: _._ = 3 410 cm"1 ( - OH) und
Ml" x χι
1 685 cm"' (Amid-C = 0)
Magnetisches Kernresonanz spektrum [NMR] (in Deuterochloroform)
: ei» 0,
97 (t, 3 H, -
= 7,21 bis 8,64 (m, 3 H, aromatischer H) ,
C10 - H = 7,51 ppm J11 1? =
= 7,8 Hz (ortho),
11
H = 7»21 ppm Hz (ortho)
C12 - H = 8,64 ppm J1Oj12 =
= 1,9 Hz (meta) .
Massenspektrum
[MS] (Ve):
404, 403, 402, 401, 376, 374,
360, 358, 347, 345, 332, 330,
317, 315, 303, 301, 277, 275,
180, 167, 153 und 140 .
Aus dem mittleren Fleck (mit mittlerem R^-Wert) wurde
0,63 g [39% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte (±)_14_Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3«*H, 170Ki2Hc) ]
(±)_11_Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3<xH,
mit einem Schmelzpunkt von 195 "bis 197°C erhalten.
- 17 -
130009/0704
- yr-
Summenformel: (Molekulargewicht = 403,33) ·
UltrarotSpektrum (in Kaliumbromid):
max
= 3 35O cm"1 ( - OH) und
1 680 cm"1 (Amid-C = 0)
Magnetisches Kernresonanz sp ek t r um [NMR] (in Deuterochloroform):
cT= 0,95 (t, 3 H, - CH3) ,
O = 7,25 bis 8,69 (m, 3 H, aromatischer
H) ,
C9 - H = 7,25 ppm J10f12 =
= 1,9 Hz (meta),
C10 - H = 7,39 ppm J10j9 =
= 7,7 Hz (ortho) und
C12 -H= 8,69 ppm J9 12 =
= 0,3 Hz (para) .
Massenspektrum [MS] (m/e):
404, 403, 402, 401, 376, 374,
360, 358, 347, 345, 332, 330,
317, 315, 303, 301, 277, 275,
180, 167, 153 und 140 .
Aus dem unteren Fleck wurde 0,2 g nicht umgesetzter (±) _14_0xo-1 5-hydroxy-E-homoeburnan- ( 3<*H, 17OiC2H5) -ausgangsstoff
erhalten.
- 18 -
1 30009/0704
- «r- 30266Ql:
Verfahrensweise b)
Es wurden 1,3 6 (4,01 Millimol) (±)-i4-Oxo-15-hydroxy-E-
-homoeburnan-(3o£H, 17^C2H5) [Schmelzpunkt: 193 bis 195°C]
in 15 cm* Eisessig gelöst, die Lösung wurde mit 1,1 g
Eisen(IIl)-chloridhexahydrat versetzt und dann wurden bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren beziehungsweise
Schütteln 5 cnr einer m Lösung von Brom in Eisessig auf
einmal zugesetzt." Das Gemisch wurde noch 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und
dann mit 200 cnr Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung
auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und anschließend mit 100 cnr Dichlormethan, dann mit 80 cnr Dichlormethan und
schließlich mit 60 cnr Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennten organischen Phasen wurden vereinigt, mit
100 cnr Wasser versetzt und mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch
gemacht. Nach dem Zusammenschütteln wurden die Phasen getrennt, die organische Phase wurde 3-mal mit je 100 cnr
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum
zur Trockne eingedampft. Die als Rückstand verbliebenen 1»5 B [92,8% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte
(±)_14_Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3ofiB, 1756C2Hc)] rohes
Produkt von (±)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan- -(30ÜI, 17OdG2Hc) und (±)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-
-homoeburnan-(3^H, 17^CoH1-) wurden einer präparativen
dünnschichtchromatographischen Trennung unterworfen, und
zwar auf einer Silicagelplatte (Kieselgel Merck ϊ>Ι'254+:566 '
Größe 20 cm χ 20 cm, Dicke: 1,5 nmi; Laufmittel: Gemisch
von Benzol und Acetonitril im Volumverhältnis von 10 : 3) · Die erhaltenen Flecke wurden eluiert und die Produkte
der Eluate wurden aus Methanol kristallisiert.
- 19 -
13 0009/0704
3026S01
Aus dem oberen Fleck (mit höherem R~-Wert) wurde 0,2134 g [13,2% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte
(±)-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3o£H, 17OiC2H5) ]
(±)_9_Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3ciH, ITcZC2H5)
erhalten. Alle untersuchten physikalisch-chemischen Eigenschaften
dieses Produktes stimmten mit denen des bei der Verfahrensweise a) beschriebenen Produktes mit höherem
R^-Wert überein.
Aus dem mittleren Fleck (mit mittlerem R~-Wert) wurde
0,6684 g [41,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte (±)-14-Oxo-i 5-hydroxy-E-homoeburnan-(3ciH,
(±)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan -(3o£H, 17^C2Hi-), dessen physikalisch-chemische Eigenschaften
mit denen des bei der Verfahrensweise a) beschriebenen Produktes mit mittlerem R~-Wert identisch
waren, erhalten.
Bei diesen Reaktionen wurden als Nebenprodukte auch 9-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan-(3oUE, 170(.C2H5) und
11-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan-(3o(H, 1706C2H5) in einer
Gesamtmenge von etwa 5 Gew.-% erhalten; auch diese Nebenprodukte wurden auf dem Dünnschichtchromatogramm identifiziert.
,17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan und (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-
-hydroxy-E-homoeburnan
Es wurden 1,45 S (4,02 Millimol) (+)-3(S),1?(S)-14-
-Oxo-1^-hydroxy-E-homoeburnanhydrochlorid [Schmelzpunkt:
- 20 -
1 30009/0704
2V-
240 bis 2420C und [o6]20-Wert = +37,8° {c = 1, in Pyridinj]
in 15 cnr Eisessig gelöst, die Lösung wurde mit 1,10 g Eisen(IIl)-chloridhexahydrat versetzt und diesem Gemisch
wurden bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln langsam (mit einer Geschwindigkeit
von 0,5 cnr/Minute) 5 cnr einer m Lösung von Brom in Eisessig
zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch noch 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 200 cur Wasser verdünnt und mit einer 25%-igen wäßrigen
Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt.
■2 Die erhaltene Lösung wurde zuerst mit 100 cnr Dichlor-
7.
methan, dann mit 80 cnr Dichlormethan und schließlich mit 60 cwr Dichlormethan extrahiert und die abgetrennten organischen Auszüge wurden vereinigt, mit 100 car Wasser versetzt und mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Fach dem Zusammenschütteln wurde die Dichlormethanphase abgetrennt, 3-mal mit je 100 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Die als Rückstand verbliebenen 1,4 g £86,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte (+)-3(S), 17(S)-i4-0xo-15~ -hydroxy-E-homoeburnanhydrochlorid] rohes Produkt von (+)-3(S) , 17(S)-g-Brom-^-oxo-^-hydroxy-E-homoeburnan und (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan wurden einer präparativen dünnschichtchromatographischen Trennung unterworfen, und zwar auf einer Silicagelplatte (Kieselgel Merck py254+366 ' Gro'ße: 20 cm x 20 cm' Dicke: 1,5 21m; Laufmittel: Gemisch von Benzol und Acetonitril im Volumverhältnis von 10 : 3)· Die erhaltenen Flecke wurden eluiert und die Produkte der Eluate wurden aus Methanol kristallisiert.
methan, dann mit 80 cnr Dichlormethan und schließlich mit 60 cwr Dichlormethan extrahiert und die abgetrennten organischen Auszüge wurden vereinigt, mit 100 car Wasser versetzt und mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Fach dem Zusammenschütteln wurde die Dichlormethanphase abgetrennt, 3-mal mit je 100 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Die als Rückstand verbliebenen 1,4 g £86,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte (+)-3(S), 17(S)-i4-0xo-15~ -hydroxy-E-homoeburnanhydrochlorid] rohes Produkt von (+)-3(S) , 17(S)-g-Brom-^-oxo-^-hydroxy-E-homoeburnan und (+)-3(S),17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan wurden einer präparativen dünnschichtchromatographischen Trennung unterworfen, und zwar auf einer Silicagelplatte (Kieselgel Merck py254+366 ' Gro'ße: 20 cm x 20 cm' Dicke: 1,5 21m; Laufmittel: Gemisch von Benzol und Acetonitril im Volumverhältnis von 10 : 3)· Die erhaltenen Flecke wurden eluiert und die Produkte der Eluate wurden aus Methanol kristallisiert.
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1 30009/0704
Als Produkt mit höherem R,,-Wert wurde 0,2 g [12,3% der
Theorie, bezogen auf das eingesetzte (+)-3(S),17(S)-14-0xo- ~15-hydroxy-E-homoeburnanhydrochlorid] (+)
Theorie, bezogen auf das eingesetzte (+)-3(S),17(S)-14-0xo- ~15-hydroxy-E-homoeburnanhydrochlorid] (+)
-Brom-^-oxo-^-hydroxy-E-homoeburnan mit einem Schmelzpunkt
von 104 bis 105°C und einem [o£]jp-Wert von +45,7°
(c = 1, in Chloroform) erhalten.
(c = 1, in Chloroform) erhalten.
Summenformel: C20H25BrN2O2 (Molekulargewicht = 403,33) .
Ultrarotspektrum
(in Kaliumbromid): Yl βν = 3 380 cm"1 ( - OH) und
1 690 cm"1 C^ C = 0) .
Als Produkt mit niedrigerem R~-Wert wurde 0,8 g
[49,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte
[49,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte
,17(S)-14-0xo-15-hydroxy-E-homoeburnanhydrochlorid] ,17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan
mit einem Schmelzpunkt von II7 bis 119°C und einem
[o6]^°-Wert von +18,3° (c = 1, in Chloroform) erhalten.
[o6]^°-Wert von +18,3° (c = 1, in Chloroform) erhalten.
Summenformel: C20H25BrN2O2 (Molekulargewicht = 403,33) .
Ultrarotspektrum
(in Kaliumbromid): VL0^ = 3 350 cm"1 ( - OH) und
1 680 cm"1 (^ C = 0) .
In den folgenden Beispielen wird die Weiterumsetzung
von erfindungsgemäßen Halogen-14-oxo-15-b.ydroxy-E-h.omoeburnanderivaten zur Herstellung von 9-Halogen- beziehungsweise 11-Halogenvincam-14-onderivaten veranschaulicht.
von erfindungsgemäßen Halogen-14-oxo-15-b.ydroxy-E-h.omoeburnanderivaten zur Herstellung von 9-Halogen- beziehungsweise 11-Halogenvincam-14-onderivaten veranschaulicht.
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30009/0704
Beispiel A
9-Bromvincam-1^~on-(3o&,
9-Bromvincam-1^~on-(3o&,
Es wurde 0,21 g (0,52 Millimol) wie im Beispiel 1 beschrieben
erhaltenes ( ί)-9-BrOm-I^-OXO-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3°ÖI,
17OtC2H5) in ^0 cm trockenem Dioxan gelöst
und die Lösung wurde mit 3 g auf Kieselgur gefälltem aktivem Mangandioxyd versetzt und 5 Stunden lang unter
ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die
Suspension filtriert, der Feststoff auf dem Filter 3-mal
■z
mit je 5 cnr trockenem Dioxan gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene rohe Produkt wurde aus 5 cnr Methanol kristallisiert. So wurde 0,083 g (42,8% der Theorie) kristallines 9-Bromvincam-14-on- -(3OiE, 16OiC2Hc) mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C erhalten.
mit je 5 cnr trockenem Dioxan gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene rohe Produkt wurde aus 5 cnr Methanol kristallisiert. So wurde 0,083 g (42,8% der Theorie) kristallines 9-Bromvincam-14-on- -(3OiE, 16OiC2Hc) mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C erhalten.
Summenformel: C1QH21BrN2O (Molekulargewicht = 373,3) ·
Ultrarotspektrum
(in Kaliumbromid): Y_nY = 1 700 cm"1 (Amid-C = 0)
LLLcLa.
Beispiel B
11-Brbmvincam-14--on-(3o£H,
11-Brbmvincam-14--on-(3o£H,
Es wurde 0,668 g (1,66 Millimol) wie im Beispiel 1 be schrieben erhaltenes (I)-II-BrOm-I^--oxo-^-hydroxy-E-homo
eburnan-Otffl, 175CC2Hi-) in 70 cnr Dichlormethan gelöst und
die Lösung wurde mit 10 g auf Kieselgur gefälltem aktivem Mangandioxyd versetzt und 5 Stunden lang unter ständigem
- 23 130009/0704
Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension
filtriert, der Feststoff auf dem Filter 3-mal mit je
15 cm trockenem Dichlormethan gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat unter Vakuum zur
Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene feste rohe Produkt wurde aus 10 cnr Methanol kristallisiert.
So wurde 0,3g (48,5% der Theorie) kristallines 11-Bromvincam-14-on-(3o£H,
16oiCpH[-) mit einem Schmelzpunkt von
207 bis 2090C erhalten.
Summenformel: C^oHg^Br^O (Molekulargewicht = 373,3) ·
Ultrarot Spektrum
(in Kaliumbromid): Y„nv = 1 695 cm"1 (Amid-C = 0)
IHcLX
Beispiel C (-)-11-Bromvincam-14-on-(30/H,
Es wurde 0,4 g (0,99 Millimol) wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenes (+)-11-Brom-/l4-oxo-15-hydroxy-E-
-homoeburnan-(3c^H, Ί7<^0οΗΐ-) in 40 cnr trockenem Dichlormethan
gelöst und die Lösung wurde mit 6,0 g auf Kieselgur gefälltem aktivem Mangandioxyd versetzt. Das Gemisch
wurde 3 Stunden lang unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und der
7, Feststoff auf dem Filter 3-mal mit je 10 cnr trockenem
Dichlormethan gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem Filtrat vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand (0,35 g) wurde aus 5 cnr Acetonitril kristallisiert. So wurde 0,182 g (49,2% der
Theorie) kristallines (-)-11-Bromvincam-14-on-(3oS,
- 24 130009/0704
mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 1640C und einem
^ von -96,2° (c = 1, in Chloroform) erhalten.
Summenformel: O^gE^BrM^0 (Molekulargewicht = 373,3)
UltrarotSpektrum
(in Kaliumbromid): Xmov = 1 7*10 cm"1 (Amid-C = 0)
max
Beispiel D (-) -9-Bromvincam~14-on-(3<*H,
Es wurde 0,2 g (0,49 Millimol) wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenes (+)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homo
eburnan-(3*H, 17(XCoH1-) in 20 cnr trockenem Dichlormethan
gelöst, die Lösung wurde mit 3»0 6 auf Kieselgur gefälltem
aktivem Mangandioxyd versetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter ständigem Rühren beziehungsweise
Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und der
Feststoff auf dem Euter 3-mal mit je 5 cnr trockenem
Dichlormethan gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden
mit dem Filtrat vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbliebene ölige rohe
Produkt (0,15 g) wurde aus 3 cnr Acetonitril kristallisiert.
So wurde 0,09 g (48,6% der Theorie) kristallines (_)_9_Bromvincam-14-on-(3KH, 16^C0Hi-) mit einem Schmelzpunkt
von 185 "bis 187°C und einem {<x]Jp-Wert VOn -14,8°
(c = 1, in Chloroform) erhalten.
Summenformel: Cig^iBrH^O (Molekulargewicht = 373,3) ·
UltrarotSpektrum
(in Kaliumbromid): Vmov = 1 695 cm~1 (Amid-C = 0)
Patentansprüche 130009/0704
Claims (11)
- -φ-PatentansprücheHalogen-14—οχο-Ί5-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen FormelHOIabeziehungsweise130009/0704- 26 -worxnR für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht undX ein Halogenatom bedeutet,sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der epimeren Formen und optisch aktiven Antipoden.
- 2.) Halogen-14—oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Äthyl- oder n-Butylrest, ist.
- 3.) Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches X steht, Brom oder Chlor ist.
- 4.) (±) ^-Brom-i^-oxo-^-hydxoxy-E-homoeburnan-
- 5.) (i) -11 -Brom-i^-oxo-i^-hydroxy-E-homoeburnan-
- 6.) (+)_3(s) ,17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan.
- 7.) (+)_3(s) ,17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan.
- 8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7r dadurch gekennzeichnet," daß man fT oder optisch aktive I^-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel- 27-130009/0704HOII ,worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben,gegebenenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, mit Halogenierungsmitteln umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander trennt und/oder in an sich bekannter Weise die erhaltenen Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Säureadditionssalze der Halogen-14-OXO-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Halogen-14-oxo-15- -hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen- 28 -130009/0704lOrmel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die 15-epimeren Formen und/oderιgegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Halogen-1 4—oxo-1 5-kydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen iOrmel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die optischen Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
- 9·) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel elementares Brom verwendet.
- 10.) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9i dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung in Gegenwart einer Lewis-Säure durchführt.
- 11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.130009/0704
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