SE438858B - Halogenerade 15-hydroxi-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellning - Google Patents
Halogenerade 15-hydroxi-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellningInfo
- Publication number
- SE438858B SE438858B SE8005560A SE8005560A SE438858B SE 438858 B SE438858 B SE 438858B SE 8005560 A SE8005560 A SE 8005560A SE 8005560 A SE8005560 A SE 8005560A SE 438858 B SE438858 B SE 438858B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- acid addition
- mixture
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Description
40 800556Û-1 där R har ovan angiven betydelse, eller ett syra- additionssalt därav, behandlas med elementär halogen. Om så önskas, separeras de under reaktion- en bildade föreningarna (Ia) och (Ib) från varand- ra, varpå den ena eller båda föreningarna omvandlas till syraadditionssalter och/eller racematspaltas.
De nya föreningarna enligt uppfinningen kan användas som mellanprodukter för framställning av farmaceutiskt aktiva föreningar, såsom halogen- vinkaminsyraestrar. De nya föreningarna enligt uppfinningen har också värdefull antihypoxemisk verkan.
I föreningarna (Ia) och (Ib) kan R represen- tera en rakkedjig eller förgrenad alkylgrupp med l - 6 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t- butyl, n - pentyl, isopentyl, n-hexyl eller iso- hexyl. R är företrädesvis etyl eller n-butyl.
X kan representera vilken som helst av de fyra halogenerna, d.v.s. fluor, klor, brom och jod, men X representerar företrädesvis brom.
Utgångsmaterialen (II) kan sätt som angives i Tetrahedron 33, 1803 (1977).
Enligt en föredragen utföringsform av sättet framställas på enligt uppfinningen framställes föreningar med den allmänna formeln (Ia) respektive (Ib), där X representerar brom. De motsvarande utgångsmateri- alen (II) bromeras därvid med elementär brom.
Bromering genomföres i ett inert, organiskt lösningsmedel eller i en blandning av sådana lösningsmedel. Bland i detta steg användbara lösningsmedel kan exempelvis följande nämnas: opolära organiska lösningsmedel, såsom halogenerade alifatiska kolväten (exempelvis kloroform, diklor- metan, dikloretan etc.), vidare polära organiska lösningsmedel, såsom organiska syror (exempelvis isättika, propionsyra etc.). 40 3 851055604 I vissa fall föredrages att genomföra bro- meringen i närvaro av en Lewis-syra, exempelvis järn(III)- klorid, zinkklorid, aluminiumklorid, tenn(IV)klorid, anti- montetraklorid, bortrifluorid etc.
Bromeringen kan genomföras vid en tempera- tur mellan 20 och 40oC, företrädesvis vid rumstemperatu- ren.
Mängdförhållandet mellan de i reaktionen bildade stereoisomererna beror på den hastighet, varmed brom tillföres.
När man bromerar en förening (II) erhålles en blandning av föreningar (Ia) och (Ib). De båda stereo- isoma bromderivaten kan separeras från varandran enligt kända förfaranden, såsom kristallisation, saltbildning och separation, preparativ skiktkromatografering etc. Det föredrages att som adsorptionsmedel vid den preparativa skiktkromatograferingen använda kiseldioxidgel av kvali- teten Merck PF25«+3@@. Olika lösningsmedelskombinationer kan användas som rinningsvätska och elueringsmedel.
Föreningarna (Ia) och/eller (Ib) kan om- sättas med olika syror till respektiva syraadditionssal- ter. Bland för denna reaktion användbara syror kan exem- pelvis nämnas mineralsyror, såsom vätehalogenider (exem- pelvis saltsyra eller bromväte), svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, perhalogensyror (exempelvis perklorsyra) etc, organiska karboxylsyror, såsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, fumarsyra, salicylsyra, mjölksyra, kanelsyra, bensoesyra, fenylättiksyra, p-aminobensoesyra, p-hydroxibensoesyra, p-aminosalicylsyra etc, alkylsulfonsyror, såsom metansul- fonsyra, etansulfonsyra etc, cykloalifatiska sulfonsyror, såsom cyklohexylsulfonsyra, arylsulfonsyror, såsom p-to- luensulfonsyra, naftylsulfonsyra, sulfanylsyra etc, amino- syror, såsom asparaginsyra, glutaminsyra etc.
Om så önskas, kan de racemiska föreningarna (Ia) och/eller (Ib) spjälkas på i och för sig känt sätt för erhållande av de optiskt aktiva derivaten. Optiskt aktiva slutprodukter kan emellertid också erhållas om en optiskt aktiv förening (II) användes som utgángsmaterial. 40 aoosseu«1 4 Om så önskas, kan de racemiska eller op- tiskt aktiva föreningarna (Ia) och/eller (Ib) liksom även syraadditionssalter därav underkastas ytterligare rening, exempelvis omkristallisation i lämpligt lösningsmedel el- ler lämplig lösningsmedelsblandning. För detta ändamål använda lösningsmedel eller lösningsmedelsblandningar väljes med hänsyn tagen till den för rening avseda sub- stansens löslighet och kristallisationsegenskaper_ Genom sättet enligt uppfinningen erhålles slutprodukterna i lätt identifierbar form. IR-, NMR- och mass-spektra för de framställda föreningarna står i över- ensstämmelse med de antagna strukturformlerna.
Uppfinningen belyses i närmare detalj i följande icke begränsande exempel.
Exempel 1 (i)-9-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan- -(3 a,17d) och (i)-11-brom-14-oxo-15-hyd- roxi-E-homoeburnan-(3a,17a) (a) 1,1 g järn(III)klorid-hexahydrat sattes till en lösning av 1,30 g (4,01 mmol) (t)-14-oxo-15-hydroxi-E- -homoeburnan-(3a,17u) (med smältpunkt 193 - 195°C) i 15 ml isättika och 5 ml av en 1-molar bromlösning i isättika sattes droppvis till blandningen vid rumstemperaturen och under oavbruten omrörning. Bromlösningen tillsattes lång- 'samt (med en hastighet av 0,5 ml/minut). När tillsatsen slutförts omrördes blandningen i ytterligare 9 timmar vid rumstemperaturen. När reaktionen avklingat sattes till sus- pensionen 200 ml vatten och den så erhållna blandningens pH injusterades med en 25% vattenlösning av ammoniak på 5.
Blandningen extraherades med 100, 80 och 60 ml diklormetan.
De organiska lösningarna kombinerades, blandades med 100 ml vatten och blandningens pH injusterades med en 25% vatten- lösning av ammoniak på 10. Två-fas-blandningen skakades, varpå diklormetanfasen avskildes, tvättades med vatten (3 x 100 ml), torkades över vattenfritt fast magnesiumsul- fat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. _ Den så erhållna torra återstoden (1,4 g) un- derkastades preparativ tunnskiktskromatografering med an- vändning av plattor 200 x 200 x 1,5 mm. Som adsorptionsme- 40 80055604 del användes kiseldioxidgel (Kieselgel PF254+3g6) och som lösningsmedel en blandning av bensen och acetonitril (10:3).
De eluerade substanserna kristalliserades i metanol.
Från den övre fläcken isolerades 0,15 g (11%) (i)-9-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3a,17d). Smält- punkt 202 - 203OC. Produktens empiriska formel var C20H23BrN2O2 (molekylvikt: 403,33).
IR-spektrum (KBr): 1685 cm'1 (amia-co).
NMR-spektrum (deuterokloroform): 6 = 0,97 -l _ vmax. 3410 cm ( OH), (t, 3H, CH3), 7,21 - 8,64 (m, 3H,aromatiskaprotoner).
C10-H = 7,51 ppm, J11,12 = 7,8 Hz (orto) C11-H = 7,21 ppm, Jllllq = 7,6 Hz (orto) C12-H = 8,64 ppm, Jlollg = 1,9 Hz (meta).
Mass-spektrum (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.
Ur den mellersta fläcken isolerades 0,63 g (46,1%) (t)-11-brom-14-oxo-15-hdyroxi-E-homoeburnan-(3d,- 17a). Smältpunkt 195 - 19700. Produktens empiriska formel var (molekylvikt: 403,33).
IR-spektrum (KBr): 1680 cm"1 (amia-co).
NMR-spektrum (deuterokloroform): 6 = 0,95 C2nH2aBrN202 . '1_ amaX_ 3350 cm ( OH), (t, 3H, CH3), 7,25 - 8,69 (m, 3H, aromatiska protoner) ppm.
C9 -H 7,25 ppm, Jlflllz = 1,9 Hz (meta) C10-H = 7,39 ppm, Jiole = 7,7 Hz (orto) C12-H 8,69 ppm, Jgllg = 0,3 Hz (para).
Mass-spektrum (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.
Från den lägsta fläcken utvanns 0,2 g av ut- gångsmaterialet (t)-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3a,- 17u). (b) 1,1 g järn(III)klorid-hexahydrat sattes till en lösning av 1,3 g (4,01mmol) (i)-14-oxo-15-hydroxi- -E-homoeburnan-(3u,17@) (smältpunkt 193 - 19s°c) 1 15 ml isättika och 5 ml av en 1-molar bromlösning i isättika sat- tes till blandningen i en enda portion vid rumstemperaturen under oavbruten omrörning. Reaktionsblandningen omrördes 40 80055604 vid rumstemperaturen i ytterligare 9 timmar, varpå den utspäddes med 200 ml vatten. Vattenfasens pH injustera- des med en 25% vattenlösning av ammoniak på 5. Blandning- en extraherades därefter med 100, 80 och 60 ml diklorme- tan. De organiska faserna kombinerades, blandades med 100 ml vatten och den vattenhaltiga fasens pH injusterades med en 25% vattenlösníng av ammoniak på 10. Blandningen skakades och diklormetanfasen avskildes, tvättades med vatten (3 x 100 ml), torkades över vattenfritt, fast mag- nesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Den erhållna torra återstoden (1,5 g) underkastades preparativ tunnskiktskromatografering på plattor 200 x 200 x 1,5 mm med kiseldioxidgel av kvali- teten Kieselgel PF254+35G. En blandning av bensen och acetonitril (10:3) användes som lösningsmedel. De eluera- de substanserna kristalliserades i metanol.
Från den övre fläcken isolerades 0,2134 g (13,2%) (i)-9-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3u,- 17m). Denna substans (produkten med högre Rf-värde) visa- de sig vara identisk med den under (a) här ovan framställ- da föreningen med det högsta Rf-värdet.
En produkt med lägre Rf-värde isolerades från den mellersta fläcken, nämligen 0,6684 g (41,4%) (i)-11-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan-(3m,17a). Den- na substans visade sig vara identisk med den på sätt som angives under (a) här ovan framställda föreningen med me- delhögt Rf-värde.
Vid reaktionen bildades också 9-brom-14,15- -dioxo-E-homoeburnan-(3d,17a) och 11-brom-14,15-dioxo-E- -homoeburnan-(3a,17a)i en mängd av ca 5%. Dessa förening- ar identifierades medelst tunnskiktskromatografering.
Exemgel 2 (+)-3(S),17(S)-9-brom-14-oxo-15-hydroxi- -E-homoeburnan och (+)-3(S),17(S)-11-brom- -14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan 1,10 g järn(III)klorid-hexahydrat sattes till en lösning av 1,45 g (4,02 mmol) (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15- -hydroxi-E-homoeburnan-hydroklorid (smältpunkt 240 - 242°C; [<»)§° = +37,s°, c = ml av en 1-molar bromlösning i isättika sattes långsamt %, i pyridin) i 15 ml isättika, och 40 7 80055604 (0,5 ml/minut) till lösningen vid rumstemperaturen un- der oavbruten omrörning. När tillsatsen slutförts om- rördes blandningen i ytterligare 9 timmar vid rumstem- peraturen. När reaktionen avklingat utspäddes bland- ningen med 200 ml vatten och dess pH injusterades med en 25% vattenlösning av ammoniak på 5. Den så erhållna lösningen extraherades med 100, 80 och 60 ml diklorme- tan. De organiska faserna kombinerades, blandades med 100 ml vatten och den vattenhaltiga fasens pH injuste- rades på 10 med en 25% vattenlösning av ammoniak. Bland- ningen skakades, diklormetanfasen avskildes, tvättades med vatten (3 x 100 ml), torkades över fast, vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades i vakuum.
Den därvid erhållna torra återstoden (1,4 g) underkastades preparativ tunnskiktskromatogra- fering med användning av plattor 200 x 200 x 1,5 mm med kiseldioxidgel (Kieselgel PF25r+3g6) som adsorptionsme- del och med en blandning av bensen och acetonitril (10:3) som lösningsmedel. De eluerade substanserna kristallise- rades i metanol.
Substansen med högre Rf-värde var (+)-3(S), 17(S)-9-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan. Denna för- ening erhölls i ett utbyte om 0,2 g (12,3%) och hade en smältpunkt av 104 - 105°C. Den empiriska formeln för sub- (molekylvikt: 403,33). ssßo cm'1 stansen var C20H23BrN2O2 IR-spektrum (KBr): v (-CO). [a]É° = +43,7° (C = %, 1 kioroform).
Substansen med det lägre Rf-värdet var (+)-3(S),17(S)-11-brom-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan. max. (-OH)' 1690 cm"1 Denna förening erhölls i ett utbyte om 0,8 g (49,4%) och hade en smältpunkt av 117 - 11900. Den empiriska formeln för denna substans var C20H23BrN2O2 (molekylvikt: 403,33).
IR-spektrum (KBr)= v 3350 cm"1 (-on), (-CO). may = _ max. 1680 cm 1 +1s,3° (C = 1%, 1 kiøroform).
Claims (4)
1. Halogenerade 15-hydroxi-E-homoeburnanderivat med den all- männa formeln X (Ia) och/eller (Ib) där R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X är halogen, och syraadditionssalter och optiskt aktiva isomerer därav.
2. Sätt att framställa racemiska eller optiskt aktiva, halo- generade 15-hydroxi-E-homoeburnanderivat med den allmänna formeln (Ia) 10 15 20 25 30 35 aoosseo-1 och/eller (Ib) HO H där R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X hal09eH, och syradditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att ett racemiskt eller optiskt aktivt 15-hydroxi-E- homoeburnanderivat med den allmänna formeln (II) no H där R har ovan angiven betydelse, eller ett syraadditions- salt därav, behandlas med elementär halogen, varpå man, om man så önskar, separerar de vid reaktionen bildade förenin- garna (Ia) och (Ib) från varandra och därefter eventuellt omvandlar den ena eller båda till syraadditionssalter och/ eller underkastar den spaltning.
3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att elementär brom användes som halogeneringsmedel.
4. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att halogeneringen genomföres i närvaro av en Lewis-syra. i _,_. .___ _..__..,,.......__......._..__ _ V
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79RI721A HU180928B (en) | 1979-08-06 | 1979-08-06 | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8005560L SE8005560L (sv) | 1981-02-07 |
| SE438858B true SE438858B (sv) | 1985-05-13 |
Family
ID=11001104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8005560A SE438858B (sv) | 1979-08-06 | 1980-08-05 | Halogenerade 15-hydroxi-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellning |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4285865A (sv) |
| JP (1) | JPS5636488A (sv) |
| AT (1) | AT375080B (sv) |
| AU (1) | AU534494B2 (sv) |
| BE (1) | BE884567A (sv) |
| CA (1) | CA1137473A (sv) |
| CH (1) | CH647779A5 (sv) |
| DE (1) | DE3026601A1 (sv) |
| DK (1) | DK337180A (sv) |
| ES (1) | ES494034A0 (sv) |
| FI (1) | FI70021C (sv) |
| GB (1) | GB2058756B (sv) |
| HU (1) | HU180928B (sv) |
| IL (1) | IL60587A (sv) |
| IT (1) | IT1132533B (sv) |
| NL (1) | NL8004350A (sv) |
| NO (1) | NO802345L (sv) |
| NZ (1) | NZ194571A (sv) |
| PH (1) | PH15612A (sv) |
| SE (1) | SE438858B (sv) |
| SU (1) | SU931107A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA804302B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU180929B (en) * | 1979-08-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| DK139358B (da) * | 1973-12-18 | 1979-02-05 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af vincaminderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| GB2010833B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-15 | Scras | Homoerburnamine preparation |
| FR2445328A1 (fr) * | 1978-07-12 | 1980-07-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derives du 14-oxo-e-homo-eburnane, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament |
-
1979
- 1979-08-06 HU HU79RI721A patent/HU180928B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-14 DE DE19803026601 patent/DE3026601A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-15 IL IL60587A patent/IL60587A/xx unknown
- 1980-07-16 ZA ZA00804302A patent/ZA804302B/xx unknown
- 1980-07-24 PH PH24345A patent/PH15612A/en unknown
- 1980-07-30 NL NL8004350A patent/NL8004350A/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 AT AT0396480A patent/AT375080B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 BE BE1/9913A patent/BE884567A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 FI FI802410A patent/FI70021C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 IT IT24015/80A patent/IT1132533B/it active
- 1980-08-05 SU SU802954159A patent/SU931107A3/ru active
- 1980-08-05 DK DK337180A patent/DK337180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-05 JP JP10684780A patent/JPS5636488A/ja active Pending
- 1980-08-05 NZ NZ194571A patent/NZ194571A/xx unknown
- 1980-08-05 CH CH5922/80A patent/CH647779A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 AU AU61103/80A patent/AU534494B2/en not_active Ceased
- 1980-08-05 NO NO802345A patent/NO802345L/no unknown
- 1980-08-05 SE SE8005560A patent/SE438858B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 US US06/175,385 patent/US4285865A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-06 ES ES494034A patent/ES494034A0/es active Granted
- 1980-08-06 GB GB8025577A patent/GB2058756B/en not_active Expired
- 1980-08-06 CA CA000357709A patent/CA1137473A/en not_active Expired
- 1980-12-16 US US06/216,903 patent/US4343738A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8005560L (sv) | 1981-02-07 |
| CA1137473A (en) | 1982-12-14 |
| CH647779A5 (de) | 1985-02-15 |
| US4343738A (en) | 1982-08-10 |
| IL60587A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES8106526A1 (es) | 1981-08-01 |
| AU6110380A (en) | 1981-02-12 |
| ES494034A0 (es) | 1981-08-01 |
| FI802410A (fi) | 1981-02-07 |
| IT8024015A0 (it) | 1980-08-05 |
| AT375080B (de) | 1984-06-25 |
| NO802345L (no) | 1981-02-09 |
| FI70021B (fi) | 1986-01-31 |
| JPS5636488A (en) | 1981-04-09 |
| SU931107A3 (ru) | 1982-05-23 |
| IT1132533B (it) | 1986-07-02 |
| FI70021C (fi) | 1986-09-12 |
| NZ194571A (en) | 1982-11-23 |
| GB2058756B (en) | 1984-02-08 |
| NL8004350A (nl) | 1981-02-10 |
| IL60587A (en) | 1983-05-15 |
| DE3026601A1 (de) | 1981-02-26 |
| DK337180A (da) | 1981-02-07 |
| BE884567A (fr) | 1981-02-02 |
| HU180928B (en) | 1983-05-30 |
| AU534494B2 (en) | 1984-02-02 |
| GB2058756A (en) | 1981-04-15 |
| ZA804302B (en) | 1981-09-30 |
| PH15612A (en) | 1983-02-28 |
| ATA396480A (de) | 1983-11-15 |
| US4285865A (en) | 1981-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0161534B1 (en) | New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins | |
| JPH0149271B2 (sv) | ||
| HU206200B (en) | Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system | |
| HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
| SE438858B (sv) | Halogenerade 15-hydroxi-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellning | |
| JP2527319B2 (ja) | ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法 | |
| SE438504B (sv) | 15-halogen-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellning | |
| JP6226363B2 (ja) | ビス−ボロンジピロメテン系色素 | |
| KR870001922B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| SU1380612A3 (ru) | Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты | |
| JPH01313474A (ja) | ５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| US20110015269A1 (en) | Process for the preparation of diacerin | |
| CS219347B2 (en) | Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| CN108484670B (zh) | 一种含磷苯并恶嗪酮类化合物的合成方法 | |
| Vandana et al. | A facile synthesis of novel 2-acetyl-1-hydroxycarbazoles–synthesis of biogenetically possible 2-phenyl-4-oxopyrano [2, 3-a] carbazoles and annelated carbazoles | |
| FI64136B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra | |
| HU180930B (en) | Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid | |
| HU181484B (en) | Process for preparing 11-bromo-15-hydroxyimino-e-homo-eburnane derivatives | |
| JPH1045727A (ja) | ピラジンジカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| HU183886B (en) | Process for producing 15-halogeno-e-homoeo-eburnane derivatives | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JPS5862166A (ja) | ５−シアノオロチン酸エステム類およびその製法 | |
| JPH02149582A (ja) | ６−アリールオキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ｂ〕−１，２，４−トリアゾール化合物 | |
| JPS6157829B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8005560-1 Effective date: 19920306 Format of ref document f/p: F |