DE2928219A1 - Optisch aktive oder racemische 10-brom-14-oxo-e-homoeburnanderivate, 1-alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivate, 1-alkyl-1-(2'-alkoxycarbonylaethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin- bzw. 1-alkyl-1 -(2'-carboxyaethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinderivate und 5-bromtryptamin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und von optisch aktiven oder racemischen 10-bromvincaminsaeureesterderivaten und optisch aktive oder racemische 10-bromvincaminsaeureesterderivate sowie erstere oder letztere enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Optisch aktive oder racemische lO-Brom-i^-oxo-,4-E—homoeburnanderivate, i-Alkyl-9-broinhexahydroindolochinoliziniumderivate, 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin- beziehungsweise 1-AIKyI- iA -( 2' -carboxyäthyl) -9-brom>1,2,3, ^, 6,7,12,12b-octahydroindolo£2,3-a3chinolizinderivate .und 3-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivate, Verfahren - zur Herstellung derselben und von optisch aktiven oder racemischen IQ-Bromvincaminsäureesterderivaten und optisch aktive oder racemische 10-Bromvincaminsäureesterderivate sowie erstere oder letztere enthaltende

Arzneimittel

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ORIGINAL INSPECTED

Die Erfindung betrifft neue optisch aktive oder racemische IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate, 1-Alkyl- -9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivate, 1-Alkyl-1- -(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-&]chinolizin- beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2'-carboxyäthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate und 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und von optisch aktiven oder racemischen 10-Bromvincaminsäureesterderivaten und neue optisch aktive oder racemische 1O-Bromvincaminsäureesterderivate sowie erstere oder letztere enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit blutgefäßerweiternder Wirkung beziehungsweise gegen Gehirnhypoxie beziehungsweise gegen Verhaltens- und Bewußtseinsstörungen.

Es ist bereits der 10-Bromvincaminsäureester 10-Bromvincamin aus der deutschen Offenlegungsschrift 24 58 154 bekannt. Nach dieser Druckschrift werden Gemische von 10-Halogenvincaminen, wie 10-Bromvincamin, mit den entsprechenden 10-Halogenapovincaminen, wie 10-Bromapovincamin, durch Behandeln von 3-(1'-Äthyl-9^l- -halogenoctahydroindolochinolizin-i'-yl)-2-(methoxy)- -propensäuremethylestern, wie 3-(1 '-Äthyl^'-bromoctahydroindolochinolizin-1' -yl)-2-(methoxy) -propensäuremethylester, mit Säuren hergestellt. Dieses Verfahren hat aber die großen Nachteile, daß nach dem Ende der Reaktion aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch das 10-Halogenvincamin vom ebenfalls entstandenen 10-Halogenapovincamin noch abgetrennt werden muß und sein Ausgangsstoff aus dem entsprechenden Halogentryptamin, wie Bromtryptamin, und Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-prop-1-yl]-malonaldehydsäureesterdiäthylacetal in 5 Reaktionsstufen über komplizierte Zwischenprodukte

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herzustellen ist. Es ist in dieser Druckschrift auch ein Verfahren zur direkten Bromierung von Vincamin zu 10-Bromvincamin ebenfalls ohne Angabe von Ausbeuten beschrieben; nach eigenen Versuchen liefert aber dieses Verfahren keine befriedigenden Ausbeuten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Eburnanderivate, Indolochinolizinderivate und Tryptaminderivate, ein einfaches Verfahren zur Herstellung derselben und von Vincaminsäureesterderivaten aus leicht herstellbaren Ausgangsstoffen in leicht durchführbaren Reaktionsstufen in guten Ausbeuten und in reinem Zustand bei Freisein der erhaltenen 10-Bromvincaminsäureesterderivate von den entsprechenden lO-Bromapovincaminsäureesterderivaten und neue Vincaminsäureesterderivate mit überlegenen pharmakologischen Eigenschaften sowie erstere oder letztere enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive oder racemische IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel

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Eg für eine Oxogruppe (der Formel = O) oder eine Hydroxyiminogruppe (der Formel = N - OH) oder 2 Wasserstoffatome steht und

Ep einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Der Alkylrest, für den Ep steht, kann geradkettig oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein. Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist er ein Ithylrest. Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind (±)-10-Brom- -14-oxo-E-homoeburnan-(3<xH, iTrtCgHc) ι (±)-10-Brom-14-

-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-(3^£*H» 17^CpH₁-) und (i)-cis-10-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan sowie ihre Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung sind auch optisch aktive oder racemische i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivate der allgemeinen Formel

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IX

beziehungsweise

R, -O-C-C-Ό

IXb

beziehungsweise

IXc ,

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für Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formel

^H2 ^H2

in weichletzterer

Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

steht,

Rp und R₁- Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und

A~ ein Säureanion darstellt, sowie die entsprechenden freien Basen.

Die Alkylreste, für die R₂ und R,- stehen und R, stehen kann, können wiederum geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste, sein. Vorzugsweise sind sie primär oder sekundär. Auch sind sie vorzugsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist Rp wiederum ein Äthylrest. Besonders bevorzugt sind R^ und R,- Methylreste.

Das ßäureanion, für das A" steht, kann sich von be-

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liebigen anorganischen oder organischen Säuren, zweckmäßig pharmazeutisch anwendbaren Säuren, vorteilhaft Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure oder Überhalogensäuren, vorzugsweise Überchlorsäure, Carbonsäuren, vorzugsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsäure, Traubensäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, Anthranilsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Fumarsäure oder Zimtsäure, Sulfonsäuren, vorzugsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Halogensulfonsäuren, Toluolsülfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, SuIfanilsäure, Cyclohexansulfonsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure oder Aminosäuren, vorzugsweise Asparaginsäure, Glutaminsäure, n-Acetylasparaginsäure oder N-Acetylglutaminsäure, ableiten. Auch für die Säureadditionssalze der übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen gilt dies.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln IX beziehungsweise IXb sind 1 -A" thyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumsäureadditionssalze,

1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethylat, 1-Äthyl-1-(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3~^a]chinolizin-5-iumhydrobromid und 1-lthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5- - iump e r chi or at.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung optisch aktive

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--β— 3 0

oder racemische 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9- -brom-1,2,3,4,6,7_i12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2'-carboxyäthyl)-9- -brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formel

R₂-O-C-

Ep für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und

R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R₀ steht und R, stehen kann, kann beziehungsweise können wiederum geradkettig oder verzweigt sein, wobei Beispiele Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste sind. Vorzugsweise ist er beziehungsweise sind sie ein solcher

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beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist E^ wiederum ein Äthylrest. Besonders bevorzugt ist wiederum R^ ein Methylrest.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind 1oi-Äthyl-1ß-(2'- -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b of- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 1oC-Äthyl-1ß-(2'- -methoxy carbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und 1o(-Äthyl-1ß- -( 2' -carboxyäthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bo(-oct ahydroindolo[2,3-a]chinolizin sowie ihre Säureadditionssalze.

Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung optisch aktive oder racemische 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

R^ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

sowie ihre Hydrohalogenide. Als ihre Hydrohalogenide sind

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die Hydrochloride und Hydrobromide bevorzugt.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist er ein Methylrest.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel V sind 5-Bromtryptamin-2- -carbonsäure und. ihre Salze sowie 5-Bromtryptamin-2- -carbonsäureäthylester und sein Hydrochlorid.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, IX, IXb, XIII beziehungsweise V, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) p-Bromanilin der Formel

II

diazotiert wird, das erhaltene Diazoniumsalz mit einem Malonesterderivat der allgemeinen Formel

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C-Y H₂

III ,

C-O-E₄'

H-C-C-C-C-O-

worin R₄' für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y Halogen bedeutet, vorteilhaft in einem alkalischen Medium, zu einem Phenylhydrazonderivat, das heißt 2-0xo- ^-halogenvaleriansäurealkylester-p-bromphenylhydrazon, der allgemeinen Eormel

C-O-R,

C-C-C-C-Y

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worin R^J und Y wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und dieses zum Hydrohalogenid des entsprechenden 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel V, "bei welchem R^, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt 5-Bromtryptamin- -2-carbonsäureesterhydrohalogenid der allgemeinen Formel

worin iL·¹ und Y wie oben festgelegt sind, cyclisiert wird sowie gegebenenfalls dieses letztere in einem alkalischen Medium zum entsprechenden ^-Bromtryptamin-S-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel V, bei welchem Rj, für Wasserstoff steht, das heißt zur 5-Bromtryptamin-2-carbonsäure der Formel

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hydrolysiert wird und diese in einem sauren Medium zum 5-Bromtryptamin der Formel

C-C-MI,

VI

de carboxyliert wird oder das Hydrohalogenid des 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel V, bei welchem R^, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt 5-Bromtryptamin-2-carbonsäureesterhydrohalogenid der allgemeinen Formel V , in einem sauren Medium in 1 Stufe hydrolysiert und decarboxyliert wird, das nach einer dieser Alternativen erhaltene 5-Bromtryptamin der Formel VI, gegebenenfalls nach seinem Überführen in ein Säureadditionssalz, mit einem

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2-Alkylpentanolid der allgemeinen Formel

H,

C-H

H₂C,

C = O

VII ,

c ο

^l2

worin R~ wie oben festgelegt ist, zu einem V al eroyltryp taminderi vat, das heißt N-[<^-( Alkyl)-(T-( hydroxy)-valeroyl]-5-bromtryptamin, der allgemeinen Formel

VIII ,

worin R~ ^w^^e oben festgelegt ist, umgesetzt wird und dieses durch Cyclisieren und Salzbildung zum entsprechenden 1-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R,j für Wasserstoff

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steht, das heißt 1 -Alkyl-9-bromhexahydroindolochinöliziniumsalz der allgemeinen Formel

t . A"

worin ßp und A~ wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird sowie gegebenenfalls dieses mit einer Base und anschließend mit einem Acrylsäureester beziehungsweise Acrylsäure der allgemeinen Formel

R, - 0 - C - C = CH₂

worin E, wie oben festgelegt ist, zum dem entsprechenden 1 -Alkyl-9-br omhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^ für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt 1-Alkyl-1- -(alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1- -(carboxyäthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

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3g

ix¹ · ,

worin Ep und R, wie oben festgelegt sind, entsprechenden inneren Salz umgesetzt wird und gegebenenfalls das gegebenenfalls erhaltene dem 1 -Alkyl -9 -br omhexahydr ο indo Io chinoli ζ iniumderivat der allgemeinen !Formel IX, bei welchem R,, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von R, als Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX'', in welcher R, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, entsprechende innere Salz, zum entsprechenden inneren Salz, bei welchem R, für Wasserstoff steht, hydrolysiert wird oder

b) ein optisch aktives oder racemisches 1-Alkylhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

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XI

worin R~ und A wie oben festgelegt sind, mit einem Bromierungsmittel zum entsprechenden i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen !Formel IX, "bei welchem R,, für Wasserstoff steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemischen T-Alkyl-9- -bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹ bromiert wird sowie gegebenenfalls dieses mit einer Base und anschließend mit einem Acrylsäureester beziehungsweise Acrylsäure der allgemeinen Formel X zum dem entsprechenden i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^ für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1 -Alkyl-1 -( alkoxycarbonyläthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl- -1 -( carboxyä^hyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹ · entsprechenden inneren Salz umgesetzt wird und gegebenenfalls das gegebenenfalls erhaltene dem 1 -Alkyl^-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem

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H für einen Rest der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von R₇. als Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt optisch aktive oder racemische 1-Alkyl-1- -(alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formal IX¹', in welcher R, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, entsprechende innere Salz, zum entsprechenden inneren Salz, bei welchem R, für Wasserstoff steht, hydrolysiert wird oder

ein optisch aktives oder racemisches 1-Alkyl-1- -(alkoxycarbonyläthyl)-hexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)-hexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

XII ,

worin R,

R₇. und A~ wie oben festgelegt sind,

mit einem Bromierungsmittel zum entsprechenden i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^ für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemi-

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sehen 1 -Alkyl-1-( alkoxycarbonylätliyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX' ' beziehungsweise dem ihm entsprechenden inneren Salz bromiert wird und gegebenenfalls das gegebenenfalls erhaltene i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R,, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von R, als Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt optisch aktive beziehungsweise racemische 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹', in welcher R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, beziehungsweise das ihm entsprechende innere Salz zum entsprechenden i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^ für einen Rest der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von R, als Wasserstoff steht, das heißt 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)- -g-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹ ', in welcher R, für Wasserstoff steht, beziehungsweise dem ihm entsprechenden inneren Salz hydrolysiert wird

und gegebenenfalls das nach der Variante a), b) oder c) gegebenenfalls erhaltene i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt optisch aktive beziehungsweise racemische 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)- -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹¹, beziehungsweise ihm entsprechende innere Salz,

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gegebenenfalls nach seinem Umsetzen mit einer Säure zur Bildung des genannten entsprechenden Säureadditionssalzes der allgemeinen Formel IX, bei welchem E^. für einen Best der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt der allgemeinen Formel IX'', oder gegebenenfalls nach seinem Umsetzen mit einem aliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel

B_c - OH XVIII ,

worin E₁- wie oben festgelegt ist, zum entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1- - ( alkoxy c arb onyl ät hy 1) -9 -br omhexahydr ο indol ο chinol i ζ iniumalkylat beziehungsweise 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat der allgemeinen Formeln IXb beziehungsweise IXc und gegebenenfalls nach Überführen des letzteren in das entsprechende optisch aktive oder racemische Salz der allgemeinen Formel IX¹', an der Doppelbindung in den Ringen C,D selektiv zum entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1- -(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,Ί2b-oct ahydroindolof 2,3-a j chinolizinderivat beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2'-carboxyäthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat der allgemeinen Formel XIII, und zwar als Gemisch seiner Isomere der allgemeinen Formeln

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-^ ORIGINAL INSPECTED

XIIIa

und

XEIIt ,

worin Ro ^un<^ ^x ^ν^^Θ oben festgelegt sind, reduziert wird, gegebenenfalls dieses in seine beiden optisch aktiven oder racemischen Isomere "gespalten wird, gegebenenfalls das erhaltene optisch aktive oder racemische 1 tf-Alkyl-iß- -( alkoxycarbonyläthyl) -9-brom-i 2bt*H-octahydroindolochinolizin beziehungsweise 1 oi-Alkyl-1 ß-( carboxyäthyl) -9- -brom-12bo(H-octahydroindolochinolizin der allgemeinen

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Formel XIIIa, gegebenenfalls nach seinem Überführen in ein Säureadditionssalz, mit einem alkalischen Mittel zum entsprechenden IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Rg für 2 Wasserstoffatome steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemischen 10-ßrom-14-oxo-E-homo ebumanderi vat der allgemeinen Formel

worin Rq wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalz desselben umgesetzt wird, gegebenenfalls dieses mit einem ETitrosierungsmittel zum entsprechenden lO-Brom-IA— oxo-E-homo ebumanderi vat der allgemeinen Formel I, bei welchem Rg für eine Hydroxyiminogruppe steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemischen 10-Brom-14~oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel

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xv ,

worin R^ wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalz desselben nitrosiert wird und gegebenenfalls dieses zum entsprechenden IO-Brom-14-oxo-.b'--homoeburnanderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem IL- für eine Oxogruppe steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemischen 10-Brom-14,15-diOxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel

XVT ,

worin Rp wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalz desselben desoximiert wird sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls das erhaltene freie optisch

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aktive beziehungsweise racemische IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird oder gegebenenfalls das erhaltene optisch aktive beziehungsweise racemische Säureadditionssalz des 10-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt wird und/oder gegebenenfalls eine Spaltung des erhaltenen racemischen IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivates der allgemeinen Formel I beziehungsweise von dessen Säureadditionssalz beziehungsweise der racemischen Verbindung der Formel V, VI, VIII, IX, IXb beziehungsweise XIII (XIIIa und gegebenenfalls XIIIb) in Stereoisomere beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird und in den Fällen der Spaltung der racemischen Verbindung der Formel V, VI, VIII, IX, IXb beziehungsweise XIII (XIIIa und gegebenenfalls XIIIb) die weiteren Reaktionsstufen mit dem gewünschten optisch aktiven Enantiomer durchgeführt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das Diazotieren des p-Bromanilines der Formel II vorzugsweise in einer wäßrigen, insbesondere konzentrierten, Lösung einer starken anorganischen Säure, insbesondere in konzentrierter wäßriger Salzsäure, mit einem Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit, durchgeführt. Als Temperaturen werden vorzugsweise -10 bis +5⁰C angewandt.

Zur Umsetzung des Diazoniumsalzes des p-Bromanilines der Formel II mit dem Malonesterderivat der allgemeinen Formel III wird das letztere vorteilhaft in Lösung in 1 oder mehr inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel wasserfreiem Äthanol, eingesetzt. Für diese Umsetzung kann als alkalisches Mittel vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid,

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wie Kaliumhydroxyd oder Fatriumhydroxyd, verwendet werden. Zweckmäßig wird dieses alkalische Mittel der alkoholischen Lösung des Malonesterderivates der allgemeinen Formel III zugesetzt, "bevor sie mit der sauren Lösung des Diazoniumsalzes vermischt wird.

Das sich als Reaktionsprodukt ergebende Phenylhydrazonderivat der allgemeinen Formel IV wird in Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhalten. Es ist im erfindungsgemäßen Verfahren nicht notwendig, diese Isomere voneinander zu trennen, da in der nachfolgenden Reaktionsstufe bei der Ringschlußreaktion beide Isomere in das Hydrochlorid desselben 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel V, bei welchem R₂, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt in dasselbe 5-Bromtryptamin-2-carbonsäureesterhydrochlorid der allgemeinen Formel V überführt werden. Diese Ringschlußreaktion kann in Λ oder mehr organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol, vorteilhaft n-Butanol, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig von 40 bis 180⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Wassermenge, durchgeführt werden.

Die nach einer Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführte alkalische Hydrolyse des so erhaltenen Hydrohalogenides des 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel V, bei welchem R^, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt 5-Bromtryptamin-2-carbonsäureesterhydrochlorides der allgemeinen Formel V¹ kann vorteilhaft durch Erhitzen in einer, zweckmäßig wäßrig-alkoholischen, zum Beispiel wäßrig-äthanolischen, Lösung einer anorganischen Base, vorzugsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt werden. Bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ist die Hydrolyse in einigen Stunden beendet. Die darauffolgende

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Decarboxylierung kann zum Beispiel durch Kochen des erhaltenen 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel V, bei welchem R^ für Wasserstoff steht, das heißt der erhaltenen 5-Bromtryptamin-2-carbonsäure der Formel Va₁ in einer wäßrigen Schwefelsäure durchgeführt werden.

Zur nach einer anderen Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführten Hydrolyse und Decarboxylierung des Hydrohalogenides des 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel V, bei welchem R^, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das heißt ^-Bromtryptamin^-carbonsäureesterhydrochlorides der allgemeinen Formel V in 1 Stufe wird als saures Medium zweckmäßig eine starke anorganische Säure, zum Beispiel eine 10 bis 20%-ige wäßrige Schwefelsäure verwendet, in welcher das 5-Bromtryptamin-2-carbonsäureesterhydrohalogenid der allgemeinen Formel V einige Stunden lang zum Sieden erhitzt wird.

Die Umsetzung des nach einer der beiden genannten Alternativen erhaltenen 5-Bromtryptamines der Formel VI mit dem 2-Alkylpentanolid der allgemeinen Formel VII kann vorteilhaft in einem in Bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere 1 oder mehr aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Xylol, Toluol und/oder Benzol, durchgeführt werden. Sie wird zweckmäßig unter Erwärmen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt und ist in etwa 2 bis 6 Stunden beendet.

Das Cyclisieren des erhaltenen Valeroyltryptaminderivates der allgemeinen Formel VIII kann dann zweckmäßig im selben Reaktionsgemisch erfolgen. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart einer mit Wasser reagierenden

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Phosphorverbindung und gegebenenfalls eines Halogenes oder Halogenwasserstoffes durch Erwärmen, vorzugsweise auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt, wobei am Ende der Reaktion das Reaktionsgemisch unter Erwärmen mit einem alkalischen Mittel behandelt wird. Als mit Wasser reagierende Phosphorverbindungen können verschiedene Sauerstoff und/oder Halogene aufweisende Phosphorverbindungen, zum Beispiel Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd zusammen mit Salzsäure oder Phosphor tr ioxyd zusammen mit Brom, eingesetzt werden. Diese Phosphorverbindungen können in äquimolaren Mengen oder vorteilhaft im Überschuß eingesetzt werden; im letzteren Fall wird nach dem Ende der Reaktion der Überschuß der Phosphorverbindung, zum Beispiel durch Erhitzen zum Sieden mit Wasser oder mit Alkohol, entfernt. Diese Umsetzung wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt: Das Valeroyltryptaminderivat der allgemeinen Formel VIII wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und bei Temperaturen von 50⁰G und 250⁰C, vorteilhaft 110°C bis 160⁰C, mit einer der erwähnten Phosphorverbindungen, gegebenenfalls zusammen mit einer der anderen genannten Verbindungen, umgesetzt. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder Chlorbenzol, verwendet werden; im Falle der Verwendung einer flüssigen Phosphorverbindung kann auch ein Überschuß dieser Phosphorverbindung als Reaktionsmedium dienen. Als alkalisches Mittel am Ende der Reaktion kann eine Base, vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, oder ein alkalisch reagierendes Alkalisalz, zum Beispiel Natriumcarbonat oder Trinatriumphosphat, verwendet werden. Diese Behandlung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorteilhaft auf 30 bis 8O⁰C oder die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt

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werden, wobei das alkalische Mittel in fester Form oder auch in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension zugesetzt werden kann.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der genannten Ringschlußreaktion wird Phosphoroxychiorid als Phosphorverbindung eingesetzt und ein Überschuß dieser Verbindung als Reaktionsmedium verwendet; die Umsetzung wird bei der Siedetemperatur des Gemisches durchgeführt und dann wird der Überschuß des Phosphoroxychlorides in der üblichen Weise durch Vakuumdestillation entfernt. Es kann aber neben dem als Phosphorverbindung eingesetzten Phosphoroxychlorid zum Beispiel ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichloräthan oder Chloroform, als Reaktionsmedium verwendet werden; die Umsetzung wird auch in diesem Fall zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Für die anschließende Salzbildung wird als Säure vorteilhaft eine Überhalogensäure, zum Beispiel Überchlorsäure oder Überbromsäure, verwendet, wodurch sich das entsprechende Perhalogenat, zum Beispiel Perchlorat oder Perbromat, ergibt; es können aber auch mit anderen anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze gebildet werden.

Zum Freisetzen der entsprechenden Base aus dem so erhaltenen Säureadditionssalz, nämlich 1-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R* für Wasserstoff steht, das heißt 1 -Alkyl^-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX^f kann als Base eine stärkere, vorteilhaft anorganische, Base, zum Beispiel ein Alkalimet al lhydroxyd , verwendet werden. Dabei wird zweckmäßig das 1-Alkyl-g-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der

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allgemeinen Formel IX¹ in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer alkoholischen oder verdünnten wäßrigen Lösung der Base behandelt. Als inerte organische Lösungsmittel kommen zum Beispiel Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2,-Dichloräthan und/oder Trichlorethylen, von denen Dichlormethan besonders vorteilhaft verwendet werden kann, in Frage. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einer inerten Gasatmosphäre, zum Beispiel in Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Sie ist bei Raumtemperatur in kurzer Zeit beendet.

Die freigesetzte Λ-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinolizinbase kann unmittelbar in der erhaltenen Lösung mit dem Acrylsäureester beziehungsweise der Acrylsäure der allgemeinen Formel X umgesetzt werden, wobei zweckmäßig der letztere beziehungsweise die letztere zum ersteren zugegeben wird. Gegebenenfalls kann diesem Gemisch auch noch ein weiteres inertes organisches Lösungsmittel, zum Beispiel tert.Butanol, zugesetzt werden. Bei dieser Umsetzung spielen die Reaktionsdauer und die Reaktionstemperatur keine entscheidende Rolle, zweckmäßigerweise wird aber bei Raumtemperatur und mit Reaktionszeiten von 6 Stunden bis 6 Tagen gearbeitet. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einer inerten Gasatmosphäre, zum Beispiel in Argon oder Stickstoff, durchgeführt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird sowohl bei der Variante b) als au'ch bei der Variante c) als Bromierungsmittel vorzugsweise elementares Brom verwendet. Es können aber zu diesem Zweck auch zur Bildung des gewünschten 9-Bromderivates i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^ für Wasserstoff steht, das heißt optisch aktives beziehungsweise

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racemisches 1-Alkyl-S-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹ beziehungsweise optisch aktives beziehungsweise racemisches 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹' führende andere bekannte Bromierungsmittel, zum Beispiel N-Bromsuccinimid, verwendet werden.

Die Bromierung kann in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Als eine Möglichkeit kann als Reaktionsmedium ein apolares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein aliphatischer Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform und/oder Dichlormethan, beziehungsweise ein Gemisch von solchen verwendet werden. Als andere Möglichkeit kann als Reaktionsmedium ein polares organisches Lösungsmittel, vorteilhaft eine organische Säure, wie Eisessig, beziehungsweise ein Gemisch von solchen eingesetzt werden. Diese letzteren Lösungsmittel, zum Beispiel Eisessig, können auch kleinere Zusatzmengen von andersartigen organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, enthalten. Bei Durchführung der Bromierung in einem apolaren organischen Lösungsmittel beziehungsweise Gemisch von solchen, zum Beispiel einem Chlorkohlenwasserstoff, ist es vorteilhaft, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie von Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Bortrifluorid, zu arbeiten.

Die Bromierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur durchgeführt; sie ist bei der Variante b) im allgemeinen in 0,5 bis 2 Stunden, meistens etwa 1 Stunde, und bei der Variante c) im allgemeinen in 0,5 Ms 4 Stunden, meistens etwa 2 bis 5 Stunden, beendet.

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Zur gegebenenfalls erfolgenden Überführung des gegebenenfalls als Eeaktionsprodukt der Varianten a), b)
und c) in Form eines roten Öles gebildeten dem 1-Alkyl- ^-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem E^ für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-( alkoxycarbonyläthyl)- -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1-( carboxyäthyl) ^-bromhexahydroindolochinolizinium salz der allgemeinen Formel IX¹' entsprechenden inneren Salzes in das genannte Säureadditionssalz der allgemeinen Formel IX¹' selbst kann als Säure zweckmäßig eine anorganische Säure, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder Überhalogensäure, zum Beispiel Perchlorsäure, verwendet werden.

Zur gegebenenfalls erfolgenden Umsetzung des als Eeaktionsprodukt der Varianten a) , b) und c) in Form eines roten Öles gebildeten dem i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem E^ für einen Best der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1- -( carboxyäthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹' entsprechenden inneren Salzes mit einem aliphatischen Alkohol kann als aliphatischer Alkohol beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol verwendet werden. Das so erhaltene entsprechende optisch aktive beziehungsweise racemische 1-Alkyl-1-( alkoxycarbonyläthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat beziehungsweise 1-Alkyl- -1-( carboxyäthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat der allgemeinen Formeln IXb beziehungsweise IXc ist im allgemeinen gut kristallisierbar und scheidet sich

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aus dem alkoholischen Medium in kristalliner Form aus.

Die selektive Reduktion des optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)- -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylates beziehungsweise 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylates der allgemeinen Formel IXb beziehungsweise des entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen Salzes der allgemeinen Formel IX, bei welcher Ή.* für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, das heißt der allgemeinen Formel IX¹', kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen, durch welche die Doppelbindung in den Ringen C, D gesättigt werden kann, ohne daß dabei auch das am aromatischen Ring vorliegende Bromatom abgespalten würde, durchgeführt werden. Vorteilhaft wird diese Reduktion mit einem chemischen Reduktionsmittel durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines komplexen Metallhydrides, wie eines Borhydrides, zum Beispiel von Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid. Diese Reduktion mit Borhydriden kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Suspendiermittel, vorteilhaft einem, gegebenenfalls wäßrigen, aliphatischen Alkohol, zum Beispiel in Methanol oder wäßrigem Methanol, beziehungsweise einem Gemisch von solchen durchgeführt werden. Zweckmäßig wird das Borhydrid in einem Überschuß, vorzugsweise in der 1,5- bis 7-fachen Molmenge, eingesetzt. Der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit kommt keine entscheidende Bedeutung zu; diese Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Reaktionsteilnehmer variiert werden, im allgemeinen kann aber die Reduktion bei O⁰C durchgeführt werden, wobei die Reaktion unter Rühren beziehungsweise Schütteln innerhalb 15 Minuten bis etwa 5 Stunden beendet ist. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des

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erfindungsgemäßen Verfahrens wird das optisch aktive beziehungsweise racemische 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat 1-Alkyl-1-( carboxyäthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat der allgemeinen Formel IXb in einem aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf etwa O⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt.

Das bei der obigen Reduktion erhaltene Reaktionsgemisch kann nach üblichen Verfahrensweisen aufgearbeitet werden: So kann der Überschuß des Reduktionsmittels durch Ansäuern des Reaktionsgemisches zersetzt, dann das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und mit einem inerten organischen Lösungsmittel extrahiert und das Produkt optisch aktives beziehungsweise racemisches 1-Alkyl-1-(2'- -alkoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-o etahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat beziehungsweise 1 -Alkyl-1 -( 2' -carboxyäthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat der allgemeinen Formel XIII als Gemisch seiner Isomere der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb durch Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt werden.

Dieses Produkt 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)- -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin derivat beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2·-carboxyäthyl)-9- -brom-1,2,3,4,6,7*12,12b-octahydroindolo[2,3-aJ chinolizinderivat der allgemeinen Formel XIII wird bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches meistens in kristalliner Form erhalten. In solchen Fällen aber, in welchen die optisch aktiven beziehungsweise racemischen isomeren 1 -Alkyl-1 -( 2' -alkoxycarbonyläthyl) -9-brom-· -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-ajchinolizin-

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Si

derivate beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2'-carboxyäthyl)- -9-brom-1,2_i3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb ihres als Reduktionsprodukt erhaltenen Gemisches in pulveriger oder öliger Form anfallen, können sie durch Kristallisieren aus zu solchen Zwecken üblichen Lösungsmitteln, zum Beispiel aus aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder aus aliphatischen Äthern, wie Diäthyläther, leicht in die kristalline Form gebracht werden.

Die Trennung der beiden optisch aktiven beziehungsweise racemischen isomeren 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2·-carboxyäthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-ajchinolizinderivate der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb, bei denen es sich um eis- und trans-Isomere handelt, voneinander kann, nach üblichen physikalischen Verfahrensweisen, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel hierfür können vorteilhaft niedere aliphatische Carbonsäureester, niedere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe oder niedere aliphatische Äther oder Alkohole, vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder deren. Gemische verwendet werden. Diese Trennung kann aber auch auf Grund von anderen voneinander verschiedenen physikalischen. Eigenschaften, zum Beispiel der verschiedenen R~-Werte, der beiden genannten Isomere erfolgen. Eine solche geeignete Verfahrensweise ist insbesondere die präparative Schichtchromatographie, bei welcher der Umstand ausgenutzt wird, daß die trans-Verbindung einen höheren R~-Wert hat als die cis-Verbindung. Als Adsorbens kann dabei ein Silicagel (zum Beispiel Merck

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verwendet werden und als Laufmittel können verschiedene Lösungsmittelkombinationen, zum Beispiel Gemische von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : 2 oder 14 : 3v eingesetzt werden (vergleiche H. Halpaap: Chemie-Ing.-Techn. j5£ [1963J₁ 488).

Sehr vorteilhaft kann die Trennung der optisch aktiven beziehungsweise racemischen isomeren 1-Alkyl-1-(2'- -alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2_i3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3~^ajchinolizinderivate der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb₁ in welchen IU für einen Alkylrest steht, voneinander durch Hydrolysieren ihres Gemisches mit einer anorganischen Base zum Gemisch der entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen isomeren 1-Alkyl-1-(2·-carboxyäthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formeln XIIIa beziehungsweise XIIIb, in welchen R^ für Wasserstoff steht, das heißt entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise.racemischen isomeren freien Carbonsäuren, fraktioniertes Kristallisieren und Trennen der beiden Isomere des letzteren Gemisches und getrenntes Verestern der letzteren Isomere zu den entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbtonyläthyl)-9-brom-i ,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivaten der allgemeinen Formeln XIIIa beziehungsweise XIIIb, in welchen E, für einen Alkylrest steht, durchgeführt werden. Es wurde nämlich festgestellt, daß diese freien Garbonsäuren besonders leicht durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden können. Das Freisetzen dieser Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb, in welchen E, für Wasserstoff steht, aus ihren Estern der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb, in welchen E, für einen Alkylrest steht, bietet aber auch einen weiteren Vorteil bei der Herstellung von optisch aktiven Verbindungen: Die eine freie Carboxylgruppe aufweisenden racemischen Verbindungen

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können sehr einfach und bequem durch Bildung von diastereomeren Salzpaaren mit optisch aktiven Basen in ihre optischen Antipoden gespalten werden. Das Freisetzen dieser Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb, in welchen R, für Wasserstoff steht, aus ihren Estern der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb, in welchen R, für einen Alkylrest steht, kann nach üblichen Hydrolyseverfahren, beispielsweise durch Erhitzen zum Sieden mit einer anorganischen Base, vorteilhaft Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, vorteilhaft Äthanol, beziehungsweise einem Gemisch von solchen durchgeführt werden. Die fraktionierte Kristallisation des Gemisches der genannten racemischen beziehungsweise optisch aktiven eis- und trans-Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb, in welchen R, für Wasserstoff steht, kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß dieses Isomerengemisch in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, heiß gelöst wird. Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich die niedriger schmelzende trans-Carbonsäure in kristalliner Form aus. Diese Kristalle werden abfiltriert und dem Filtrat wird Wasser zugesetzt, wodurch die höher schmelzende cis-Carbonsäure gefällt wird. Das getrennte Verestern der so getrennten racemischen beziehungsweise optisch aktiven eis- beziehungsweise trans-Carbonsäuren kann dann in üblicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können die erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven eis- und trans-Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIIIa und IHb, in welchen R, für Wasserstoff steht, getrennt jeweils mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und so in die entsprechenden Carbonsäurehalogenide überführt und dann diese mit dem entsprechenden Alkohol zu den gewünschten Carbonsäureestern umgesetzt werden. Dabei können als Halogenierungsmittel vorteilhaft Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid,

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und insbesondere Thionylchlorid verwendet werden. Diese Halogenierung kann gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, sie kann aber in flüssigen Halogenierungsmitteln auch ohne zusätzliche Lösungsmittel und ohne Zugabe von Basen durchgeführt werden. Die Umsetzung des erhaltenen Carbonsäurehalogenides mit dem die Alkylgruppe des gewünschten Carbonsäureesters aufweisenden Alkohol wird zweckmäßig durch Erhitzen des Carbonsäurehalogenides im entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zum Sieden durchgeführt. Das getrennte Verestern der getrennten racemischen beziehungsweise optisch aktiven eis- beziehungsweise trans-Carbonsäuren kann aber auch in einem durch Umsetzen derselben oder eines ihrer Salze mit einem Alkylierungsmittel durchgeführt werden. Als Salze dieser Carbonsäuren können insbesondere Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natriumsalze oder Kaliumsalze, verwendet werden. Als Alkylierungsmittel werden zweckmäßig Alkylhalogenide, zum Beispiel Alkylbromide und insbesondere Alkyljodide, und Diazomethan eingesetzt. Beispiele für vorteilhafte Alkylierungsmittel sind Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid, Isopropyljodid, sek.Butyljodid und sek.Butylbromid. Die Alkylierung kann in einem dipolaren aprotonischen (aprotischen) Lösungsmittel, zum Beispiel Hexamethylphosphorsäureamid oder Dimethylformamid, beziehungsweise einem Gemisch von solchen durchgeführt werden. Bei Verwendung einer freien Carbonsäure wird die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart einer anorganischen Base, zum Beispiel einer wäßrigen Kalium- oder Natriumhydroxydlösung, von Natriumhydrid oder insbesondere von Kaliumcarbonat, durchgeführt. Es kann aber auch zunächst die freie Carbonsäure durch Umsetzen mit einer solchen Base in das entsprechende Salz überführt

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1*0

und dann dieses Salz mit dem Alkylierungsmittel zur Umsetzung gebracht werden.

Das nach einer der obigen Varianten erhaltene optisch aktive oder racemische 1o(-Alkyl-1ß-( alkoxycarbonyläthyl)- -9-brom-12bo(H-octahydroindolochinolizin der allgemeinen Formel XIIIa kann dann wie.bereits erwähnt in der nächsten Eeaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter umgesetzt werden, während die isomere Verbindung der allgemeinen Formel XIIIb, nämlich 1ol-Alkyl-1ß-(alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolochinolizin beziehungsweise 1o(-Alkyl-1ß-(carboxyäthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolochinolizin, durch Oxydation mit einem Alkalimetallbichromat in die entsprechenden Hexahydroverbindungen, nämlich das entsprechende optisch aktive beziehungsweise racemische i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R_x. für einen Rest der allgemeinen·Formel XVII steht, das heißt optisch aktive beziehungsweise racemische 1-Alkyl-1- -( alkoxycarbonyläthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz 1 -Alkyl-1 ( carboxyäthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel IX¹', beziehungsweise das entsprechende optisch aktive beziehungsweise racemische 1 -Alkyl-1 -( alkoxycarbonyläthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat beziehungsweise 1-Alkyl- -1-( carboxyäthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat der allgemeinen Formeln IXb beziehungsweise IXc, rückverwandelt werden kann, welche dann wieder als Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können. Die näheren Einzelheiten bezüglich der letzteren sind in der der ungarischen Patentanmeldung RI-660 entsprechenden ungarischen Patentschrift der Anmelderin beschrieben.

Als alkalisches Mittel für die nächste Reaktionsstufe,

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das heißt zur Umsetzung des optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1c(-Alkyl-1ß-(alkoxycarbonyläthyl)- -9-brom-12bο®-οetahydrοindolοchinolizines beziehungsweise 1oC-Alkyl-1ß-( carboxyäthyl)-9-brom-12bO(H-octahydroindolochinolizines der allgemeinen Formel XIIIa beziehungsweise von dessen Säureadditionssalz wird vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, oder Alkalimetallalkoholat, insbesondere Alkalimetall- -tert.alkoholat, ganz besonders Alkalimetall-tert.butylat, wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-tert.butylat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff , wie Benzol oder Toluol, beziehungsweise einem Gemisch von solchen verwendet. Gegebenenfalls kann die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher Rg für 2 Wasserstoffatome steht, das heißt das IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel XIV, in üblicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden.

Vorzugsweise wird als Nitrosiermittel zur Nitrosierung der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher Rg für 2 Wasserstoffatome steht, das heißt des IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivates der allgemeinen Formel XIV beziehungsweise von dessen Säureadditionssalz ein Alkylnitrit, insbesondere tert.Alkylnitrit, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, insbesondere Alkalimetallalkoholates, ganz besonders Alkalimetall-tert.alkoholates, zum Beispiel von Lithium-, Kalium- oder Natrium-tert. butyl at, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol oder Toluol, beziehungsweise einem Gemisch von solchen verwendet. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher Rg für eine Hydroxyiminogruppe steht, das heißt das 10-Brom-14-oxo~15-kydroxy-

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imino-E-hom>eburnanderivat der allgemeinen Formel XV kann in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt und/oder im Falle von racemischen Verbindungen in die optischen Antipoden gespalten werden.

Es ist bevorzugt, das Desoximieren der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R^- für eine Hydroxyiminogruppe steht, das heißt des 10-Brom-14-oxo-15- -hydroxyimino-E-homoeburnanderivates der allgemeinen Formel XV beziehungsweise von dessen Säureadditionssalz mit einer Säure, zweckmäßig organischen Carbonsäure, in Gegenwart einer Carbonylverbindung, insbesondere von Paraformaldehyd, und einer aromatischen Sulfonsäure, also durch ein sogenanntes Umoximieren, durchzuführen. Es kann aber auch auf reduktivem Wege, zum Beispiel mit Zink in einer wäßrigen Essigsäurelösung, oder auf oxydativem Wege, zum Beispiel mit Thalliumnitrat, durchgeführt werden. Bei der erstgenannten besonders vorteilhaften Ausführungsform wird zweckmäßig in der Weise vorgegangen, daß die Verbindung der allgemeinen Formel XV in einer organischen Carbonsäure gelöst und in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure mit Paraformaldehyd umgesetzt wird. Als organische Carbonsäuren werden vorzugsweise Alkanearbonsäuren mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, eingesetzt. Als aromatische Sulfonsäure wird vorzugsweise p—Toluolsulfonsäure verwendet. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher E,- für eine Oxogruppe steht, das heißt das 10-Brom-14,15-dioxo- -E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel XVI, kann in an sich bekannter Weise nach bei solchen Verbindungen üblichen Verfahrensweisen in ein Säureadditionssalz und/oder im Falle von racemischen Verbindungen in die optischen Antipoden gespalten werden.

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Die Aufarbeitung der in den einzelnen Reaktionsstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, IX, IXb, XIII beziehungsweise V erhaltenen Reaktionsgemische kann nach an sich bekannten in solchen Fällen üblichen Verfahrensweisen erfolgen. Die Zwischen- beziehungsweise Endprodukte können in Abhängigkeit von der Art des Produktes und des vorliegenden Lösungsmittels durch Abfiltrieren des gefällten Produktes oder, wenn das gewünschte Produkt im Reaktionsgemisch gelöst bleibt, durch Eindampfen der Lösung, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, isoliert und durch Umkristallisieren aus inerten organischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Die für diesen Zweck zu verwendenden Lösungsmittel können in Abhängigkeit von den Löslichkeitsverhältnissen und Kristallisationseigenschaften der Zwischen- beziehungsweise Endprodukte gewählt werden. Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann auch in der Weise vorgegangen werden, daß das gewünschte Zwischen- beziehungsweise Endprodukt mit einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan oder Dichloräthan, aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und die erhaltene organische Lösung des Zwischen- beziehungsweise Endproduktes auf übliche Weise getrocknet und eingedampft wird und gegebenenfalls der Rückstand aus einem Lösungsmittel kristallisiert wird. Gegebenenfalls kann das Zwischen- beziehungsweise Endprodukt auch durch Zugabe eines inerten organischen Lösungsmittels, zum Beispiel von Äther, aus dem Reaktionsgemisch gefällt und durch Filtrieren isoliert werden. Falls es gewünscht wird, können die erhaltenen optisch aktiven oder racemischen Verbindungen durch weitere geeignete Behandlungsverfahrensweisen, zum Beispiel durch. Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung

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der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, IX₁ IXb₁ XIII beziehungsweise V erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können auch durch präparat!ve Schichtchromatographie gereinigt werden. Zu diesem Zweck kann als Adsorbens vorteilhaft ein Silicagel, zum Beispiel Merck ^PI<254+366 ' verwendet werden; als Laufmittel können zweckmäßig Lösungsmittelkombinationen eingesetzt werden.

Gegebenenfalls können außer den erhaltenen als Zwischen- oder Endprodukte dienenden erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die als Zwischen- oder Endprodukte dienenden erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln V₁ IXb₁ XIIIa beziehungsweise XIIIb und Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VI beziehungsweise VIII durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden.

Die Salzbildung kann zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorteilhaft einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel Methanol, durchgeführt werden, und zwar in der Weise daß die jeweilige Base der allgemeinen Formeln I₁ V, VI₁ VIII, IXb, XIIIa beziehungsweise XIIIb in diesem Lösungsmittel gelöst und dann die zur Salzbildung gewählte Säure in solcher Menge zugesetzt wird, daß das Gemisch eine schwach saure Reaktion (einen pH-Wert von etwa 6) zeigt. Das so erhaltene entsprechende Salz der Verbindung der allgemeinen Formeln I, V, VI, VIII, IXb, XIIIa beziehungsweise XIIIb scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch ab oder kann durch die Zugabe eines organischen Lösungsmittels, zum Beispiel von Äther, gefällt werden.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I₁ V, IX, IXb beziehungsweise XIII beziehungsweise

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die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VI beziehungsweise VIII im Verfahren zu ihrer Herstellung asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, können wie bereits erwähnt die in racemischer Form erhaltenen Verbindungen in optische Antipoden gespalten werden. Die Erfindung erstreckt sich wie bereits erwähnt auch auf diese und ihre Herstellung. Die Spaltung, die nach den üblichen Verfahrensweisen durchgeführt werden kann, kann den letzten Arbeitsgang des erfindungsgemäßen Verfahrens bilden. Es können aber auch eine bereits optisch aktive Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI oder XII verwendet oder irgendein racemisches Zwischenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens gespalten und die weiteren Stufen des Verfahrens mit optisch aktiven Zwischenprodukten durchgeführt werden. Gegebenenfalls können die in optisch aktiver Form erhaltenen Produkte des Verfahrens auch nach an sich bekannten Verfahrensweisen racemisiert werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch als Ausgangsverbindung ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formeln IV, V (V¹ beziehungsweise Va), VI, VIII, IX (IX¹ beziehungsweise IX¹')> IXb, XIII oder XIIIa oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher H,- 2 Wasserstoff atome oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet, das heißt ein 10-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel XIV oder ein 10-Brom-14~oxo-15- -hydroxyimino-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel XV, beziehungsweise ein Säureadditionssalz derselben eingesetzt und nur die weiteren Reaktionsstufen durchgeführt werden. Auch kann das erfindungsgemäße Verfahren wie bereits erwähnt bei Zwischenprodukten abgebrochen werden. Ferner müssen im erfindungsgemäßen Verfahren die in den einzelnen Reaktionsstufen erhaltenen Zwischenprodukte in den meisten Fällen nicht in reiner Form isoliert werden,

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sondern könrsn im rohen Zustand und oft sogar in situ im erhaltenen Keaktionsgemisch weiter umgesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren bringt den großen Vorteil mit sich, daß durch es die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, V, IX, IXb beziehungsweise XIII aus gut zugänglichen leicht herstellbaren Ausgangsstoffen in leicht durchführbaren Stufen über neue einfache Zwischenprodukte in hohen Ausbeuten und in reiner und gut identifizierbarer Form hergestellt werden können. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen mit den berechneten Werten gute Übereinstimmung und die durch die allgemeinen Formeln I, V, IX, IXb beziehungsweise XIII dargestellten chemische Zusammensetzung und Struktur der Produkte werden auch durch die Ergebnisse der Ultrarotspektroskopie, magnetischen Kernresonanzspektroskopie und Massenspektroskopie eindeutig bestätigt.

Das als Ausgangsstoff der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, V, IX, IXb beziehungsweise XIII verwendbare p-Bromanilin der allgemeinen Formel II ist eine leicht zugängliche bekannte Verbindung. Die bei dieser ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendbaren Malonesterderivate der allgemeinen Formel III können nach der von E. Fischer und H. Bergmann, Ann. 598 [1913]» 120 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden sein.

Die als Ausgangsstoffe der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, IX, IXb beziehungsweise XIII verwendbaren optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkylhexahydroindolochinolizinium-

909884/0887

salze der allgemeinen Formel XI können aus den entsprechenden Tryptaminderivaten durch Ringschluß nach dem in der ungarischen Patentschrift 167 366 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein.

Die als Ausgangsstoffe der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, IX, IXb beziehungsweise XIII verwendbaren optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)-hexahydroindolochinoliziniumsalze beziehungsweise 1-Alkyl-1 -(carboxyäthyl)-hexahydroindolochinoliziniumsalze oder genauer 1 -Alkyl-1 -( 2 · -alkoxycarbonyläthyl) -1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliziniumsalze beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2' -carboxyäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliziniumsalze der allgemeinen Formel XII können aus den entsprechenden 1-Alkylhexahydroindolochinolizinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Acrylsäureestern beziehungsweise Acrylsäure nach der in der ungarischen Patentschrift I7I 660 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden sein, wobei gegebenenfalls erhaltene 1-Alkyl-1-(alkoxycarbonyläthyl)- -hexahydroindolochinoliziniumsalze zu den entsprechenden 1 -Alkyl-1 -( carboxyäthyl) -hexahydroindolochinoliziniumsalzen hydrolysiert worden sein können.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, IX, IXb, XIII und/oder V als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten., vorgesehen. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, V, IX, IXb beziehungsweise XIII haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine blutgefäßerweiternde Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen

- 46 909884/08 87

Gehirnhypoxie. Besonders vorteilhafte therapeutische Wirkungen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII und IX.

Es wurden pharmakologische Untersuchungen, und zwar Blutkreislaufuntersuchungen an mit Chloralose-Urethan narkotisierten Hunden durchgeführt. Es wurden der mittlere arterielle Blutdruck [MABF], die Pulszahl [HR], die Durchblutung in der Arteria carotis interna [CBF] und in der Arteria femoralis [FBF] sowie der Gefäßwiderstand in der Arteria carotis interna [CVR] und in der Arteria femoralis [FVR] (Jeweils gemessen beziehungsweise berechnet.

Die zu untersuchenden erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise die Vergleichssubstanz Vincamin wurden intravenös in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Jede Verbindung wurde in 5 his 6 parallelen Untersuchungen geprüft.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabelle 1 bis 5 zusammengestellt.

- 47 -

90 9884/0887

. 47 Tabelle

Wirkung von 1rt-Äthyl-1ß-( 2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oct ahydroindolo[2,3-a]chinolizin auf den Blutkreislauf

	Mittlerer arterieller Blutdruck	Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt	Blindversuch	Änderung
	in mm Hg	•-Bei Behandlung	•	in
	Pulszahl in Minute	mit		%
so CD		1tf-Äthyl-1ß-(2'-		bei der Behandlung
co	-methoxycarbonyl-		mit
00 OO	äthyl)-9-brom-		10(-ithyl-1ß-(2·-
	-1,2,3,4,6,7,12,12bß-		-met hoxyc arbony1-
O	-octahydro-		äthyl)-9-brom-
OO	iadcüo[2,3-a]chino 1 j ζ in		-1,2,3,4,6,7,12,12bß-
-J			-octahydro-
			indolo[2,3-äj chincQ-i ζ in
			gegenüber dem
		110 ± 5,2	Blindversuch
	84,2 ± 3,3		-23,5
		187 - 17
	204 ± 16	cc +9,1 f^ CX
		, ■ . ro

- 48 Fortsetzung der Tabelle

CD O CO OO OO

■^ O OO OO

	^lCnhfHriit+; ί AhWPTflTTIg· VOTTl	Durchschnitt	Änderung	N>
	Bei Behandlung	Blindversuch	in	5O C CD
	mit		%	OO
	io(-Äthyl-1ß~(2'-		bei der Behandlung
	-methoxycarbonyl-		mit
	äthyl)-9-brom-		1«-Äthyl-1ß-(2·-
	-1,2,3,4,6,7,12,12bß-		-methoxycarbonyl-
	-octahydro-		äthyl)-9-brom-
	jndo3o[2,3-a]dTmolizin		-1,2,3,4,6,7,12,12bß-
			-octahydro-
			indolo^^ajctnnoliz in
			gegenüber dem
			Blindversuch
Durchblutung in der
Arteria carotis interne	93,3 ± 13	90 ±13	+3,7
in cnr . Minute""
Gefäßwiderstand in der
Arteria carotis interna	1,0 ± 0,2	1,4 ± 0,3
in mm Hg . Minute . cm"" ^

- 49 - Fortsetzung der (Tabelle

	Durchblutung in der	Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt	Blindversuch	Änderung	CX
	Arteria femoralis	• Bei Behandlung		in	-57 I ^
	in cur . Minute"	mit		%	NJ
	Gefäßwiderstand in der	/lo(-Äthyl~1ß-(2I-		bei der Behandlung
to	Arteria femoralis	-methoxycarbonyl-		mit
ep CO	in mm Hg . Minute . cm y	äthyl)-9-brom-		io(_Äthyl-1ß-(2l-
OO OO	-1,2,3A6,7,12,12b ß-		-methoxycarbonyl-
*-	-octahydro-		äthyl)-9-brom-
O	iadolc[2,5-a]chino 1 i ζ in		-1,2,3,4,6,7,12,12bß-
OO OO			-octahydro-
			indcOo[2,3-alch1nciliz in
			gegenüber dem
			31indversuch
		31,7 ± 4,8
	72,5 ± 11		+128,7
		0,89 ± 0,2
	0,38 ± 0,1.

- 50 Tabelle

Wirkung von 1-Äthyl-1-(2'HmethoxyOarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7-kexahydro-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iiimperchlorat auf den Blutkreislauf

	Mittlerer arterieller Blutdruck in mm Eg	T> Trr»h nrihrri "ht; ± ÄbwpnVhiTng vnm ThTTrihRp.hni tt	Blindversuch	■	144 ± 8,3	Änderung
	Pulszahl in Minute	Bei Behandlung			153 ± 20,0	in
	mit		%
(O	1-Äthyl-1-(2'-methoxy-		bei der Behandlung
O CD	carbonyläthyl)-9-hrom-		mit
CX)	-1,2,3,4,6,7-hexahydro-		1-Äthyl-1-(2'-methoxy-
CO J>-	-12H-indalo[2,3-a]dhinrili rfn -		carbonyläthyl)-9-brom-
CD	-5-iiimperchlorat		-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
887		-5-iumperchlorat
		gegenüber dem
		Blindversuch
	103 ± 8,6	-28,5
	140 ± 18,0	-8,5 κ CC

- 51 -.
Fortsetzung der Tabelle 2

	Durchblutung in der	Durchschnitt - Abweichung vom Durchschnitt	Blindversuch	Änderung
	Arteria carotis interna	Bei Behandlung		in
	in cur . Minute""	mit		%
	Gefäßwiderstand in der	1 -Athy1-1-(2'-methoxy-		bei der Behandlung
	Arteria carotis interna	carbonyläthyl)-9-brom-		mit
CD O	in mm Hg . Minute . cm" .	-1,2,5,4,6,7-hexahydro-		1-Äthyl-1-(2'-methoxy-
CO		-12E--mr!nlnr? ^flVVnnnTiTxn-		carbonyläthyl)-9-brom~
OO		-5-iumperchlorat		-1,2,5,4,6,7-hexahydro-
			-12H-iadolD[2,5-a]ch1nri1i>,in-
O OO			-5-iumperchlorat
00			gegenüber dem
			Blindversuch
		56,0 ± 11,0
	44,8 ± 6,5		-20
		2,8 ± 0,4
	■ 2,5 ± 0,5		-10,7 N>
			CO
			OO
		ro

- 52 Fortsetzung der Tabelle

ίο τι m O

	Durchblutung in der	Durchschnitt ± Abweichung -vom Durchschnitt	Blindversuch	Änderung	-vT
	Arteria femoralis	Bei Behandlung		in
	in cnr . Minute""	mit		%
	Gefäßwiderstand in der	1-Ithyl-1-(2'-methoxy-		bei der Behandlung
	Arteria femoralis	carbonyläthyl) -9-"brom-		mit
	in mm Hg . Minute . cm"*	-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-		1-Äthyl-1-(2'-methoxy-
co	_t?■H'-·^rlrlnW? 3-fiVhirinli!^?!-		carbonyläthyl)-9-brom-
O co 00	-5-iumperchlorat		-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
OO			_1 ρΠ-ηρήοΙηΓ? 'U.nlrih-innlnV.-iri-
*-			hlo
O OO			gegenüber dem
OO		36,8 ±10,0	Blindversuch
	71,2 + 18,0
			+93,5
		5,7 ± 2,0
	1,9 ± 0,6
		-66>7 ro
	ID

- 53 - ■

Tabelle 5 ·

Wirkung von 1oUÄthyl-1ß-(2' -methoxycarbonyläthy^-^-brom-i ,2,3,4,6,7,12,12b06-octahydroindolo[2,3-a]chinoli7;in-p-di'ben.zoyltartrat auf den Blutkreislauf

O CD 00 CO

σ oo ot>

	Durchschnitt ± Abweichung	vom Durchschnitt	Änderung
	Bei Behandlung	Blindversuch	in
*	mit		%
	1 oi-Äthyl-1 ß-( 2' -methaxy-		bei der Behandlung
	carbonyläthyl)-9-brom-		mit
	-1,2,3,4,6,7,12,12b *-octa-		1«-Äthyl-1ß-(2'-methoxy-
	hydrodDdo3o[2,3-a]chinolizin-		carbonyläthyl)^9-brom-
	-D-dibenaoylt artrat		-1,2,3,4,6,7,i2,12bo<-octa-
			hydroindolo[2,3-a] chi.no lizin-
			-D -dibenzoylt artrat
			gegenüber dem
			Blindversuch
Mittlerer arterieller BJatrirudc	131 ± 6,2	145 ± 7,1	-9,7
in mm Hg
-1 Pulszahl in Minute	149 ± 20,0	148 ± 21,0	+0,7

- 54 Fortsetzung der Tabelle 3

	Durchblutung in der	Durchschnitt ± Abweichimg vom Durchschnitt	Blindversuch	Änderung
	Arteria carotis interna	Bei Behandlung		in
	in cm* . Minute"	mit		0A
I	Gefäßwiderstand in der	1 tY-Äthyl-1 ß-( 2' -methoxy-		bei der Behandlung
	Arteria carotis interna	carbonyläthyl)-9-brom-		mit
j	in mm Hg . Minute . cm" ^	-1,2,3,4,6,7,12,12b -octa-		ioi-Athyl-1 ß-( 2' -metnoxy-
		hydroinio3o[2,3-a3c"hino1.i„7n.n-		carbonyläthyl) -9-brom-
	-D-dibenzoylb artrat		-1,2,3,4,6,7,12,12b -ccta-
			hydrdndolo[2,3-aj cMnoliydn-
			-D-dibenzoylt artrat
			gegenüber dem
			Blindversuch
	60,6 ± 13,0
■ 66,8 ± 12,0		+10,2
	2,6 + 0,3
2,2 ± 0,3		-15,4 M
		(D
	ro

- 55 - Fortsetzung der Tabelle 5

	Durchschnitt ± Abweichung	61,6 ± 15,0	vom Durchschnitt	Änderung	NJ to	H
	Bei Behandlung		Blindversuch	in		1
	mit			%
	106-Äthyl-1 ß-( 2' -methaxy-	2,5 ±. 0,5		bei der Behandlung
	carbonyläthyl)-9-brom-			mit
	-1,2,3,4,6,7,12,12b -octa-		Ioc"-Athyl-1 ß-( 2' -methoxy-
	hydroürblo[2,5-a]chinolizin-		carbonyläthyl)-9-brom-
	-D-dibenzoylt artrat		-1,2,5,4,6,7,12,12b -octa-
			-D -dibenzoylt artrat
	1		gegenüber dem
Durchblutung in der			Blindversuch
Arteria femoralis	55,0 ± 7,2
in cur . Minute"		+86,7
Gefäßwiderstand in der
Arteria femoralis	5,5 ±1,2
—1 in mm Hg . Minute . cm		-52,8

- 56 Tabelle

Wirkung von 1-Xthyl-9-brom-i,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-aJchinolizin-

-5-iumperchlorat auf den Blutkreislauf

CO TD ΓΠ

CO O CO

O OO OO

	ThTfv'hpchTn "t7"h t Ab^JRi γΟιύι mg vom ΏιτχγίΐΊ Sf.Vnrvht	Blindversuch	Änderung
	Bei Behandlung		in
	mit		%
	1-Ithyl-9-brom-		bei der Behandlung
	-1,2,3,4,6,7-hexahydr.o-		mit
	-12H-indolo[ 2,3-a] chino-		1-Äthyl-9-brom-
	lizin-5-iumperchlorat		-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
			-12H-indolo[2,3-a]chino-
			lizin-5-iuaperchlorat
			gegenüber dem
		143 ± 6,4	Blindversuch
Mittlerer arteriella? Blutdruck	137 ± 5,6		-4,2
in mm Hg		159 ± 22,0
Pulszahl in Minute	148 ± 18,0		-6,9 N
		N

- 57 -■ Fortsetzung der Tabelle

	Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt	Blindversuch	Änderung	ro	*
	Bei Behandlung '		in	- "5Θ-- Nj
	mit		%
	1-Ithyl-9-brom-	, ι	bei der Behandlung
	-1,2,3,4,6,7-hexahydr.o-		mit
	-12H~indolo [ 2,5- a] chino»		1-Äthyl-9-hrom-
	lizin-5-iiimperchlorat		-1,2,5,4,6,7-hexahydro-
			-12H-indolo[2,3-aJ chino-
			lizin-5-iumperchlorat
			gegenüber dem
			Blindversuch
Durchblutung in der		62,8 ± 15,0
Arteria carotis interna	62,4 ± 15,0		-0,4
in cnr . Minute"
Gefäßwiderstand in der		2,8 ± 0,6
Arteria carotis interna	2,8 ± 0,7		O
in mm Hg · Minute . cm""*

- 58 Fortsetzung; der Tabelle

	Durchblutung in der	Durchschnitt ± .Abweichung vom Durch.sch.nitt	Blindversuch	Änderung
	Arteria femoralis	Bei Behandlung		in
	in cm* . Minute"	mit		%
	Gefaßwiderstand in der	1 -Äthyl-9-br om-		bei der Behandlung
	Arteria femoralis	-1,2,3,4,6,7-hexahydr.o-		mit
	in mm Hg . Minute . cm"*	-12H-indolo[ 2,3-a] chino-		1-Äthyl-9-brom-
	lizin-5-iiii:Dpe2?chlofat		-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
			-12H-indolo[2,3-aJ chino-
*			lizin-5-iumperchlorat
			gegenüber dem
			Blindversuch
	37,6 ± 9,7
47,4 + 14,0		+26,1
	5,3 ± 1,7
4,9 ± 2,2		-7,5

O OO Ο»

- 59 - Tabelle

Wirkung von Vincamin [Vergleichssubstanz] auf den Blutkreislauf

	Durchschnitt ± ibwedcbung vom Durchsdinitt	Blindversuch	Änderung	N) «O
	Bei Behandlung		in	Γ\)
	mit		%	OO
	Vincamin		bei der Behandlung	K3
			mit
			Vincamin	id
			[Vergleichssubstanz]
			gegenüber dem
		.131,2	Blindversuch
Mittlerer arterieller Blutdruck	111,8		-14,8 ±1,8
in mm Hg		181,2
—1 Pulszahl in Minute	164,8		-9,1 ±2,6
Durchblutung in der		39,2
Arteria carotis interna	40,8		+4,1 ± 0,8
in cnr . Minute

(O O CO OO OO

- 60 Fortsetzung der Tabelle

	DuK&schnifct - ibwedctung	1 vom IXTrchsd"ini.tt	Änderung	is*
	Bei Behandlung	Blindversuch	in
	mit		%
	Vincamin		bei der Behandlung
			mit
			Vincamin
			[Vergleichssubstanz]
			gegenüber dem
			Blindversuch
Gefäßwiderstand in der
Arteria carotis interna	2,94 .	3,25	-9,5 ± 2,4
in' mm Hg . Minute . cm~*
Durchblutung in der
Arteria femoralis	42,78	35,9	+19,2 ± 3,5
in cnr . Minute
Gefäßwiderstand in der
Arteria femoralis	2,61	3,65	-28,5 ± 5,4 ro
in mm Hg . Minute . cm"**			cc

-•64—

Aus den Daten der obigen Tabellen 1 bis 5 geht hervor, daß die hervorragende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Herabsetzung des Gefäßwiderstandes in den Gliedmaßen beziehungsweise Extremitäten (blutgefäßerweiternde Wirkung in der Arteria femoralis) besteht. Diese Wirkung war bei den erfindungsgemäßen Verbindungen 1 ci-Ithyl-i ß-( 2*-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 1-Äthyl-1-(2*^methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-a] chinolizin-5-iiimperchlorat und 1 o(-Äthyl-1 ß-( 2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12bo(-oct ahydroindolo[ 2,3-a] chinolizin- -D-dibenzoyltartrat, bei welchen die Verminderung des Gefäßwiderstandes in der Arteria femoralis 50 bis 70% betrug und die Erhöhung der Durchblutung in der Arteria femoralis 80 bis 140% war, am bedeutendsten; auch bei der erfindungsgemäßen Verbindung i-Äthyl-9-brom-i,2,3_i4₁6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorät war die Erhöhung der Durchblutung in der Arteria femoralis mit durchschnittlich 26,1% noch hoch. Demgegenüber wurde mit der Vergleichssubstanz Vincamin nur eine durchschnittlich 19,2%-ige Erhöhung der Durchblutung in der Arteria femoralis erzielt, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überlegen sind. Ferner wurde durch die erfindungsgemäßen Verbindungen iof-JLthyl-1 ß-( 2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[ 2,3-a] chinolizin, 1 -lthyl-1 -( 2 · -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[ 2,3-a] chino lizin-5-iumperchlorat und 1of-lthyl-1ß-(2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-i ,2,3,4,6,7,12,12b«X-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-D-dibenzoyltartrat der Gefäßwiderstand in der Arteria carotis interna geringfügig, nämlich um 10 bis 30% herabgesetzt. Auch setzten die erfindungsgemäßen Verbindungen den Blutdruck nur wenig herab und

- 62 -

909884/0887

It

- 62"-beeinflußten die Pulszahl kaum.

2928213

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen IOrmeln I, V, IX, IXb beziehungsweise XIII sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 10-Bromvincaminsäureesterderivaten mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, welche insbesondere zur Behandlung von durch altersbedingte Schädigungen und Sklerosen der Gehirnblutgefäße verursachten Verhaltensstörungen und in der Therapie von von Schädelverletzungen herrührenden Bewußtseinsstörungen mit Vorteil verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen 10-Bromvincaminsäureesterderivaten der allgemeinen Formel

XIX ,

worin Hp ^¹¹^ ^n unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Rg für eine Oxogruppe steht, das heißt optisch aktive oder racemische 10-Brom-14-_ti5-dioxo-E- -homoeburnanderivate der allgemeinen Formel

- 63 909884/0887

-S*r-

worin Ep wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, insbesondere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltene, gegebenenfalls ohne Reinigung in Alkoholen der allgemeinen Formel

- OH

worin R₁-, wie oben festgelegt ist, mit Basen behandelt werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel XIX in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen Säureadditionssalze der 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel XIX in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel XIX oder in andere Salze überführt werden und/oder

909884/0887

ORIGINAL INSPECTED

gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 10-Bromvincaminsäureest erder ivate der allgemeinen Formel XIX beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere vorgenommen wird.

Vorzugsweise wird als Base ein Alkalimetall-.-tert.alkoholat, insbesondere ein Alkalimetall- -tert.butylat, wie Lithium-, Kalium- oder Natrium- -tert.butylat, verwendet.

Auch der Alkylrest, für den R₇ steht, kann geradkettig oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel XIX bringt den großen technischen Fortschritt mit sich, daß durch es diese aus gut zugänglichen leicht herstellbaren Ausgangsstoffen in leicht durchführbaren Stufen bei Kombination mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I über neue einfache Zwischenprodukte in hohen Ausbeuten und frei von den entsprechenden lO-Bromapovincaminsäureesterderivaten in reiner Form hergestellt werden können. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen mit den berechneten Werten gute Übereinstimmung und die durch die allgemeine Formel XIX dargestellten chemische Zusammensetzung und Struktur der Produkte werden auch durch die Ergebnisse der Ultrarotspektroskopie, magnetischen Kernresonanzspektroskopie und Massenspektroskopie eindeutig bestätigt.

- 65 909884/0887

JV

Das oben in Bezug auf die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, V, IX, IZb beziehungsweise XIII für die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, die Salzbildung und die vorteilhaften beziehungsweise bevorzugten Salze sowie die Racematspaltung Gesagte gilt sinngemäß auch für die Herstellung der 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel XIX.

Mit Ausnahme des 10-Bromvincamines sind die 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel XIX neu.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel

XIX¹ ,

und R₇ ¹ für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,

- 66 -

90988W0887

ORIGINAL INSPECTED

mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß

Rp für einen Ithylrest steht,

von einem Methylrest verschieden ist,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Auch der Alkylrest, für den Rr₇ ¹ steht, kann geradkettig oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein. Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 4·, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen..

Analoges gilt wiederum für den Alkylrest, für den R2 steht. Er ist ganz besonders bevorzugt ein Ä'thylrest.

Weiterhin sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel XIX¹ als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeuti schen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.

Auch die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IV, VI beziehungsweise VIII und die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln XI beziehungsweise XII haben wertvolle pharmakologische Wirkungen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

- 67 -909884/0887

Beispiel 1

^-Bromtryptamin^-carbonsäureäthylesterhydrochlorid

Es wurden 23,70 g (0,10 Millimol) 3-Chlorpropylmalonsäurediäthylester in 70 cmr absolutem Äthanol gelöst und unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 6,40 g (0,11 Millimol) Kaliumhydroxyd in 70 crn^ absolutem Äthanol zugetropft. Das Gemisch wurde noch 2 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann auf -5°C abgekühlt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit einer ebenfalls auf -5°C abgekühlten Diazoniumsalzlösung, welche wie folgt beschrieben hergestellt wurde, versetzt.

17,20 g (0,10 Millimol) p-Bromanilin wurden in einem Gemisch von 100 cnr Wasser und 27 cur konzentrierter Salzsäure gelöst und dieser Lösung wurde bei 0 bis 3°C eine Lösung von 7»00 g (0,11 Millimol) Natriumnitrit in 15 CBK Wasser zugetropft. Nach der Beendigung der Diazotierungsreaktion wurde der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von etwa 77 cnr einer wäßrigen 10%-igen Natriumcarbonat lösung auf 6 eingestellt und die Lösung auf -5°C abgekühlt.

Nach dem Vermischen dieser Diazoniumsalzlösung mit der wie oben beschrieben erhaltenen 3-Chlorpropylmalonsäurediäthylesterlösung wurde der pH-Wert der Mischung mit etwa I5 crn^ einer wäßrigen 10%-igen Natriumcarbonatlösung auf 7*4 bis 7i5 eingestellt und 1 Stunde lang in einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde die Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.

-68 -

909884/0887

<r

Das ausgeschiedene dunkelrote öl wurde dann mit Dichlormethan extrahiert und die abgetrennte organische Phase wurde mit einer wäßrigen 2 η Natriumhydroxydlösung und anschließend 3-Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene ölige cis-trans-Isomerengemisch von 2-0xo-5-chlorvaleriansäureäthylester-p-bromphenylhydrazon wurde durch präparative Schichtchromatographie an einem Silicagel (^p54+^:566^ ^m^* einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : 2 in ihre beiden Isomere mit einem R~-Wert von 0,85 (Isomer A) beziehungsweise R_f-Wert von 0,77 (Isomer B) gespalten.

UltrarotSpektrum
(in Kaliumbromid):

-1

Isomer A: 3 250 cm" (N - H),

1 738 cm"

- 0 - C₂H₅/,

1 680 cm"' (C = N -) und 1 605 cm" (aromatisch) .

"¹

Isomer B: 3 300 cm (N - H),

1 735 cm

-1

1 700 cm 1 608 cm

"¹

(C = N) und (aromatisch) .

7.

Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 160 cnr n-Butanol mit einem Zusatz von einigen Tropfen Wasser 24 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf die Lösung auf O⁰C

- 69 -

909884/0837

292821S

abgekuh.lt, das gefällte 5-Bromtryptamin-2-carbonsäureäthylesterhydrochlorid abfiltriert, mit wenig n-Butanol gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 12,50 g (34,8% der Theorie) 5-BΓomtryptamin-2-carbonsäureäthylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 249°C (aus Äthanol).

UltrarotSpektrum (in Kaliumbromid):

3 340 cm"¹ (N - H) und 1 705 cm"¹ (Ester-C = 0)

Massenspektrum [MsJ m/c (%):

312 (M⁺, 19,6), 283 (100), 237 (54,5), 208 (25,6), 127 (34) und 101 (13,1)

Magnetisches Kernresonanzspektrum [¹H-EMR] (CDCl,);

O= 7,82 bis 7,28 (3 H, m, aromatische Protonen), 4,44 (2 H, Ester,

C - CH_x)

und

1,42 (3 H, t, Ester,

C - CH,) . H₂ -5

Beispiel 2 5-Bromtryptamin-2-carbonsäure

Es wurde 1,00 g (2,87 Millimol) wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 5-^Sro^iIitryptamin-2-carbonsäureäthylesterhydrochlorid in einem Gemisch von 10 cur Äthanol

- 70 -

90988A/0887

und 10 cm* einer wäßrigen 4 η Natriumhydroxydlösung

2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Gemisch

in Eis gekühlt, sein pH-Wert wurde mit Eisessig auf eingestellt und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. So wurde 0,75 g (91% der Theorie) 5-Bromtryptamin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von bis 249°C erhalten.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 320 cm (N- H) und

1 585 cm ¹ \c - 0"

Analyse:
Für C^₁H₁₁N₂O₂Br (Molekulargewicht: 283,13)

berechnet: C = 46,63%, H = 3,9%, N = 9,89%; gefunden: C = 46,52%, H = 3,85%, N = 9,92%.

Beispiel 3

1-lthyl-9-brom-i,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat

a) 5-JBromtryptamin

Es wurde 1,00 g (3,53 Millimol) wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellte 5-Bromtryptamin-2-carbonsäure in 80 cnr einer wäßrigen 10%-igen Schwefelsäure 30 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde der pH-Wert des Gemisches unter Eiskühlung mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt und das alkalisch gemachte Gemisch 4-mal mit je 20 cur Chloroform

- 71 909884/0887

extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit einer 5%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser geschüttelt, die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Als Rückstand wurde 0,48 g (58% der Theorie) 5-Bromtryptamin in öliger Form erhalten.

Ein Teil des öligen Produktes wurde in Äthanol gelöst und durch Zugabe von Ameisensäure in sein Formiat überführt. Das aus Äthanol kristallisierte 5-Bromtryptaminformiat hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis I76 C.

Analyse:
Für C^₁H₁₂F₂O₂Br (Molekulargewicht: 284,14)

berechnet: N = 9,86%;
gefunden: N = 9,71%.

b) 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3~^a] chinolizin-5-iumperchlorat

Es wurden 0,48 g (2,0 Millimol) wie unter dem vorstehenden Abschnitt ä) beschrieben hergestelltes 5-Bromtryptamin und 0,JO g (2,3 Millimol) 2-Äthylpentanolid in 5 cm absolutem Xylol gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde 2-mal mit je 3 cm* Petroläther verrieben und in einem Exsikkator getrocknet. So wurde 0,59 g (80% der Theorie) N-[c<-(Äthyl)-^-(hydroxy) -valeroyl]-5- -bromtryptamin erhalten.

- 72 -

9Q9884/0887

UltrarotSpektrum

(in Kaliumbromid): 3 320 cm"¹ (N-H, OH breit) und

1 640 cm (Säureamid-C = 0)

Das erhaltene 0,59 g N-[o^~(Äthyl)-<T^(hydroxy)-valeroyl]- -5-bromtryptamin wurde ohne Reinigung mit 5 cm^ Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde das überschüssige Phosphoroxychlorid unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand unter Eiskühlung mit 5 cnr einer wäßrigen 4 η Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde 3-mal mit je 3 cm* Dichloräthan extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand (0,65 g) wurde in 3 cnr Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe einer 70%-igen wäßrigen Überchlorsäurelösung auf 6 eingestellt. Die gefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. So wurde 0,40 g (46% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Bromtryptamin) 1-Äthyl-9-brom-1,2,3i4,6,7-hexahydro- -12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234°C (aus Methanol) erhalten.

- 73 -

909884/0887

UltrarotSpektrum

(in Kaliumbromid): 3 250 cm~¹ (Indol-N -H),

1 622 cm'"'¹ und

1 54-5 cm~¹ (C = N) .

Analyse:

(Molekulargewicht: 431,72)

berechnet: C = 47,29%, H = 4,67%, N = 6,49%; gefunden: C = 47,08%, H = 4,55%, N = 6,36%.

Beispiel 4

1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-"brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-7aH-indolo[2,3-a]chinolizin- -5-iummethylat und "1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydr0-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat

Es wurden 7,00 g (16,2 Millimol) wie im Beispiel 3 beschrieben hergestelltes 1-lthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexa hydro-12H-indolo[2,3-aJchinolizin-5-iumperchlorat in 160 cm^ Dichlormethan gelöst, die Lösung wurde in einem Scheidetrichter mit einem Gemisch von 28 cnr einer 10%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 111 cur Wasser gut zusammengeschiittelt und die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die so erhaltene DichlormethanlÖsung der freigesetzten Base wurdö dann mit 8,90 g (103,5 Millimol) Acrylsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand aus Methanol kristallisiert. So wurden

909884/0887

4,70 g (64,5% der Theorie) i-ithyl-i-^'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7-hexahydro-7aH- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethylat in Form von orangegelben Kristallen erhalten; sein Schmelzpunkt betrug 140 bis 142°C (aus Methanol).

UltrarotSpektrum

-1

(in Kaliumbromid): 1 730 cm IC - 0 - CH,j

1 560 cm"¹ und 1 480 cm"¹ (C = N) .

Massenspektrum

[Ms] m/e (%): 420 (8,5), 419 (9,3),

418 (M⁺, 11), 417 (8,8), 405 (0,8), 403 (1,1), 401 (0,6), 389 (1,7), 387 (2,5), 385 (2,9), 383 (1,9), 347 (9,9), 345 (13), 332 (43), 317 (99), 315 (100),

303 (11), 301 (12), 25O (5,8), 249 (6,0), 248 (6,0) und 24? (5,5)

Unter den Bedingungen der massenspektrographischen Untersuchung konnten im Dampf raum der Probe Methanol und eine Brom enthaltende Verbindung (Molekulargewicht: 418) nachgewiesen werden.

- 75 -909884/0887

9Ϊ-

Magnetisches Kernresonanzspektrum [¹H-HMR] (CDCl₃):

2928213

Q= 7,47 bis 7,05 (3 H, m, aro matische Protonen),

Il 3,55 (6 H, s, C - 0 - CH₃

0 - CH₃) Tand 0,82 (3 H, t, C - CH,) .

0,1 g des obigen 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)- -9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-7aH-indolö[2,3-aJ chinolizin- -5-iummethylatproduktes wurde in 1 cnr Methanol suspendiert und die Suspension wurde bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 6 mit einer 7°%-igen wäßrigen Überchlorsäure versetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet* So wurde 0,095 g 1-lthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9- -br om-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [ 2,3-a] chinolizin- -5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°C (aus Methanol) erhalten.

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid) :

3 300 cm"¹ (Indol-N - H),

1 718 cm

"¹

C-O-CH,

1 620 cm und

1 538 cm"¹ (C = N) .

909884/0887

- 76 -

Beispiel 5

1-lthyl-9-brom-i,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3-ajchinolizin-5-iumperchlorat

Es wurden 12,00 g (34 Millimol) 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-aJ chinolizin-5-iumperchlorat

TL

in 276 cnr Dichlormethan gelöst und der Lösung wurden 48 cm* einer 10%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung

•χ
und 192 cnr Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem

Scheidetrichter stark geschüttelt (pH-Wert = 11). Dann wurde die organische Phase abgetrennt, über festem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde in Methanol gelöst und mit in Methanol gelöstem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, das als Rückstand erhaltene Öl wurde in 70 cnr Eisessig gelöst, die Lösung wurde mit 5 cvar Methanol versetzt und anschließend wurde bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 6,55 S (4-1 Millimol) Brom in 30 cnr Eisessig langsam zugesetzt. Nach etwa 1 Stunde war die Reaktion beendet und das Produkt schied sich in öliger Form an der Gefäßwand ab. Der Eisessig wurde abdekantiert, das zurückgebliebene öl wurde in J>0 cnr warmem Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 2,92 cnr einer 70%-igen wäßrigen Überchlorsäurelösung bis zur Erreichung des pH-Wertes von 5 versetzt. Das gefällte Produkt wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. So wurden 9,02 g 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[ 2,3-a] chinolizin-5-iumperchlorat erhalten.

Die vom öligen rohen Produkt abdekantierte Eisessig-

- 77 909884/0387

lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 10 cm^ warmem Methanol gelöst und mit einer 70%-igen wäßrigen Überchlorsäurelösung "bis zur Erreichung des pH-Wertes von 5 versetzt. Das gefällte Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. So wurden noch 1,47 g des-.obigen 1-Äthyl-9-brom- -1,2,3,4,6,7-kexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin~5- -iumperchloratproduktes erhalten, so daß die Gesamtausbeute 10,49 g (71,4% der Theorie) betrug. Schmelzpunkt: 233 bis 234^OG.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid) : 3 250 cm~¹ (Indol-N - H)",

1 622 cm""'¹ und

cm"¹ (C = Ii) .

Analyse:

G₁₇H₂₀N₂ClBrO₄ (Molekulargewicht: 431,72)

berechnet: C = 47,29%, H =4,67%, ® * 6,49%; gefunden: C = 47,08%, H =4,55%, .B" » 6,36%.

Beispiel 6

1 -lthyl-1 -( 2' -methoxy carbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[ 2,3~^aJ chinolizin-5-iummethylat und 1-lthyl-1— (2^l-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-aJchinolizin-

-5-iiuaperchlorat

Es wurden 4,39 g (10 Millimol) 1-lthyl-(2^l-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydr 0-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit 5 cnr einer 10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und 50 cm*

- 78 -"■"-909884/0887

2928213

Di chlorine than geschüttelt und dann wurden die Phasen voneinander getrennt. Die organische Phase wurde über 10 g festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 40 cnr eingeengt und der Rückstand wurde mit 0,1 g wasserfreiem Eisen(III)-chlorid versetzt. Diesem Gemisch wurden bei 25°C unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 2,08 g (13 Millimol, 0,67 cm^) elementares Brom in 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit 10 cnr einer 10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das gefällte Eisenhydroxyd wurde abfiltriert. Vom Piltrat wurde die organische Phase abgetrennt, über 10 g festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Eiltrat wurde zu einem Öl eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde mit 10 cm^ Methanol versetzt, worauf sich das Produkt in Eorm von Kristallmethanol enthaltenden Kristallen ausschied. So wurden 3₅81 g (85% der !Theorie) 1 -ithyl-1 -( 2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-ajchinolizin-5- -iummethylat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C erhalten.

Magnetisches Kernresonanz sp ekt rum

[¹H-NMRj (in CDCl₃): (T= 0,8 (t, 3 H, C - CH,),

H₂

7,6 (2 H, aromatische

10- und 11-H) und 8,1 (1 H, aromatischer 8-H) ppm .

Es wurde 0,1 g wie vorstehend beschrieben erhaltenes

- 79 -909884/0887

1-Äthyl-1-(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-aJ chinolizin-5-iummethylat in 1 cur Methanol suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde durch. Zugabe einer 70%-igen wäßrigen Überchlorsäure auf 6 eingestellt. Das in kristalliner Form ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. So wurde 0,095 g 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1 ,2, 3,4,6, 7-hexahydro-1 2H-
-indolo[2,3-aJchinolizin-5-iumperchlorat mit einem
Schmelzpunkt von 221 bis 222°C (aus Methanol) erhalten.

UltrarotSpektrum

(in Kaliumbromid): 3 300 cm"¹ (Indol-N -H),

1 718 cm"¹

1 620 cm"¹ und

1 538 cm"¹ (C = N)

Beispiel 7

1-Xthyl-1-(2¹ -methoxycarbonyläthyl) -9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-aJ chino-

lizin-5-iummethylat

Es wurden 4,39 g (10 Millimol) 1-Äthyl-1-(2'- -methoxycarbonyläthyl)-1^2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit 5 cm* einer 10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und 50 cm Dichloride than geschüttelt. Die Phasen wurden voneinander getrennt und die organische Phase wurde über 10 g festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. In das Eiltrat wurde 0,5 g trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, dann wurden 50 cnr Eisessig zugesetzt und das Dichlormethan wurde unter Vakuum abgedampft. Dem

- 80 9098 84/0887

4a

Rückstand wurde bei 25°C unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 0,67 cm^ (2,08 g, 13 Millimol) elementares Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und die im am Filter gebliebenen Produkt verbliebene Essigsäure wurde aus diesem gründlich abgesaugt. Das noch feuchte Produkt wurde in 40 cnr Dichlormethan

suspendiert und die dünne Suspension wurde mit 14 cur einer 10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Phasen wurden voneinander getrennt, die organische Phase wurde über 10 g festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand eingeengt. Das ölige Produkt wurde mit 10 car Methanol versetzt, worauf sich das Produkt in Form von Kristallmethanol enthaltenden Kristallen ausschied. So wurden 3,15 g (70% der Theorie) 1-Äthyl-1- -( 2 · -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethylat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C erhalten. Das magnetische KernresonanzSpektrum [NMR-Spektrum] des Produktes 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethylat war mit dem im Beispiel 6 für das nach diesem hergestellte 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin~5-iummethylat angegebenen identisch.

Beispiel 8

1-lthyl-1-(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom-i ,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumhydrobromid

Es wurden 4,39 g (10 Millimol) 1-Äthyl-1-(2·-methoxycarbonyläthyl) -1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit 5 cnr einer

- 81 -909884/0887

tn

10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und 50 em* Dichlormethan geschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über 10 g festem wasserfreiem Fatriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde mit 50 cm* Eisessig versetzt und das Dichlormethan wurde unter Vakuum abgedampft. Dem Rückstand wurde bei 25°C unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 0,67 cnr (2*08 g_T 13 Millimol) elementares Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und das gefällte gelbe kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. So wurden 4,5 g (90% der Theorie) i-Äthyl-1-(2 *--methoxycarbonyläthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C erhalten. Das magnetische Kernresonanzspektrum [NMR-Spektrum] des 1-Äthyl-1-(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo [ 2,3-a} chinolizin-5-iiunhydrobroinidproduktes zeigte die im Beispiel 6 für das nach diesem hergestellte 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-—iummethylat angegebenen Werte.

Beispiel 9

(+) -1o(-Äthyl-1 ß-( 2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12bo(-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und (±)-1oC-lthyl-1ß-(2^t-methoxycarbonyläthyl)- -9-brom-t ,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindcflo[2,3-a}chino-

lizin

Es wurden 6,50 g (14,4 Millimol) wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltenes 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)· -9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-7aH-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethylat in 20 cm* eines Gemisches von

- 82 90988-4/0887

Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 1 : 1 gelöst und die Lösung wurde bei O⁰C unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 0,55 6 Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch noch 30 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 5%-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 bis 9 alkalisch gemacht und die so erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl (6,10 g) wurde durch präparative DünnschichtChromatographie an einen Silicagel (KG-PPpr, -g_& Merck) mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 ϊ 3 in seine Bestandteile getrennt. Das 12bß-Isomer (i) -1 <v-Äthyl-1 ß- ( 2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-

hat einen größeren R_f-Wert als das zur weiteren Synthese zu verwendende 12bc<-Isomer (i:)-1t*-l.thyl-1ß-(2'-methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b«-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin. Durch Eluieren dieser Fraktion mit kleinerem R~-Wert mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 10 : 1 wurden 2,70 g (44,5% der Theorie) (±)-1o(-lthyl-1ß-(2'-methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2 _r 3,4,6,7,12,12bot-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168⁰C (aus Methanol) erhalten.

- 83 -

909884/0887

UltrarotSpektrum (in Kaliumbromid):

AQ S 2928213

3 380 cm"¹ (Indol-N - H), 2 800 cm"¹,

2 750 cm (Bohlmann¹sehe Banden) und

Massenspektrum [MsJ m/e (%): 1 720 cm

-1

- 0 - CH-

420 (81,6), 418 (M⁺, 81,2), 405 (8,1), 403 (8,1), 389 (9,5), 387 (5,4), 347 (95,5), 345 (100), 317 (2,6), 315 (2,6), 277 (28,9), 275 (30,7), 250 (27,9), 248 (31,6) und 168 (19,5) .

Magnetisches Kernresonanzspektrum ¹

[¹H-EMR] (DMS0-d₆

CDCl,): Q= 7,62 bis 7,12 (3 H, m, aromatische Protonen), 0

3,58 (3 H, 8, C - 0 - CH₃), 3,50 (1 H, s, 12-bH) und

1,11 (3 H, t, - C - GE₇)

H₂

0,1 g des obigen 12bc<-Isomers (±)-1oi-ithyl-1ß-(2'- -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12boi-oct ahydroindolo[2,3-a]chinolizin wurde in 1 cm* Methanol
suspendiert und bis zur Erreichung des pH-Wertes von 6

-

90 98 84/08

AM

mit methanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. So wurde 0,095 g (±)-1°l-Äthyl- -1 ß-( 2'-methoxycarbonyläthyl)-9-br om-1,2,3,4,6,7,12,12bof- -octahydroindolo[2,3-a] chinolizin-5-iumhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225°C erhalten.

Aus der "bei der dünnschichtchromatographischen Trennung erhaltenen anderen Fraktion (mit größerem R»-Wert) wurden in analoger Weise wie bei der Isolierung des (±)-1oL-Äthyl-1ß-(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12bof-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines beschrieben 2,02 g (33,3% der Theorie) (±)-1o(-Äthyl-1ß- -(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß- -octahydroindolo[2,3-ajchinolizin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C (aus Methanol) erhalten.

- 85 -

909884/0887

0** 232821t

Ultrarotspektrum ( in Kaliumbromid): 3 300 cffl"^ (Indol-ΪΓ -H), 2 830 cm"'¹,

2 750 cm"¹ (Bohlmann'sehe Banden) und

1 710 cm"'¹ Uj-Q- CH-

Massenspektrum [Ms] m/e (%): 420 (100), 418 (M⁺, 100), 405 (11,2), 405 01,9), 389 (11,1), 387 (9*9)» 347 (90,2), 345 (90,8), 317 (8,3), 315 (7,4), 277 (26,5), 275 (27,5), 250 (25,6), 248 (27,Ό und 168 (15) .

Magnetisches Kernresonanz spektrum [%-HMR] 9,00 (1 H, s, Indol-Proton) , 7,62 bis 7,10 (3 H, m, aromatische Protonen)

(^r 0 3 H, s, C-O-3,33 (1 H, s, 12bH) und

0,68 (3 H, t, C- CH_x) H₂

9OS8&4/O8I7 - 86 -

49 t

Beispiel 10

(±) -1oi-ithyl-1ß-(2^l -methoxycarbonyläthyl^-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12bcx-octahydroindolo[2,3-a]cliino-

lizin

Es wurden 1,1 g (2,63 Millimol) des nach dem Beispiel 9 erhaltenen Isomerengemisches aus (±) -loC-Äthyl- -1ß-(2^l-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bo(- -octahydroindolof2,3-a]chinolizin und ( ±)-ioC-lthyl-1 ß- -(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin in einem Gemisch von 5 cnr Äthanol und 0,3 cm* Wasser warm gelöst und 0,35 g festes Natriumhydroxyd zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das
Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde in 13 cm* Wasser gelöst und die Lösung wurde mit einer 10%-igen wäßrigen Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Das gefällte Gemisch der
isomeren Carbonsäuren (±)-1ot-Äthyl-1ß-(2' -carboxyäthyl)- -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bcX-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und (±)-1oi-Äthyl-1ß-(2'-carboxyäthyl)-9-brom-
-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 10 ei'¹ absolutem Dimethylformamid umkristallisiert. So wurde 0,35 g (33% der Theorie) (±)-IOt-Äthyl-1 ß-
-(2'-carboxyäthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bov-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von bis 215°C erhalten.

UltrarotSpektrum

(in Kaliumbromid): 3 420 cm"¹,

3 100 cm"¹ (OH, N-H) und 1 680 cm""¹ (Säure-C = 0) .

- 87 -909884/0887

Das so erhaltene 0,35 g (±)-1oi-Äthyl-1ß-(2' -carboxyäthyl) -9-t>rom-1,2,3,4,6,7,12,12bol-oct ahydroindolo[2,3-a]chinolizinprodukt wurde in 10 cur Dichlormethan suspendiert und der Suspension wurde ein Überschuß von in Dichlormethan gelöstem Diazomethan zugesetzt. Die nach dem Ende der Reaktion erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. So wurde 0,3 g (±)-1«-Äthyl-1ß-(2'- -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bo(-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168°C (aus Methanol) erhalten. Die physikalischen Daten dieses Produktes waren dieselben wie die des nach dem Beispiel 9 hergestellten (±)-iO(-Äthyl-1ß-(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom-i ,2,3,4,6,7,12,12btf-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines.

Beispiel 11 ( ±) -10-Brom-14-oxo-E-homoeburnan-( 3o(H,

Es wurde 0,40 g (0,94 Millimol) wie im Beispiel 9 oder 10 beschrieben erhaltenes (±)-1o6-Äthyl-1ß-(2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1, 2,3,4,6,7,12,12b 0(-oct ahydroindolo[2,3-a]chinolizin in 10 cm* absolutem Toluol suspendiert, der Suspension wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur in einem Stickstoffstrom 0,27 g (282 Millimol) Natrium-tert.butylat zugesetzt und das Rühren beziehungsweise Schütteln wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer Lösung von 0,4 g Ammoniumchlorid in 10 cnr Wasser zersetzt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde 3~^mal ^mi"t je 6 cnr Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und

- 88 90 9 884/0887

—88.-

filtriert und das Piltrat vmrde unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. So wurden 262 mg (71,0% der Theorie) (±)-10-Brom-14-oxo- -E-homoeburnan-(3oiH, 170(CoHc) mit einem Schmelzpunkt von 19O⁰C (aus Methanol) erhalten.

Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):

2 830 cm"¹,

2 7OO cm (Bohlmann¹sehe

-1

Banden) und

1 710 cm" (Lactam-C = O)

Ma s s ensp ektrum [Ms] m/e (%):

386 (M⁺, 100), 385 (51), 358 (6,4), 357 (9,5), 344 (3,6), 343 (4,1), 330 (13), 329 (10), 315 i5^, 308 (4,5), 307 ^,5)r 306 (2,7), 261 (5,0) und 248 (5,9) ■

Magnetisches Kernresonanz Spektrum [¹H-MMR] (CDCl₅ + DMS0-d₆):

O= 8,25 (1 H, dd, 12-H),

7,60 bis 7,20 (2 H, m, aromatische Protonen),

4,15 (1 H, s, 3-H) und 0,86 (3 H, t, C- CH_x)

- 89 -

909884/0887

Beispiel 12

(±)-10-Brom-14-oxo-l5-kydroxyimino-E-homoeburnan-( 3o(H, iTtfC^^)-hydrochlorid

Es wurden 0,10 g (0,25 Millimol) wie im Beispiel 11 beschrieben erhaltenes (i)-10-Brom-14-oxo-E-homoeburnan- -(30(H₁ 170(C₂H₅) in 1 cm^ absolutem Toluol gelöst und der Lösung 0,24 cnr frisch destilliertes tert.Butylnitrit unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur in einem Stickstoff strom zugesetzt. Uach einigen Minuten wurde dem Gemisch eine Suspension von 0,075 ß (0,67 Millimol) Kalium-tert.butylat in 1 cnr absolutem Toluol zugesetzt, das Gemisch wurde noch-^ Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann durch die Zugabe einer Lösung von 0,2 g Ammoniumchlorid in 4 cnr Wasser zersetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde 3-mal mit je 2 cnr Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der ölige Verdampfungsrückstand wurde mit methanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 6 versetzt. So wurden 55 mg (47,0% der Theorie) ( *) -lO-Brom-^-oxo-^-hydroxyimino-E-homeburnan- -(30(H, 170(CoH₁-)-hydro chi or id mit einem Schmelzpunkt von 247°C (unter Zersetzung) erhalten.

- 90 -

909884/0887

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 400 cm"¹ (OH),

1 720 cm"¹ (Lactam-C = 0) und 1 630 cm"¹ (C = N) .

Massenspektrum

[Ms] m/e (%): 415 (M⁺, 50), 414 (25),.

398 (30), 385 (100), 370 (30), 356 (10), 341 (15), 329 (20), 315 (15), 247 (15), 168 (12), 167 (10), 154 (10) und 141 (20) .

Beispiel I3 (ί)-1O-Bromvincamin a) (±)-cis-10-Brom-14,15-dioxo-E-homoeburnan-"

Es wurde 0,12 g (0,26 Millimol) aus dem wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenen (i)-10-Brom-14-oxo- -15-hydroxyimino-E-homoeburnan-(3tfH, 17(XO₂H₁-) -hydrochlorid durch eine Base freigesetztes (±)-10-Brom-14- -oxo-15-hydr.oxyimino-E-homoeburnan-(3o(H, I¹^C₂H₁-) in 2,4 cnr Eisessig gelöst und der Lösung wurden 0,24 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und 0,36 g Paraformaldehyd zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 3,5 Stunden lang auf 110°C gehalten, dann auf Eiswasser gegossen und mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und das gefällte (±)-cis-10-Brom-14,15-dioxo- -E-homoeburnan-(3°iH, 170(CpH₁-) wurde abfiltriert, mit

- 91 909884/0887

/M 3

Wasser gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. So wurden 84· mg (±)-cis-10-Brom- -14,15-dioxo-E-homoeburnan-(3<xB, 17^C₂H₁-) mit einem Schmelzpunkt von 184-⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

UltrarotSpektrum

¹:

1 690 cm"'¹ (Säureamid-C = 0)

(in Kaliumbromid): 1 720 cm"¹ (C = 0) und

b) (±)-10-Bromvincamin

Das wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltene (±)-cis-10-Brom-14-,15-dioxo-E-homoeburnan- -(3^H, 17^CoH₁-) -produkt wurde ohne weitere Reinigung in 4 cur Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde mit einer Lösung von 0,01 g Kalium-tert.butylat in 0,4 cnr absolutem Methanol versetzt, auf 40⁰C erwärmt und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. So wurden 38 mg (33% der Theorie) (±)-10-Bromvincamin mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221⁰C (aus Methanol) erhalten.

- 92 -

9 0 98 84/0887

44*

Ultrarot sp ektrum (in Kaliumbromid):

1 738 cm"¹ (Ester-C = 0)

Magnetisches Kernresonanz sp ektrum [¹H-NMRj (CDCl,):

Q= 7,68 bis 6,85 (3 H, m, aromatische Protonen),

4»50 (1 H, austauschbar, OH) ,

3,80 (3 H, s, C-O- CH-,) und 0,89 (3 H, t,

- C - CH,) ppm .

H₂ Λ

Massenspektrum [Ms] m/e (%):

432 (M⁺, 100), 431 (4-7), 373 (56) und 330 (89) .

Die Mutterlauge wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an einem Aluminiumoxyd (PF^^ ^gg) mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 100 : 1 gereinigt. Der Rr.-Wert von (±)-10-Bromvincamin ist größer als der R~-Wert des in der Mutterlauge ebenfalls vorliegenden (±)-10-Brom-14- -epivineamines, während das nicht umgesetzte (±)-10-Brom- -14,15-dioxo-E-homoeburnan einen noch niedrigeren R_r.-Wert zeigt. Es wurde mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol im Volumverhältnis von 20 : 4 eluiert. Nach dem in üblicher Weise erfolgten Aufarbeiten wurden noch 5 mg (±)-10-Bromvincamin (Gesamtausbeute: 4-3 Mg, 39% der Theorie) erhalten.

- 93 -

909884/0887

Als Nebenprodukt wurden 5 mg C^% der Theorie) (±)-10-Brom-14-epivincamin mit einem Schmelzpunkt von his 206°C (aus Methanol) erhalten.

Massenspektrum

[Ms] m/e (%): 432 (M⁺, 83), W (53),

385 (33), 373 (52) und

330 (96)

Beispiel 14

(_)_1(S) ₎12h(S)-1-Äthyl-1-(2^l-methoxycarhonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-D-dibenzoyltartrat

Es wurden 1,4 g (0,32 Millimol) wie im Beispiel 9 oder 10 beschrieben erhaltenes (±)-1<x-Äthyl-1ß-(2'- -methoxycarbonyläthyl) -9-brom-1,2,3, 4,6,7,12,12b«c-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin in 3 οταΡ Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung von 1,19 g D-Dibenzoylweinsäure in 7 cm Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 12 Stunden bei +10⁰C stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. So wurde 0,82 g (26% der Theorie) (-)-1(S),12b(S)-1-Äthyl-1-(2^l-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-D-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154°C und einem

^ -Wert von -98* (c - 1, Dimethylformamid) erhalten.

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441

Magnetisches Kernresonanzspektrum
[¹H-NMR] (CDCl,):

(T= 0,9 ppm (3 H, t, C - CHJ,

H₂ -2

4.1 ppm (1 H, s, 12b-H), 7,3 bis 7,6 ppm (2 H, aromatische 10- und 11-H) ,

8.2 bis 8,4 ppm (1 H, aro

matischer 9-H) .

Die aus dem obigen Salz freigesetzte Base hatte ein optisches Drehungsvermögen [°(]·η von -101,9 (c = 0,726, Dichlormethan).

Beispiel 15 ,17(S)-10-Brom-14-oxo-E-homoeburnan

Es wurde 0,5 g (0,65 Millimol) wie im Beispiel 14 beschrieben erhaltenes (-)-1(S),12b(S)-1-ithyl-1-(2'- -methoxycarbonyläthyl)-9-brom-i,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-s.Jchinolizin-D-dibenzyoltartrat zwischen 5 cm-' Dichlormethan und 2 cm* einer 10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde mit 22 cm^ absolutem Toluol versetzt und aus dem Gemisch wurden bei 107°C 2 bis 3 cm* Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand des Reaktionsgemisches wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0,16 g Lithium-tert.butylat versetzt und 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise ge-

- 95 909884/0887

schüttelt. Dann wurde eine Lösung von 1,5 6 Ammoniumchlorid in 8 cur Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, die wäßrige Phase wurde abgetrennt, die organische Phase wurde mit 10 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 2 cm Benzol gelöst und die Lösung wurde auf eine aus der 100-fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität III) mit Benzol bereitete Säule aufgebracht. Es wurden Fraktionen von je 5 cm^ gesammelt; die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (diese wurden durch DünnschichtChromatographie ermittelt) wurden vereinigt und eingedampft. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde in 1 cm·' Dichlormethan gelöst, der Lösung wurden 5 omr Äthanol zugesetzt und das Gemisch wurde auf 1 cnr eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. So wurde 0,12 g (62% der Theorie) (-)-3(S),17(S)-IO- -Brom-14-oxo-E-homoeburnan -((-)-1(S) ,17(S)-10-Brom-14- -oxo-E-homoeburnanl mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122°C und einen [ot]|^O-Wert von +26° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.

Magnetisches Kernresonanzspektrum

[¹H-NMR] (CDCl₃): . 0 = 7,3 ^s 7,55 ppm (2 H, aromatische 11- und

8*4- ppm (1 H, aromatischer 9-H) . und 4,1 ppm (1 H, 3-H) .

Patentansprüche 909884/0887

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.) Optisch aktive oder racemische "lO-Brom-IA-oxo-E- -homoeburnanderivate der allgemeinen Formel

   worin

   Rg für eine Oxogruppe oder eine Hydroxyiminogruppe oder 2 Wasserstoffatome steht und

   Ep einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeutet,

   sowie ihre Säureadditionssalze.

   2.) 10-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen Ep steht, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

   3.) (±)-10-Brom-14-oxo-E-homoeburnan(5o<H, seine Säureadditionssalze.

   und

   - 97 -

   909884/0887

   ORIGINAL INSPECTED

   —97·-

   .) (-) -lO-Brom-i^-oxo-i^-hydroxyimino-E-homoeburnan- -(3°<H» 17^CoHt-) und seine Säureadditionssalze.

   5·) (±)-cis-10-Brom-14,15-dioxo-E-homoet>urnan und seine Säureadditionssalze.

   6.) Optisch aktive oder racemische 1-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivate der allgemeinen Formel

   IX

   beziehungsweise

   IXb

   909884/0887

   - 98 -

   ORIGINAL INSPECTED

   --98--

   2928218

   beziehungsweise

   [θ -

   IXc ,

   für Wasserstoff oder einen JRest der allgemeinen iOrmel

   R-O-C-C-C-^{3 H}2 ^H2

   XYII ,

   in welchletzterer

   steht,

   R₂, Wasserstoff oder

   einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   - 99 -

   909884/0887

   E und R₁- Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und

   A~ ein Säureanion darstellt, sowie die entsprechenden freien Basen.

   7») i-Alkyl^-bromhexahydroindolochinoliziniumderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für die Rg und R₁- stehen und R^ stehen kann, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.

   8.) 1-£thyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3-aJ chinolizin-5-iumsäureadditionssalze.

   9·) 1-lthyl-1-(2' -methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [ 2,3-a] chinolizin- -5-iummethylat.

   10.) 1-Xthyl-1-( 2¹ -methoxycarbonyläthyl) -9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin- -5-iumhydrobromid.

   11.) 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-aJchinolizin- -5-iumperchlorat.

   12.) Optisch aktive oder racemische 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2'-carboxyäthyl)-9-brom-1,2,3,^zi-,6,7,12,12b -octahydroindolo[2,3-a3chinolizinderivate der allgemeinen Formel

   - 100 909884/0887

   - 1ΘΘ-

   -S

   XIII

   worm

   Rp für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und

   R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   sowie ihre Säureadditionssalze.

   13.) 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die Rp steht und R₃. stehen kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

   14.) 1rt-Äthyl-1ß-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12bo(-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und seine Säureadditionssalze.

   - 101 -

   90 S884/0837

   15·) 1 oi-Äthyl-1ß-(2' -methoxycarbonyläthyl) -9-brom- -1,2,3_i4,6,7,12,12tß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und seine Säureadditionssalze.

   16.) 1 oC-Athyl-1 ß-( 2' -carboxyäthyl) -9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12btf-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und seine Säureadditionssalze.

   17.) Optisch aktive oder racemische 5-Bromtryptamin-2- -carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

   worxn

   R^ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

   sowie ihre Hydrohalogenide.

   18.) 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivate nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den E^, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

   - 102 909884/0887

   19·) ^-Bromtryptamin-^-carbonsäure und ihre Salze.

   20.) ^-Bromtryptamin-^-carbonsäureäthylester und sein Hydrochlorid.

   21.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) p-Bromanilin der Formel

   II

   diazotiert, das erhaltene Diazoniumsalz mit einem Malonesterderivat der allgemeinen Formel

   C-O-

   E₄ ¹

   H-G-C-C-C - T

   III

   - 103■-

   90 98 84/08 87

   worin R₄ ¹ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y Halogen bedeutet, vorteilhaft in einem alkalischen Medium, zu einem Phenylhydrazonderivat der allgemeinen Formel

   C-C-C-C-Y

   worin R₄ ¹ und Y wie oben festgelegt sind, umsetzt und dieses zum Hydrohalogenid des entsprechenden 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen Formel V, bei welchem R₄ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, cyclisiert sowie gegebenenfalls dieses letztere in einem alkalischen Medium zum entsprechenden 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel V, bei welchem R₁, für Wasserstoff steht, hydrolysiert und dieses in einem sauren Medium zum 5-Bromtryptamin der Formel

   - 104 -

   909884/0887

   C-C-

   decarboxyliert oder das Hydrohalogenid des 5-Bromtryptamin-2-carbonsäurederivates der allgemeinen lOrmel V, "bei welchem R^, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, in einem sauren Medium in 1 Stufe hydrolysiert und decarboxyliert, das nach einer dieser Alternativen erhaltene 5-Bromtryptamin der Formel VI, gegebenenfalls nach seinem Überführen in ein Säureadditionssalz, mit einem 2-Alkylpentanolid der allgemeinen Formel

   C C- H

   VII ,

   = O

   ■8 09884/088 7-

   worin Ep wie oben festgelegt ist, zu einem Valeroyltryptaminderivat der allgemeinen Formel

   VIII ,

   worin R^ ^w^^e oben festgelegt ist, umsetzt und dieses durch Cyclisieren und Salzbildung zum entsprechenden 1 -Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem E^ für Wasserstoff steht, worin E wie oben festgelegt ist und A" wie im Anspruch 6 festgelegt ist, umsetzt sowie gegebenenfalls dieses mit einer Base und anschließend mit einem Acrylsäureester beziehungsweise Acrylsäure der allgemeinen Formel

   E-» — O — C — G ⁼ OH«-> X ,

   ' Il

   - 106 909884/0887

   — -406" —

   worin R, wie im Anspruch. 6 oder 7 festgelegt ist, zum dem entsprechenden 1-Alkyl- -9-bromhexahydroindo1οchino1iζiniumderivat der allgemeinen Formel IX, "bei welchem Ry, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, entsprechenden inneren Salz umsetzt und gegebenenfalls das gegebenenfalls erhaltene dem i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^ für einen Rest der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von R, als Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, zum entsprechenden inneren Salz, bei welchem R~ für Wasserstoff steht, hydrolysiert oder

   b) ein optisch aktives oder racemisches 1-Alkylhexahydroindolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

   t . A"

   XI ,

   worin Rp und A" wie oben festgelegt sind, mit einem Bromierungsmittel zum entsprechenden

   -107 -

   909884/0887

   1-Alkyl-9-"bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R.* für Wasserstoff steht, bromiert sowie gegebenenfalls dieses mit einer Base und anschließend mit einem Acrylsäureester beziehungsweise Acrylsäure der allgemeinen Formel X zum dem entsprechenden i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem E.- für einen Best der allgemeinen Formel XVII steht, entsprechenden inneren Salz umsetzt und gegebenenfalls das gegebenenfalls erhaltene dem i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem E^ für einen Best der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von E^ als Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, zum entsprechenden inneren Salz, bei welchem E, für Wasserstoff steht, hydrolysiert oder

   ein optisch aktives oder racemisches 1-Alkyl- -1-( alkoxycarbonyläthyl) -hexahydroindolochinoliziniumsalz beziehungsweise 1-Alkyl-1- -( carboxyäthyl) -hexahydro indolochinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

   A"

   XII ,

   909884/0887

   - 108 -

   worin Rp , R, und A~ wie oben festgelegt sind, mit einem Bromierungsmittel zum entsprechenden 1-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R_x, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, beziehungsweise dem ihm entsprechenden inneren Salz bromiert und gegebenenfalls das gegebenenfalls erhaltene i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R,, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von R,, als Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, beziehungsweise das ihm entsprechende innere Salz zum entsprechenden "i-Alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII mit der Bedeutung von R, als Wasserstoff steht, beziehungsweise dem ihm entsprechenden inneren Salz hydrolysiert

   und gegebenenfalls das nach der Variante a), b) oder c) gegebenenfalls erhaltene 1-Alkyl-9-bromh.exah.ydroindolochinoliziniumderivat der allgemeinen Formel IX, bei welchem R^, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, beziehungsweise ihm entsprechende Innere Salz, gegebenenfalls nach seinem Umsetzen mit einer Säure zur Bildung des genannten entsprechenden Säureadditionssälzes der allgemeinen Formel IX, bei welchem R_x, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, oder gegebenenfalls nach seinem Umsetzen mit einem aliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel

   R₅-OH XVIII ,

   - 109 90 9 8 84/0887

   worin B,- wie im Anspruch. 6 oder 7 festgelegt ist, zum entsprechenden optisch, aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-(alkoxycart)onyläthyl)-9-C)romhexahydroindolochinoliziniumalkylat beziehungsweise 1-Alkyl-1-(carboxyäthyl)-9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylat der allgemeinen Formeln IXb beziehungsweise IXc und gegebenenfalls nach Überführen des letzteren in das entsprechende optisch aktive oder racemische Salz der allgemeinen Formel IX¹', an der Doppe] bindung in den Ringen C,D selektiv zum entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2'-carboxyäthyl)- -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat der allgemeinen Formel XIII, und zwar als Gemisch seiner Isomere der allgemeinen Formeln

   - 110 -

   909884/0887

   und

   worin R~ ^⁰^ ßj ^w^^e oben festgelegt sind, reduziert, gegebenenfalls dieses in seine beiden optisch aktiven oder racemischen Isomere spaltet, gegebenenfalls das erhaltene optisch aktive oder racemische 1°i-Alkyl- -1 ß-( alkoxycarbonyläthyl) -9-brom-12bo(H-octahydro-

   - 111 -

   909884/0887

   indolocMnolizin beziehungsweise 1 tf-Alkyl-1 ß- -( carboxyäthyl) -9-brom-12b°<H-octahydroindolochinolizin der allgemeinen iOrmel XIIIa, gegebenenfalls nach seinem Überführen in ein Säureadditionssalz, mit einem alkalischen Mittel zum entsprechenden 10-Brom-14~oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Rg für 2 Wasserstoff atome steht, beziehungsweise Säureadditionssalz desselben umsetzt, gegebenenfalls dieses mit einem Nitrosierungsmittel zum entsprechenden 10-Brom-14~oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem IL- für eine Hydroxyiminogruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalz desselben nitrosiert und gegebenenfalls dieses zum entsprechenden IO-Brom-14-oxo- -E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Rg für eine Oxogruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalz desselben desoximiert sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls das erhaltene freie optisch aktive beziehungsweise racemische 10-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene optisch aktive beziehungsweise racemische Säureadditionssalz des IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung des erhaltenen racemischen IO-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivates der allgemeinen Formel I beziehungsweise von dessen Säureadditionssalz beziehungsweise der racemischen Verbindung der Formel V, VI, VIII, IX, IXb beziehungsweise XIII in Stereoisomere beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

   - 112 909884/0887

   - 442-

   -At

   22.) Verfahren nach. Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diazotieren des p-Bromanilines der For-, mel II in einer wäßrigen Lösung einer starken anorganischen Säure mit einem Alkalinitrit durchführt .

   23.) Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bromierungsmittel elementares Brom verwendet.

   24.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 23 , dadurch gekennzeichnet, daß man die selektive Reduktion des optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-( alkoxycarbonyläthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylates beziehungsweise 1-Alkyl-1-( carboxy äthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylates der allgemeinen Formel IXb beziehungsweise des entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen Salzes der allgemeinen Formel IX, bei welcher R^, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, mit einem chemischen Reduktionsmittel durchführt.

   25.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als chemisches Reduktionsmittel für die selektive Reduktion des optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alky1-1-(alkoxycarbonyläthyl) -9-b romhsxahydroindolochinoliziniumalkylates beziehungsweise 1-Alkyl-1-( carboxyäthyl) -9-bromhexahydroindolochinoliziniumalkylates der allgemeinen Formel IXb beziehungsweise des entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen Salzes der allgemeinen Formel IX, bei welcher R^, für einen Rest der allgemeinen Formel XVII steht, ein komplexes Metallhydrid einsetzt.

   - 113 -

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   26.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung der optisch aktiven beziehungsweise racemischen isomeren 1-Alkyl-1- -(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-ajchinolizinderivate beziehungsweise 1-Alkyl-1-(2'-carboxyäthyl)-9-brom- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-aj chinolizinderivate der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb voneinander durch präparative Chromatographie durchführt.

   27.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung der optisch aktiven beziehungsweise racemischen isomeren 1-Alkyl-1-(2'- -alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-ajchinolizinderivate der allgemeinen Formeln XIIIa und XIIIb, in welchen R₃. für einen Alkylrest steht, voneinander durch Hydrolysieren ihres Gemisches mit einer anorganischen Base zum Gemisch der entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen isomeren 1-Alkyl-1-(2'- -carboxyäthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formeln XIIIa beziehungsweise XIIIb, in welchen R₅. für Wasserstoff steht, fraktioniertes Kristallisieren und Trennen der beiden Isomere des letzteren Gemisches und getrenntes Verestern der letzteren Isomere zu den entsprechenden optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1-Alkyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivaten der allgemeinen Formeln XIIIa beziehungsweise XIIIb, in welchen R₇. für einen Alkylrest steht, durchführt.

   28.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel zur

   - 114 -

   909834/0887

   2928213

   Umsetzung des optisch aktiven beziehungsweise racemischen 1ot-Alkyl-1 ß-(alkoxycarbonyläthyl) -9-brom- -^bofH-oetahydroindolochinolizines beziehungsweise 1o(-Alkyl-1 ß-( carboxyäthyl) -9-brom-12bo(H-oct ahydroindolochinolizines der allgemeinen Formel XIIIa beziehungsweise von dessen Säureadditionssalz ein Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallalkoholat, insbesondere Alkalimetall-tert.alkoholat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel beziehungsweise Gemisch von solchen verwendet.

   29.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 28, .dadurch gekennzeichnet, daß man als Hitrosiermittel zur Nitrosierung der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher Rg für 2 Wasserstoffatome steht, beziehungsweise von deren Säureadditionssalz ein Alkylnitrit, insbesondere tert.Alkylnitrit, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, insbesondere AlkalimetallalkoholateSj in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel beziehungsweise einem Gemisch von solchen verwendet.

   30.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man das Desoximieren der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher Rg für eine Hydroxyiminogruppe steht, beziehungsweise von deren Säureadditionssalz mit einer Säure, zweckmäßig organischen Carbonsäure, in Gegenwart einer Carbonylverbindung, insbesondere von Paraformaldehyd, und einer aromatischen Sulfonsäure durchführt.

   31.) Verfahren nach Anspruch 21 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formeln IV, V, VI, VIII, IX, IXb, XIII oder XIIIa oder eine Verbindung

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   der allgemeinen Formel I, "bei welcher Rg 2 Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet; beziehungsweise ein Säureadditionssalz derselben einsetzt und nur die weiteren Reaktionsstufen durchführt.

   32.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 20 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.

   33.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen 10-Bromvincaminsäureesterderivaten der allgemeinen Formel

   XIX ,

   worin R^ und Rr₇ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 5 der allgemeinen Formel I, bei welchen Rg für eine Oxogruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, insbesondere nach dem Verfahren nach Anspruch bis 31 erhaltene, in Alkoholen der allgemeinen Formel

   - 116 909884/0887

   - OH

   XX

   worin R₁^ wie oben festgelegt ist, mit Basen behandelt, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen lO-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen !formel XIX in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls .die erhaltenen optisch aktiven beziehungsweise racemischen Säureadditionssalze der 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel XIX in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel XIX oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel XIX beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen in Stereoisomere vornimmt.

   10-Bromvincaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel

   XIX¹

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   worin

   Rp und R₇ ¹ für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,

   mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle, daß

   Ro für einen Äthylrest steht,

   Rr₇' von einem Methylrest verschieden ist,

   sowie ihre Säureadditionssalze.

   35·) 10-Bromvincaminsäureesterderivate nach Anspruch 34·, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen Rp steht, ein solcher mit Λ bis 4·, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

   36.) 10-Bromvincaminsäureesterderivate nach Anspruch 34 oder 35» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₇ ¹ steht, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.

   37·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 34· bis 36 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.

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