SU976847A3 - Способ получени производных 1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или их солей - Google Patents

Description

дом и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. Фармацевтически приемлемые аддитив ные соли кислот формулы (I), полученные хорошо извectными методами, образуютс  как с органическими, так и с минеральными кислотами, например: малеиновой , фумаровой, 6eH3OHHOMj аскор биновой,  нтарной, бисметиленсалициловйй , метансульфокислотой, этандисульфокислотой , уксусной, щавелевой, пропионовой, винной, салициловой, лимонной , глюконовой, парааминобензойной , глютаминовой, аспаргиновой, стеармновой , пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, бензольсульфокислотой, хлористоводородной, бромистоводородной , серной, циклогексилсульфаминовой фосфорной и азотной,кислотами. Подобно этому четвертичные соли включают таковые, полученные из органических галоидных соединений, таких как йодис тый метил, йодистый этил, хлористый бензил. Пример. 7,8-диметокси-1-фенил-2 ,3,,5-тетрагидро-1Н-3 бензазепин (280 г, 0,75 М) раствор ли в 1700 мл уксусной кислоты. Бром добавл ли тонкой струей в количестве 280 г ( М). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Осадок, образовав шийс , час спуст  после перемешивани , собирали и отмывали простым эфиром. Его раствор ли в кип щем метиловом спирте и добавл ли ацетон дл  разрушени  избыточного брома. 6-бром-7,8 -диметокси-1-фенил-2,3,,5 тетрагидро -1Н-3-бензазепин бромистоводородный кристаллизовали из метанола и второй выход получали добавлением эфира в маточную жидкость. Общий выход составил 298 г (77), точка плавлени  23б-233 с Это бромирование может бытьприменимо к любому 7 8-диалкокси- или алканоилокси-бензазепину , имеющему свободное б-е положение. Полученна  бромистоводородна  соль бёнзазепина взбалтывалась в смеси избытка 10%-го едкого натра и хлористого метилена. Органический слой отдел  ли, сушили и выпаривали с получением твердого основани , которое кристалли зовали из смеси толуола и гексана. Вы ход составл л 238 г (97)j точка плав лени  izs-ize c. Основание (12 г, 0,033 мол ) раствор ли 200 мл хлористого метилена и охлаждали до -15°С. Осторожно добавл ли трехбромистый бор (15 мл, 16 М) Растворитель отгон ли и колбу охлаждали до -1.5°С, Добавл ли сухой метанол дл  разрушени  комплексов трехбромистого бора. Затем его отгон ли. Остаток кристаллизовали из воды, затем кип тили в ацетонитриле с целью осушени  соединени . Выход бромистоводородного 6-бром-7,8-диокси-1-фенил-2,3,, 5-тетрагидро-1Н-3 бензазепина составил 10,26 г (75), точка плавлени  2kQ-2h2 C после сушки под вакуумом. П р и м е р 2. Сол нокислый 6,-хлор-7 ,8-диметокси-1-фенил-2,3,,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепин (3,27 г. О,0103 М) освобождали от его хлоргидрата путем придани  основности его водному раствору и экстракции смеси хлористым метиленом . Растворитель тщательно сушили и охлаждали до -15°С на бане из метилового спирта и льда. Добавл ли мл трехбромистого бора и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток трибромида отгон ли и колбу охлаждали до -78°С. Осторожно добавл ли метиловый спирт до полного растворени  продукта. Метанол отгон ли, а остаток кристаллизовали из гор чей воды. Кристаллы кип тили в сухом ацетонитриле в течение одного часа, затем собирали полученный бромистоводородный 6-хлор- 7,8-диокси-1-фенил-2,3,,5 тетрагидро-1Н-3-бензазепин , выход которого составл л 56. Температура плавлени  256 260°С. П р и м е р 3. Продукт, полученный в примере 5 (0,87 г, 2,50 М) в 25 мл сухого хлористого метилена, охлаждали на бане из смеси льда и метилового спирта и при этом добавл ли по капл м 12,5 мл (25,0 м) трехбромистого бора в хлористом метилене. После перемешивани  в течение ч смесь охлаждали на лед ной бане,осторожно добавл ли при этом метиловый хпирт, что после кристаллизации из смеси метилового спирта и этилового эфира уксусной кислоты давало 0,37 г 6-хлор-7,8-диокси-1-параоксифенил-2 ,3,,5-тетрагидро- 1Н 3-бензазепина бромистоводородного с температурой плавлени  215°С. Основание восстанавливали из бромистоводородной соли с использованием раствора углекислого натри  с вь ходом. Взаимодействие основани  в смеси метанола и тетрагидрофурана с различными кислотами давало следующие соли: dl -тартрат, ацетат, фумара хлоргидрат, сульфат, ацетат и наиболее растворимую в воде соль - метилсульфонат . Пример . Смесь ,5 г 6-хлор-7 ,8-диметокси-1 -фенил-2,3 .f .З-тетрагидро-Ш-Збензазепина , 0,02 мл бромистого н-бутила и 0,02 М гидроокиси кали  раствор ли в 120 мл сухого метилового спирта и нагревали при температуре обратного холодильника в течение 8 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха,помещали в этилацетат и фильтровали дл  удалени  неорганических солей. Фильтрат промывали водой, сушили, выпаривали и получали 3-н-бутил-6-хлор-7 ,8-диметокси-1-фенил-2,3 ,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. З-н-б ггил-бензазепин (0,01 М) раст вор ли в 120 мл сухого хлористого метилена -10°С по капл м добавл ли 0,032 М трехбромистого бора. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов .. Избыточный трехбромистый бор раз рушали добавл емым по капл м метиловым спиртом при охлаждении льдом. Холодный раствор нагревали до температу ры обратного холодильника на паровой бане дл  удалени  бромистого водорода и затем после выпаривани  получали 3-н-бутил-6-хлор-7.8-диокси-1-фенил-2 ,3 ,5 тетрагидро-1Н-3-бензазепин бромистоводородный. Т. пл. 183-185°C. П р и М е р 5. Раствор г 6-хлор-7 ,8-диметокси-1-фенил-2, тетрагйдро-1Н-3-бензазепина в 15 мл муравьиной кислоты и 10 мл формальдегида нагревали в сосуде с обратным хо лодильником в течение 18 ч, Реакционную смесь выпаривали досуха, добавл ли 20 мл шести-нормальной,сол ной кис лоты и раствор снова выпаривали досуха с получением жидкости. Последнюю обрабатывали 20 мл 10%-го раствора гидроокиси натри  и смесь экстрагировали эфиром. Высушенный экстракт выпаривали и получали б-хлор-7,8-диметокси-Змеi тил-1-фенил-2,,k,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин . Полученный 3 метилбензазепин (2,6 г) раствор ли в 120 мл сухого хлористого метилена и по капл м при добавл ли 6,8 г (0,027. М) трехбромистого бора. Полученный pactBop нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Избыточный трехбромистый бор разрушали метанолом , добавл   его по капл м при охлаждении льдом. Раствор нагревали с обратным холодильником на паровой бане дл  удалени  бромистого водорода и затем выпаривали досуха. Получали бромистоводородный 6-хлор-7,8-диокси-3-метил- 1-фенил-2,3 ,t ,5 тетрагидро-. -1Н-3-бензазепин, точка плавлени  249°С. П р и М е р 6.. Замена стехиометри ческим количеством 2-фтрр-3,-диметокси-этоксифениламина в процессе синтеза , приведенным в примере 2, приводила к получению 6--фтор-7,8-диметскси- 1 -фенил-2, 3 , , 5-тетрагидро- 1Н-3-Бс зазепина . Гидролиз с трехбромистым бором , как и в примере 2, давал 6-фтор-7 ,8,-диокс и-1-фен ил-2,3,,5 тетра гидpo-lH-3-бензазепина (бронистоводородна  соль. Т. пл. 277°С).Замена 2-трифторметил-3 ,4-диметокситолуолом в примере 2 давала 6-трифторметил-7,8-диметокси- 1 -фенил-2 ,3 ), 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (хлористоводородна  соль. Т. пл. 230-232°С) и затем гидролиз с трехбромистым бором давал б-трифторметил-7 ,8-диокси- 1-фенил-З , ,5 -тетрагидро-1Н-3-бензазепин (хлористоводородна  соль. Т. пл. 255°С). П р и М е р 7- Смесь ,8 г натри  в минеральном масле и 70 мл сухого диметилсульфоксида перемешивали в течение 80 мин при б5-70°С. После разбавлени  70 мл сухого тетрагидрофурана смесь охлаждали до 0°С, добавл ли в это врем  раствор 19,0 j),093M) йодистого триметилсульфони  е 100 мл диметилсульфоокиси. Быстро добавл ли раствор 12,6 г (0,0928 М)-с.-анисового альдегида в 40 мл тетрагидрофурана. После перемешивани  а течение 15 мин при и в течение 1-0,5 ч при 25С смесь переливали водой. Объединенные органические слои отмывали раствором соли, сушили и концентрировали, получа  13 г сырого эпоксида. Его смешивали с 13,0 г 2-(2-xлop-3, -димeтoкcифeнил )-этилaминa и нагревали при 110°С в течение 4 ч. Продукт хроматографировали на силикагеле смесью 31 метанола и хлороформа. Отгон ли легкие фракции и получали 19 г (2-хлор-3,,5-диметоксифенил )-этил -2-окси-2-м-метоксифенилэтиламина , точка плавлени  95.5-96,5°С. Родственное пара-хлорфенильное соединение плавитс  при 99 100°С. Род

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения производных 1-фенил-2, 3,4,5~тетрагидро-1Н-3“бензазепина общей формулы где R - водород, низший алкил или аллил;

   R^ - галоид или трифторметил;

   R₂ - водород, трифторметил, галоид, метил или оксигруппа, или их солей,отличающийся тем, что, соединение общей формулы где

   R и R^ имеют указанные значения; .

   R₂ - водород, трифторметил, галоид, метил или низшая алкоксигруппа;

   Rj и R^ - низший алкил, обрабатывают трехлористым или трехбромистым бором или бромистым водородом и целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде соли.