CH635079A5 - Verfahren zur herstellung trisubstituierter 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung trisubstituierter 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze-pinen mit mindestens 3 Substituenten im Benz-Ring des Kerns, wovon einer ein Halogenatom oder eine halogen-50 haltige Gruppe in der 6-Stellung ist. Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe, die aufgrund ihrer peripheren dopaminergen Aktivität insbesondere eine diuretische und/ oder kardiovaskuläre Wirkung haben. Sie erweisen sich auch bei Tierversuchen, die eine Vorhersage über eine Antiparkin-55 sonismus-Aktivität aufgrund der Wirkung auf die zentralen Dopaminrezeptoren erlauben, als aktiv. Allgemein ausgedrückt, weisen die Verbindungen eine starke periphere oder zentrale dopaminerge Aktivität auf.
Charakteristisch für die erfindungsgemäss hergestellten 60 Verbindungen ist ein Halogenatom, d.h. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, oder ein halogenhaltiger Substituent, wie eine Trifluormethyl- oder Trifluoräthylgruppe, in der 6-Stellung des l-Phenyltetrahydro-3-benzazepin-Systems.
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Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel I auf
3 N-R
in der
R ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthylrest, niederen Alke-nylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl-, Phen-äthyl-, Furoyl-, Thienyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Benzoyl- oder Phenacylrest bedeuten, deren Phenyl-, Furyl-oder Thienylgruppen gegebenenfalls durch übliche Substituenten, wie Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome oder ähnliche übliche Substituenten substituiert sein können,
Rj ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom oder 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, wie F, Cl oder Br, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Acetoxy- oder Hydroxylgruppen, ähnlich den für R vorstehend definierten Gruppen, bedeutet.
R20 und R30 sind wie gezeigt Hydroxylreste in den 7-und 8-Stellungen.
In einer bevorzugten Untergruppe der vorstehend definierten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die einzelnen Reste folgende Bedeutungen:
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
und
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy- oder Hydroxylgruppe, vorzugsweise in der p-Stellung.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rj ein Chlor- oder Bromatom,
R4 ein Wasserstoffatom, eine p-Hydroxyl- oder Acetoxy-gruppe.
Besonders aktiv sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
(1) Rj ein Chloratom und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten
(2) R1 ein Chloratom, R4 ein Wasserstoff atom und
R eine Methylgruppe bedeuten (hierbei handelt es sich um einen sehr starken zentralen dopaminergen Wirkstoff, der beispielsweise eine Antiparkinsonismus-Akti-vität aufweist),
(3) Rj ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom und
R4 eine p-Hydroxylgruppe bedeutet, (hierbei handelt es sich um einen starken und spezifischen peripheren dopaminergen Wirkstoff mit kardiovaskulärer Wirkung) und
(4) Rj ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom und R4 Acetoxygruppen bedeuten, wobei R4 in p-Stellung steht. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze, haben die selbe Wirkung wie die freien Basen. Die Salze lassen sich nach üblichen Verfahren sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren herstellen. Beispiele dafür sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure,
Pamoasäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Me-thansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Glu-consäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ita-consäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Unter die Salze fallen auch die quaternären Salze, die mit organischen Halogeniden, beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid und Benzylchlorid, erhältlich sind.
In den US-PSen 3 393 192 und 4 011 319, der GB-PS 1 118 688 und der CH-PS 555 831 sind bestimmte 1-Phe-nyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine sowie allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. In diesen Literaturstellen sind jedoch keine benz-trisubstituierten Verbindungen, keine 6-substituierten Verbindungen und auch nicht die Vorteile der Halogensubstitution in der 6-Stellung beschrieben. Die 8,9-disubstituierten Verbindungen zeigen im Vergleich zu den erfindungsgemäss hergestellten 7,8-disub-stituierten Verbindungen eine relativ geringe biologische Aktivität.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Diastereomere vorliegen können, die in die optischen d- und 1-Isomeren aufgetrennt werden können. Die Auftrennung der optischen Isomeren wird zweckmässigerweise durch fraktionierende Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden Lösungsmitteln durchgeführt. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind jeweils sämtliche Isomeren, entweder aufgetrennt oder im Gemisch, gemeint. Sofern die Isomeren aufgetrennt sind, herrscht im allgemeinen die gewünschte pharmakologische Aktivität bei einem der Isomeren vor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem im Anspruch 1 definierten Verfahren hergestellt. Gemäss einer vorgezogenen Ausführung werden die Verbindungen, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, aus Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel III
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in der
X eine Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Äquivalent davon,
R ein Wasserstoffatom oder einen chemisch inerten Substituenten, wie vorstehend definiert,
Rj ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, R'2 und R'3 einen niederen Alkylrest oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe und
R4 ein Wasserstoff atom oder einen oder mehrere chemisch inerte Substituenten der vorstehend definierten Gruppe bedeutet,
hergestellt, indem man eine intramolekulare Cyclisierung unter Verwendung eines Cyclisierungsmittels, wie einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Schwefelsäure in Tri-
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fiuoressigsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Methansulfonsäure in Methylenchlorid oder Bromwasserstoffsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinn(II)-chlorid, die das gewünschte Carboniumion aus dem Substituenten X bildet, cyclisiert.
Unter dem Ausdruck «chemisch inert» ist zu verstehen, dass der Substituent unter den Bedingungen der Cyclisie-rungsreaktion keine Veränderung erleidet, es sei denn, dieses ist erwünscht. Beispielsweise wird, wenn R'2 oder R'3 eine Methylgruppe oder R4 eine Methoxygruppe bedeutet, bei Cyclisierung in 48prozentiger Bromwasserstoffsäure die Ätherbindung gespalten, wodurch man die gewünschten cy-clischen Verbindungen mit Hydroxylgruppen erhält.
Mit gemischten Alkoxyresten substituierte Verbindungen werden hergestellt, indem man das entsprechende Phen-äthylamin als Ausgangsmaterial verwendet. Zur Herstellung von Benzazepinen, in denen R2 und Rs ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Cyclisierung der entsprechenden mit Methoxygruppen substituierten Zwischenprodukte mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure bei der Rückflusstemperatur 2 bis 4 Stunden durchgeführt werden, wobei, wie erwähnt, die gleichzeitige Demethylierung der Methoxygruppen eintritt.
Die bei diesem Verfahren verwendeten Phenäthylamine (III) sind entweder bekannt oder lassen sich nach den Verfahren der US-PSen 3 211 792, 3 869 474 und 3 804 839 oder nach Chem. Abst., Bd. 80, 95398 oder nach den Verfahren der folgenden Beispiele herstellen.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxyäthyl-, niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, können die entsprechenden Benz-azepine, in denen R ein Wasserstoff atom bedeutet, nach üblichen Verfahren mit Äthylenoxid, einem reaktiven niederen Alkylhalogenid, wie einem Bromid oder Chlorid, oder einem reaktiven Alkenylhalogenid, wie einem Allylbromid oder -chlorid, alkyliert werden. Zur Herstellung von Produkten, bei denen R2 und/oder R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
wird die Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel vorteilhafterweise an den entsprechenden methoxysubstituierten Benzazepinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaliumhydroxid oder -carbonat, durchgeführt. Die Behandlung des erhaltenen Produkts mit Bortribromid, Bromwasserstoffsäure, Bortrichlorid oder anderen Reagentien zur Ätherspaltung ergibt die aktiven hydroxylsubstituierten Benzazepine.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet, werden zweckmässigerweise aus den methoxysubstituierten Benzazepinen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit Ameisensäure/Formaldehyd hergestellt. Die Behandlung des erhaltenen Produkts mit Bortribromid ergibt die entsprechenden hydroxylsubstituierten Benzazepine.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj oder R2 eine Alkanoylgruppe bedeutet, können die entsprechenden 3-Benzyl-dihydroxy-3-benzazepine (herstellt durch N-Alkylierung von Hydroxybenzazepin mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) mit dem entsprechenden Alkansäureanhydrid oder -chlorid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, behandelt werden. Das erhaltene alkanoyloxysubstituierte Benzazepin kann anschliessend in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle hydriert werden, um die Benzylgruppe zu entfernen. Die Dialkanoyl-oxy-Derivate, wie die wichtigen 7,8-Diacetoxy-Verbindun-gen, lassen sich auch durch direkte O-Acylierung von 6-Ha-logen-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz-azepin-hydrobromid in Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid herstellen. Die N- oder 3-nieder-Alkanoylverbin-dungen in der Dihydroxyreihe werden zweckmässigerweise durch N-Acylierung des Methylendioxy-Derivats unter an-5 schliessender Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt. Auch die direkte N-Alkanoylierung der Hydroxyverbindungen ist möglich, wobei die Bedingungen und die Mengen der Reaktionsteilnehmer in an sich bekannter Weise kontrolliert werden. Wie in den Beispielen erläutert, kann bei der O-Acy-lo lierung eine Hydrolysebehandlung unter milden Bedingungen erforderlich sein.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III werden zweckmässigerweise durch Erwärmen von äquimolaren Mengen eines Styroloxids mit 3,4-Dialkoxyphenäthylamin, 15 das entweder bekannt ist oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, wobei beide Reaktionsteilnehmer in entsprechender Weise substituiert sein können, entweder allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt. Vorzugsweise wird die Erwär-20 mung 12 bis 24 Stunden auf einem Dampfbad oder bei der Rückflusstemperatur durchgeführt. Das erforderliche Styrol-oxid wird zweckmässigerweise durch Umsetzung des Ylid-Derivats von Natriumhydrid und Trimethylsulfoniumjodid mit dem entsprechend substituierten Benzaldehyd herge-25 stellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit dopaminerger Wirkung stimulieren die peripheren Dopamin-rezeptoren und steigern beispielsweise die Nierendurchblutung und haben als Endergebnis eine hypotensive Wirkung. 30 Diese renale, gefässerweiternde Wirkung der Benzazepine der allgemeinen Formel I lässt sich am betäubten Hund messen. Dabei wird eine zu untersuchende Verbindung in progressiv (3fach) zunehmenden Infusionsraten, beginnend bei 0,1 (ig/kg/min bis zu 810 (ig/kg/min jeweils 5 Minuten 35 einem betäubten, normotensiven Hund verabfolgt. Dabei werden die folgenden Parameter bestimmt: Nierenschlagader-durchblutung, Hüftschlagaderdurchblutung, arterieller Blutdruck und Herzfrequenz. Die Ergebnisse werden als prozentuale Veränderung, Zunahme bzw. Abnahme, zum Zeit-40 punkt der maximalen Reaktion (im Vergleich zu Kontrollen vor der Medikation) wiedergegeben. Eine signifikante Wirkung auf die Nierendurchblutung (Anstieg) und den Nieren-gefässwiderstand (Abnahme) soll etwa 10 Prozent oder mehr betragen. Die Wirkung auf den Nierengefässwiderstand kann 45 aus einer Änderung der Nierendurchblutung und des arteriellen Blutdrucks berechnet werden. Zur Bestätigung des Wirkungsmechanismus werden repräsentative Verbindungen mit nierengefässerweiternder Wirkung auf ihre Blockierung durch Bulbocapnin, das ein bekannter spezifischer Blocker 5o der Nieren-Dopaminrezeptoren ist, untersucht. Vorteilhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich in der 6-Stellung durch Chlor- oder Bromatome substituierte 7,8--Dihydroxy-1 -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepine weisen bei der auf die vorstehend beschriebene Weise durch-55 geführten intravenösen Infusion einen ED15-Wert von 3,5 bzw. 22 (9) (ig/kg auf, wobei sie eine geringe Wirkung auf den systemischen Blutdruck bei normotensiven Tieren zeigen. Der ED15-Wert ist die kumulative Infusionsdosis, die eine 15prozentige Abnahme des Nierengefässwiderstands
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(R = ) hervorruft. Als Nierenge-
Durchblutung ml/min fässerweiterer ist die 6-ChIorverbindung beim betäubten 65 Hund etwa lOfach stärker wirksam als die entsprechende 6-Deschlorverbindung. Eine weitere sehr aktive Verbindung, nämlich 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin ergibt eine 26prozentige Ab
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nähme des Nierenwiderstands und eine 29prozentige Zunahme der Durchblutung bei einer kumulativen Dosis von 30 Hg/kg.
Die Verbindungen der Erfindung verursachen überraschenderweise bei einem Vergleich der vorstehend beschriebenen ED15-kardiovaskulären Dosis eine Trennung von Nebenwirkungen bei Hunden, wie die durch blutdrucksteigernde Reaktionen bei Norepinephrin hervorgerufenen Nebenwirkungen. Die vorgenannten 6-Chlor- und 6-Brom-7,8--dihydroxy-Verbindungen weisen ein Trennverhältnis von 1233 bzw. > 1388 im Vergleich mit der entsprechenden Deshalogenverbindung auf.
Zusätzlich zu ihrer nierengefässerweiternden Aktivität aufgrund der dopaminergen Wirkung, weisen bestimmte Benzazepine der allgemeinen Formel I eine schwache diuretische Aktivität auf. Diese diuretische Aktivität wird nach dem Standardverfahren an Ratten mit Kochsalzlösung gemessen. Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal in Dosen von 10 bis 40 mg/kg verabfolgt. Als Parameter werden das Urinvolumen (stündlich für 3 Stunden) und die Konzentrationen an Natrium- und Kaliumionen gemessen. Es können auch herkömmliche diuretische Untersuchungen bei Hunden durchgeführt werden. 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l--phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ruft beim Phos-phat-Mannit-Hund bei intravenöser Verabfolgung in kleinen Dosen, wie 5 und 10 [ig/kg/min einen signifikanten Anstieg des Plasmastroms in der Niere und Natriurese hervor. Ähnliche Ergebnisse werden bei oralen Dosen von 10 mg/kg (nur Nierendurchblutung) erzielt. Die 6-Chlor-7,8-diacetoxy--Verbindung weist nach oraler Absorption eine bessere Aktivität als die entsprechende 7,8-Dihydroxy-Ausgangsverbin-dung auf.
Die Benzazepine der allgemeinen Formel I weisen auch aufgrund ihrer zentralen dopaminergen Aktivität eine Anti-parkinsonismus-Wirkung auf, wie sich durch Anwendung eines modifizierten Standardtierversuchs nach Ungerstedt und Mitarb., Brain Research, Bd. 24 (1970), S. 485 bis 493, darlegen lässt. Dieses Verfahren beruht auf einer durch Arzneistoffe induzierten Rotation von Ratten mit ausgedehnten Verletzungen der Substantia nigra. Kurz zusammengefasst, wird bei diesem Versuch das Rotationsverhalten bei Ratten, an denen 6-Hydroxydopamin-Schädigungen des nigrostria-talen Dopaminsystems hervorgerufen worden sind, quantitativ festgestellt. Eine einseitige Gehirnverletzung in der linken Substantia nigra bewirkt, dass der linke Nucleus cauda-tus hypersensitiv wird, worauf sich eine Degeneration der nigralen Zellkörper anschliesst. Diese Schädigungen zerstören die Quelle des Neuroüberträgers Dopamin im Nucleus caudatus, lassen aber die Nucleus caudatus-Zellkörper und deren Dopaminrezeptoren intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die im Verhältnis zur verletzten Seite des Gehirns eine gegenseitige Drehung auslöst, wird als Mass für die zentrale dopaminerge Aktivität des Arzneistoffs genommen.
Verbindungen, die als Wirkstoffe zur klinischen Kontrolle von Parkinsonismus aktiv sind, beispielsweise L-Dopa und Apomorphin, sind bei diesem Rattendrehversuch ebenfalls aktiv. Diese Verbindungen aktivieren direkt die Dopaminrezeptoren und veranlassen die verletzte Ratte zu einer entgegengesetzten Drehung.
Die Rotationsaktivität wird als die Fähigkeit einer Verbindung, während einer 2stündigen Dauer nach der Verabfolgung, die im allgemeinen intraperitoneal erfolgt, 500 kontralaterale Drehungen hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralaterale Drehungen in 2 Stunden bewirkt, wird als RD500-Wert bezeichnet.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich 6-Chlor- und 6-Brom-7,8-dihydroxy-l-phenyl-
-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin zeigen beim vorstehenden Rattenversuch ED500-Werte bei intraperitonealer Verabfolgung von 0,3 bzw. 0,27 mg/kg. Diese Verbindungen zeigen etwa die 4fache Aktivität der entsprechenden Des-halogenverbindungen. Ausserdem verursachen diese Verbindungen bei Verabfolgung der im Rattendrehversuch wirksamen Dosen kein Erbrechen oder stereotypes Verhalten.
Die entsprechende 6-Bromverbindung weist beim Rat-tennieren-Clearancetest einen grösseren Nieren-Plasmadurch-fluss (RPF) als die entsprechende Desbromverbindung auf. Bei einer Dosis von 15 [xg/kg/min steigt der Nieren-Plasma-durchfluss um 60 Prozent gegenüber dem Kontrollversuch bei einer 85prozentigen Steigerung des Urinvolumens. Die 6-Chlorverbindung verursacht eine 80prozentige Volumensteigerung, eine 48prozentige Steigerung des Nieren-Plasma-durchflusses und eine Ausscheidung von Natriumionen. Somit weisen diese Verbindungen stärkere diuretische Eigenschaften als die entsprechende 6-Wasserstoffverbindung auf.
Somit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe mit dopaminerger Wirkung verwendet werden.
Die Arzneipräparate werden in üblichen Dosiseinheiten hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Isomeres oder ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure einem nicht toxischen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff nach üblichen Verfahren in einer nicht toxischen Menge, die ausreicht, um die gewünschte pharmakodynamische Wirkung beim Tier oder Menschen zu erzielen, einverleibt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer aktiven, aber nicht toxischen Menge von etwa 15 bis etwa 1000 mg pro Dosiseinheit. Diese Menge hängt jedoch von der gewünschten, speziellen biologischen Aktivität und dem Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen sind zur Stimulierung von zentralen Dopaminrezeptoren geringere Dosen als zur Stimulierung der peripheren Rezeptoren erforderlich.
Als Trägerstoffe können feste oder flüssige Trägerstoffe verwendet werden. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Ferner kann der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel auch übliche Stoffe zur verzögerten Wirkstoffabgabe enthalten, wie Glycerinmonostearat oder Gly-cerindistearat, gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs.
Es können verschiedene Darreichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung von festen Trägerstoffen für die orale Verabfolgung können die Präparate tablettiert, in Pulver* oder Pelletform in Hartgelatinekapseln gefüllt oder zu Pastillen verarbeitet werden. Die Menge an festem Trägerstoff kann stark variieren, beträgt aber vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers können die Präparate in Form von Sirups, Emulsionen, Weichgelatinekapseln, sterilen Injektionsflüssigkeiten, wie Ampullen, oder wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspensionen vorliegen.
Die Arzneipräparate werden nach üblicher pharmakologischer Praxis hergestellt, indem man die Bestandteile je nach der Art des gewünschten Endprodukts vermischt, granuliert und gegebenenfalls verpresst oder vermischt und in Lösung bringt.
Zur Erzielung einer dopaminergen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren, im allgemeinen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, in einer nicht toxischen, die gewünschte Wirkung hervorrufenden Menge intern verabfolgt. Als Verabfolgungs-wege kommen alle Wege in Frage, die einen Transport der
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Wirkstoffe zu den zu stimulierenden Dopaminrezeptoren gewährleisten, beispielsweise die orale oder parenterale Verabfolgung, wobei die orale Verabfolgung bevorzugt wird. Vorzugsweise werden mehrmals gleiche Dosen verabfolgt, beispielsweise 2- oder 3mal täglich bei einer täglichen Dosierung von etwa 50 mg bis etwa 2 g. Bei der Anwendung dieses Verfahrens wird eine hypotensive, diuretische oder Antiparkinsonismus-Aktivität mit einem Minimum an Nebenwirkungen erzielt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
200 g (1,32 Mol) Isovanillin werden in 1200 ml Chloroform suspendiert. Sodann werden 103 g (1,45 Mol) Chlor, gelöst in Tetrachlorkohlenstoff, in 3 Anteilen von je 500 ml zugegeben. Die Suspension wird während der Zugabe heftig gerührt. Dabei wird die Reaktion mit einem Wasserbad auf etwa 25°C gehalten. Die Suspension wird 22 Minuten nach beendeter Chlorzugabe gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Methanol kristallisiert und aus Isopropanol/Es-sigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 98,7 g (40 Prozent d.Th.) 2-Chlor-3-hydroxy-4-methoxybenzaIdehyd vom F. 204 bis 206°C.
189,3 g (1,02 Mol) dieses Aldehyds werden in 1 Liter wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und mit 350 g Kaliumcarbonat versetzt. Sodann werden innerhalb von 20 Minuten 145 ml (124 g, 1,54 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt. Sodann werden 70 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird weitere 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird sodann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gewonnen und aus Essigsäure/ Wasser (800/50 ml) kristallisiert. Eine zweite Ausbeute erhält man aus der Mutterlauge. Nach dem Trocknen erhält man 180 g (90 Prozent d.Th.) 2-Chlor-3,4-dimethoxybenz-aldehyd vom F. 69 bis 70°C.
180 g (0,9 Mol) Dimethoxybenzaldehyd werdeni n 500 ml warmer Essigsäure gelöst. Sodann werden 61g (0,8 Mol) Ammoniumacetat und anschliessend 160 ml Nitromethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden heftig auf dem Dampfbad erhitzt. Anschliessend wird Wasser bis zum Trübungspunkt zugesetzt, wobei noch erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der Lösung wird die Glaswand mit einem Glasstab gekratzt. ß-Nitrostyrol beginnt als Öl auszufallen und kristallisiert sodann. Anschliessend wird die Lösung gekühlt. Die gelben Kristalle werden gewonnen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 175 g (80 Prozent d.Th.) 2-Chlor-3,4-dimethoxy-ß-nitrostyrol vom F. 88 bis 91°C.
80 g (0,33 Mol) des Nitrostyrols werden in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. In einem 5 Liter fassenden Dreihalskolben, der getrocknet und mit Argon gespült worden ist, werden 260 ml (0,36 Mol) einer 3,7 m Lithiumaluminiumhydridlösung gegeben. Sodann wird mit 500 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. Die Nitrostyrollösung wird sodann in einem feinen Strahl zugesetzt. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, so dass die Reaktionswärme für ein leichtes Rückfiusskochen des Diäthyläthers sorgt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und anschliessend vorsichtig durch aufeinanderfolgende Zugabe von 36 ml Wasser, 36 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung und 108 ml Wasser aufgearbeitet, wobei das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt wird.
Der Niederschlag wird gesammelt, gründlich mit Diäthyläther gewaschen und verworfen. Das Diäthyläther/Tetra-hydrofuran-Gemisch wird eingedampft.
Die vorstehende Umsetzung wird mit 83 g Nitrostyrol wiederholt. Die beiden Rohprodukte werden vereinigt und bei 0,5 Torr destilliert. Das Produkt mit einem Siedebereich von 142 bis 155°C (80 g) erweist sich dünnschichtchromato-graphisch als reines 2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-amin.
25,7 g (0,12 Mol) Phenäthylamin werden in einem Ölbad auf 115°C erwärmt. 14,4 g (0,12 Mol) Styroloxid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf etwa 30°C wird ein 2 : 1-Gemisch aus Petroläther und Aceton zugegeben, um das Öl in Lösung zu bringen. 15 g (37 Prozent d.Th.) N-[(2-Hy-droxy-2-phenyläthyl)]-N-[2-(2'-chlor-3',4'-dimethoxyphenyl)--äthyl]-amin vom F. 100 bis 101°C kristallisieren aus.
15 g (0,445 Mol) Hydroxyphenäthylamin werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 4,05 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Grossteil der Trifluoressigsäure abgestreift. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, mit einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthyläther wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,0 g 6-ChIor-7,8-dimethoxy-l--phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin als Feststoff vom F. 115 bis 121°C.
Der verbleibende Diäthyläther wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Man erhält 3,2 g Hydrochlorid vom F. 234 bis 236°C (Gesamtausbeute 62 Prozent d.Th.). Das Dimethoxy-Derivat wird unter Verwendung von Bortribromid in 77prozentiger Ausbeute zum 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3--benzazepin-hydrobromid vom F. 259 bis 260°C übergeführt.
Beispiel 2
In ähnlicher Weise hergestelltes 6-Brom-7,8-dimethoxy--l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid (F. 236 bis 238°C) wird in einem Gemisch aus überschüssiger lOprozentiger Natriumhydroxidlösung und Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält eine feste Base, die aus Toluol/Hexan kristallisiert. Der F. beträgt 125 bis 128°C und die Ausbeute 238 g (97 Prozent d.Th.).
12 g (0,033 Mol) der Base werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf — 15°C abgekühlt. Sodann werden 15,4 ml (16 Mol) Bortribromid vorsichtig zugegeben. Die Umsetzung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Sodann wird das Lösungsmittel abgestreift und der Kolben auf — 15°C gekühlt. Zur Zersetzung der Bortribromid-Komplexe wird wasserfreies Methanol zugegeben, das anschliessend abgestreift wird. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert und sodann zur Unterstützung der Trocknung der Verbindung in Acetonitril gekocht. Die Ausbeute an 6-Brom-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid nach Trocknung unter vermindertem Druck beträgt 10,26 g (75 Prozent d.Th.) und der F. 240 bis 242°C.
Beispiel 3
Von 3,27 g (0,0103 Mol) des in ähnlicher Weise hergestellten 6-Chlor-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro--lH-3-benzazepin-hydrochlorids (F. 241 bis 245°C) wird das Hydrochlorid entfernt, indem man dessen wässrige Lösung alkalisch macht und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird sorgfältig getrocknet und mit einem Methanol-Eisbad auf — 15°C gekühlt. Hierauf werden 4 ml Bortribromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Tribromid abgestreift
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Beispiel 4
1,0 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenäthylamin werden mit 0,70 g p-Methoxystyroloxid auf die vorstehend beschriebene Weise zu Hydroxyphenäthylamin vom F. 118,5 bis 121°C umgesetzt. Diese Verbindung (2,16 g) wird bei Raumtemperatur in 15 ml Trifluoressigsäure mit einem Gehalt an 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure gerührt. Nach dem Aufarbeiten auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man nach Reinigung an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit Chloroform und einem Gemisch aus Chloroform und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel 0,78 g des gewünschten 6-Chlor-7,8-dimethoxy-l-p-methoxy-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepins.
0,87 g (2,50 mMol) dieses Produkts werden in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und in einem Eis/Methanolbad gekühlt und tropfenweise mit 12,5 ml (25,0 mMol) Bortribromid in Methylenchlorid versetzt. Nach 4stündigem Rühren wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, wobei sorgfältig Methanol zugesetzt wird. Nach Kristallisation aus Methanol/Essigsäureäthylester erhält man 0,37 g 6-Chlor--7,8-dihydroxy-l-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3--benzazepin-hydrobromid vom F. 215°C.
Die Base wird aus dem Hydrobromid unter Verwendung einer Natriumcarbonatlösung in 85prozentiger Ausbeute gewonnen. Durch Behandlung der Base in Methanol/Tetra-hydrofuran mit verschiedenen Säuren erhält man die folgenden Salze: dl-Tartrat, Acetat, Fumarat, Hydrochlorid, Sulfat und das am besten wasserlösliche Methylsulfonat.
Beispiel 5
28 g des in ähnlicher Weise hergestellten 6-Brom-7,8--methylendioxy-l-phenyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro--lH-3-benzazepins vom F. 160 bis 165°C werden in 250 ml Methanol suspendiert. Sodann werden 50 ml einer 40pro-zentigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde gerührt. Das Methanol wird abgestreift. Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther versetzt. Die Phasen werden geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Phase wird wiederum mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherphasen werden getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der Rückstand wird aus Methanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 21,3 g (88 Prozent d.Th.) 6-Brom-7,8-methylendioxy-l-phe-nyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 240 bis 248°C.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 4,5 g vom in ähnlicher Weise hergestellten 6-Chlor-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro--lH-3-benzazepin, 0,02 ml n-Butylbromid und 0,02 Mol Kaliumhydroxid wird in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, in Essigsäureäthylester aufgenommen und zur Entfernung der anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-n--Butyl-6-chlor-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro--1 H-3-benzazepin.
0,01 Mol des 3-n-Butylbenzazepins werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und tropfenweise bei — 10°C mit 0,032 Mol Bortribromid versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das überschüssige Bortribromid wird durch tropfenweise Zugabe von Methanol unter Eiskühlung zersetzt. Die kalte Lösung wird zur Entfernung von Bromwasserstoff auf einem Dampfbad unter Rückfluss erwärmt und anschliessend eingedampft. Man erhält 3-n-Butyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-l-phe-nyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 9,7 g Natriumhydrid, 38 g Trimethyl-sulfoniumjodid und 25,2 g (0,185 Mol) o-Methoxybenzalde-hyd wird zu o-Methoxystyroloxid umgesetzt.
Ein Gemisch aus 34 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl-äthylamin und 28 g o-Methoxystyroloxid wird unter Argon auf einem Dampfbad über Nacht gerührt. Durch Kühlen und Rühren erhält man N-[2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)--äthyl]-2-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-äthylamin als Produkt.
Eine Lösung von 5 g des vorstehend erhaltenen Äthyl-amins in 35 ml 48prozentiger Bromwasserstoff säure wird unter Argon 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das Hydrobromid in die freie Base übergeführt, wobei Hydrogencarbonat und Carbonat in Wasser bei einem pH-Wert von 8,5 verwendet werden. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Die erhaltene freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-(2-hydroxyphenyl)--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid.
Beispiel 8
5,20 g des in ähnlicher Weise erhaltenen 6-Brom-7,8--dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepins in Form der freien Base werden unter Stickstoff aufgeschlämmt und auf etwa 0°C gekühlt. Sodann werden 1,68 g (0,020 Mol) Natriumhydrogencarbonat als Feststoff zugegeben. Hierauf wird das Gemisch tropfenweise innerhalb von 2 bis 3 Stunden mit 5,69 g (0,040 Mol) Methyljodid in 60 ml Aceton versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 40 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung eines weiteren Feststoffs eingedampft. Die vereinigten Feststoffe werden zur Entfernung von anorganischen Salzen in Wasser aufgeschlämmt, filtriert und der Feststoff wird getrocknet. Man erhält 6-Brom-7,8-dihy-droxy-3,3-dimethyl-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz-azepiniumjodid.
Beispiel 9
3,9 g des in ähnlicher Weise erhaltenen 6-Chlor-7,8-di-hydroxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepins werden in 25 ml Aceton aufgeschlämmt und mit 0,7 g (0,016 Mol, lOprozentiger Überschuss) Äthylenoxid versetzt. Das Gemisch wird in ein Druckgefäss gegeben und etwa 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 60 bis 80°C erwärmt, abgekühlt und filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats erhält man einen Feststoff, der in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit Diäthyläther wieder gefällt wird. Dieser Feststoff wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man erhält 6-Chlor--7,8-dihydroxy-3-(2-hydroxyäthyl)-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid.
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Beispiel 10
Ein Gemisch aus 42,0 g 57prozentigem in Öl dispergier-tem Natriumhydrid und 700 ml Dimethylsulfoxid wird 1 bis \Yl Stunden bei 70 bis 75°C gerührt. Sodann wird die Lösung unter Stickstoff mit 700 ml wasserfreiem Tetrahydro-furan verdünnt und auf 0°C gekühlt. Hierauf werden portionsweise 200 g (1,0 Mol) Trimethylsulfoniumjodid zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wird. Anschliessend wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 70,4 g (0,50 Mol) o-Chlorbenzaldehyd in 300 ml wasserfreiem Tetrahydro-furan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält o-Chlorstyroloxid.
Eine Lösung von 27,5 g N-Benzyl-2-chlor-3,4-dimethoxy-phenyläthylamin und 23,3 g (0,15 Mol) m-Chlorstyroloxid in 500 ml Methanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand erhaltene N-Benzyl-N-[2-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hy-droxy-2-(2-chlorphenyl)-äthylamin wird ohne weitere Reinigung reduziert. 0,01 Mol dieser Probe werden in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Dieses wird in 90 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch aus 0,5 g Palladium-auf-Aktivkohle in 10 ml Essigsäureäthylester gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur und 4,2 kg/cm2 hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält N-[2-(2-Chlor--3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxy-2-(2-chIorphenyl)--äthylamin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 6,0 g (0,0161 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6-Chlor- l-(2-chlorphe-nyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydro-bromid.
Beispiel 11
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 10 erhält man unter Verwendung von 42,0 g einer 57prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 200 g (0,1 Mol) Trimethylsulfoniumjodid und 70,4 g (0,50 Mol) o-Brombenzalde-hyd o-Bromstyroloxid.
In ähnlicher Weise werden 2,71 g N-Benzyl-2-chlor-3,4--dimethoxyphenäthylamin und 2,33 g (0,015 Mol) o-Bromstyroloxid in Methanol zu N-Benzyl-N-[2-(2-chlor-3,4-di-methoxyphenyl)-äthyl-2-hydroxy-2-(2-bromphenyl)-äthylamin umgesetzt. Das letztgenannte Produkt wird in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dieses wird in 90 ml Methanol gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur über 1 g 10 %-Palladium-auf-Aktivkohle in 10 ml Essigsäureäthylester hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es verbleibt N-[2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl] -2-hydroxy--2-(2-bromphenyl)-äthylamin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 4,0 g des vorstehenden Hydrochlorids in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 6-Chlor-l-(2-bromphenyl)-7,8-dihy-droxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid.
Bei Verwendung von Trifluormethyl-, Fluor-, Methyl-, Äthyl- oder Äthoxystyroloxid erhält man Verbindungen der
Erfindung, die die entsprechend substituierten 1-Phenylreste aufweisen.
Beispiel 12
Eine Lösung von 3,7 g des in ähnlicher Weise erhaltenen 6-Chlor-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3--benzazepins in 15 ml Ameisensäure und 10 ml Formaldehyd wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und mit 20 ml 6 n Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird wiederum zur Trockne eingedampft, wobei man eine Flüssigkeit erhält. Diese wird mit 20 ml lOprozentiger Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft. Man erhält 6-Chlor-7,8-dimethoxy-3-methyl-l-phenyl-2,3,-4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
2,6 g des vorstehend erhaltenen 3-Methylbenzazepins werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und bei — 10°C tropfenweise mit 6,8 g (0,027 Mol) Bortribromid versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das überschüssige Bortribromid wird mit Methanol zersetzt, das tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt wird. Sodann wird die Lösung auf einem Dampfbad zur Entfernung von Bromwasserstoff unter Rückfluss erwärmt und hierauf zur Trockne eingedampft. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-l-phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 247 bis 249°C.
Beispiel 13
4,0 g 3-BenzyI-6-chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin (hergestellt aus dem in ähnlicher Weise erhaltenen 3-unsubstituierten Benzazepin durch Umsetzung mit Benzylbromid in Gegenwart von Kalium-carbonat) werden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Eiswasser versetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester verrieben. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein Öl. Dieses wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt, wodurch 3-Benzyl-6-chlor-7,8-diacetoxy-l-phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid ausgefällt wird.
3,5 g der vorstehenden Diacetoxyverbindung werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g 10%-Pal-ladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50°C in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm2 hydriert. Das nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Filtrat wird eingedampft. Man erhält 6-Chlor-7,8-diacetoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH--3-benzazepin-hydrochlorid.
Ferner werden 10 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid in Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit einer stöchiometrischen Menge an Acetylchlorid umgesetzt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands erhält man das gewünschte Diacetoxyderivat.
Bei Verwendung von anderen Alkanoylanhydriden oder -Chloriden erhält man verschiedene 7,8-Alkanoylderivate.
Beispiel 14
Gemäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur N-Alkylierung werden unter Verwendung von 6-Chlor-7,8--dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin als Modeüverbindung die N-Allyl-, N-Butyl-, N-Amyl- und
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N-2,2-Dimethylallyl-Derivate hergestellt. Durch Hydrolyse der Methoxygruppen auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man die aktivere 6-Chlor-7,8-dihydroxy-Verbindung.
Beispiel 15
Unter Verwendung von stöchiometrischen Mengen an 2-FIuor-3,4-dimethoxyphenäthylamin im Verfahren von Beispiel 1 erhält man 6-Fluor-7,8-dimethoxy-l-phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin. Nach Hydrolyse mit Bortribromid gemäss Beispiel 1 erhält man 6-Fluor-7,8-dihydroxy--l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Bei Verwendung von 2-Trifluormethyl-3,4-dimethoxytoluol im Verfahren von Beispiel 1 erhält man 6-Trifluormethyl-7,8-dimethoxy--l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, aus dem sich nach Hydrolyse mit Bortribromid 6-Trifluormethyl-7,8-dihy-droxy-l-phenyI-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ergibt.
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 4,84 g einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 80 Minuten bei 65 bis 70°C gerührt. Nach Verdünnung mit 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird das Gemisch auf 0°C gekühlt, wobei eine Lösung von 19,0 g (0,093 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Anschliessend wird eine Lösung von 12,6 g (0,0928 Mol) m-Anisaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran rasch zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C und 1M Stunden bei 25°C gerührt und anschliessend in V/z Liter Eis/Wasser-Gemisch gegossen und gründlich mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 13 g rohes Epoxid. Dieses wird mit 13,0 g 2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin vermischt und 4 Stunden auf 110°C erwärmt. Das Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform mit einem Gehalt an 3 Prozent Methanol chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden aufgearbeitet. Man erhält 1,9 g N-[2-(2--Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxy-2-(m-methoxy-phenyl)-äthylamin vom F. 95,5 bis 96,5°C.
Die p-Chlorphenyl-Verbindung weist einen F. von 99 bis 100°C und die p-Methylphenyl-Verbindung einen F. von 117 bis 118°C auf.
1,7 g des m-methoxysubstituierten Hydroxyphenäthyl-amin-Zwischenprodukts werden 3 Stunden in 25 ml einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff auf 135 bis 140°C erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol/2-Propanol gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel eingedampft. Der erhaltene bernsteinfarbene Sirup wird in Acetonitril/2-Propanol aufgenommen. Nach Zugabe von Diäthyläther scheidet sich ein weisser Feststoff ab. Nach Umkristallisation aus Acetonitril/ Diäthyläther erhält man 1,2 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-(m--hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydro-bromid vom F. 195 bis 200°C.
Die p-Chlorphenyl-Verbindung weist einen F. von 243 bis 246°C und die p-Methylphenyl-Verbindung einen F. von 250 bis 253°C auf.
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 8,0 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenäthyl-amin und 5,25 g m-Trifluormethyl-a-methoxyphenäthyl-bromid wird 2% Stunden auf 100 bis 105°C erwärmt. Das Produkt wird zwischen Essigsäureäthylester und einer 5pro-zentigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 350 g Kieselgel gegeben, wobei Chloroform mit einem Gehalt an 1 bis 2 Prozent Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Das erhaltene Produkt stellt ein Öl dar, dessen Hydrochlorid bei 200 bis 202°C schmilzt. 2,5 g der Base in Ölform werden mit 50 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure erwärmt und auf die vorstehende Weise aufgearbeitet. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-(m-trifluormethylphenyl)--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. etwa 250°C.
Beispiel 18
2-ChIor-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd wird mit Bromwasserstoff zu 2-Chlor-3,4-dihydroxybenzaldehyd umgesetzt. Diese Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Dibrommethan in das entsprechende Methylen-dioxyderivat übergeführt. Dieses Produkt wird mit Nitromethan kondensiert. Das erhaltene Nitroäthylen wird zum Phenäthylamin reduziert. Diese Verbindung wird mit p-Methoxystyroloxid kondensiert. Das erhaltene a-Hydroxy-phenäthylamin-Zwischenprodukt wird 18 Stunden bei Raumtemperatur mit überschüssiger Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhält 6-Chlor-7,8-methylendioxy-l-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin. Diese Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von Bortri-chlorid gespalten. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-p--methoxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Beispiel 19
1,0 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid (Beispiel 4) wird in 200 ml Trifluoressigsäure aufgeschlämmt und sodann mit 1,29 ml Acetylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann 2 Stunden gerührt. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in Benzol aufgenommen und eingeengt. Man erhält einen Feststoff, der aus Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 0,77 g 6-Chlor-7,8-diacetoxy--l-(p-acetoxyphenyl)-2,3,4.5-tetrahydro-lH-3-benzazepin--hydrobromid vom F. 214,5 bis 217°C.
Beispiel 20
Eine Lösung von 0,74 g (0,002 Mol) des in ähnlicher Weise erhaltenen 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorids, 0,55 g (0,0025 Mol) p-Trifluormethylbenzoylchlorid, 0,17 g (0,002 Mol) Na-triumhydrogencarbonat und 40 ml eines l:l-Gemisches von Aceton und Wasser werden unter Stickstoff über Nacht gerührt. Anschliessend wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das extrahierte Material wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von Methanol/Essigsäureäthylester als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-3-[p-trifluormethylbenzoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin vom F. 243 bis 245°C (Zers.).
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-3-(p-trifluormethylbenzyl)--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 239 bis 241°C (Zers.);
6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-(p-methoxybenzoyl)-l-phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin vom F. 224 bis 225°C und 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-(p-methoxybenzyl)-l-phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 190 bis 193°C.
Gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Chlor-7,8-dimethoxy-l-phenyl-3-a-thenoyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, gelbe Flüssigkeit,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635079
10
6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-3-a-thenoyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, grûner Feststoff, 6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-phenyl-3-a-thenyl-2,3,4,5-tetrahydro--lH-benzazepin-hydrochlorid, F. 237 bis 240°C, 6-Chlor-7,8-dimethoxy-3-a-furoyl-l-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, gelbe Flüssigkeit, 6-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-a-furoyl-l-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin, brauner Feststoff, 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl-l-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 239 bis 240°C, 3-AIlyl-6-chlor-1 -(p-chIor-m-hydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 183 bis 186°C,
6-Chlor-l-(p-chlor-m-hydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 270 bis 273°C, 6-Brom-7,8-dihydroxy-l-(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 254°C (Zers.), 6-Chlor-l-(mm-dichlor-p-hydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 290 bis 292°C,
6-Brom-7,8-diacetoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3--benzazepin-hydrobromid, F. 2224°C (Zers.), 3-Allyl-6-chlor-l-(p-chlor-m-methoxyphenyl)-7,8-dimethoxy--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 163 bis 165°C,
3-AlIyl-6-chlor-l-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 192 bis 194°C, 6-Chlor-l-(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 241 bis 243°C,
6-Chlor-7,8-dimethoxy-3-a-furylmethyl-l-(m-methylphenyl)--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 235 bis 237°C,
7,8-Dihydroxy-l-(p-hydroxyphenyl)-6-trifluormethyl-2,3,4,5-5 -tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, Erweichung 189°C, Zers. bei 223°C,
6-Chlor-l-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro--lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 160 bis 163°C, 6-Chlor-l-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-3-methyl-2,3,4,5-lo -tetrahydro-lH-3-benzazepin-fumarat, F. 197 bis 199°C, 6-Chlor-l-(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-3-methyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 263 bis 265°C, 3-Allyl-6-chlor-l-(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 258 bis 260°C, 15 6-Chlor-7,8-dimethoxy-l-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 136 bis 140°C, 6-Chlor-7,8-dimethoxy-3-methyl-l-(m-methylphenyl)-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-fumarat, F. 185 bis 187°C, 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-l-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-20 -tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 263 bis 265°C, 3-Allyl-6-chlor-7,8-dimethoxy-l-(m-methylphenyl)-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 175 bis 180°C, 3-Allyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-l-(m-methylphenyl)-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 270 bis 273°C, 25 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl-l-(m-methylphenyl)--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 262 bis 265°C,
6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-l-(m-trifluormethylphenyl)--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F. 264 30 bis 266°C.

Claims (10)

  1. 635079
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Hersteilung von trisubstituierten 1-Phe-nyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinen der allgemeinen Formel I
    N-R
    (I)
    in der
    R ein Wasserstoffatom, einen Benzyl-, Hydroxyäthyl-, niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, niederen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, niederen Alkan-oylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl-, Phen-äthyl-, Furoyl-, Thenoyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Benzoyl- oder Phenacylrest bedeutet, deren Phenyl-, Furyl-oder Thienylgruppen gegebenenfalls substituiert sind,
    Ri ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
    R2 und Rs jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom oder 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Meth-oxy-, Hydroxy- oder Acetoxyreste bedeutet,
    sowie von Salzen dieser Verbindungen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    H-R
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R einen niederen Alkanoylrest bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeu-
    5 tet, oder ein Zwischenprodukt der Formel I, worin R'2 und R'3 zusammen eine Methylengruppe und R Wasserstoff bedeuten, einer entsprechenden Acylierung der Aminogruppe unterwirft.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    io dass Rj ein Chloratom bedeutet.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj ein Chloratom, R eine Methylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    15 dass Rj ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom und R4 eine p-Hydroxylgruppe bedeutet.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ihr Methylsulfonat-salz überführt.
    20 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrochlorid der erhaltenen Verbindung bildet.
  7. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Cyclisierungsmittel Trifluoressigsäure in Schwefel-
    25 säure, Polyphosphorsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Schwefelsäure, Bortrifluorid oder Bromwasserstoffsäure verwendet wird.
  8. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Bromwasserstoffsäure, Bortri-
    30 chlorid oder Bortribromid zur Abspaltung der R'2- und RV Gruppen verwendet wird.
  9. 11. Verfahren zur Herstellung von trisubstituierten 1--Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinen der Formel I, in der Rs und R3 jeweils einen niederen Alkanoylrest mit 2
    35 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R, Rx und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Rj und R3 jeweils Wasserstoff bedeutet und R, Rj und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder ein
    40 Salz dieser Verbindung gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und anschliessend einer entsprechenden Acylierung der Hydroxylgruppen unterwirft.
    (HD
    cyclisiert, worin X eine Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Äquivalent davon, R'2 und R'3 jeweils einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten und R, Rj und R4 die vorstehende Bedeutung haben, cyclisiert, die R'2- und R'3-Gruppen durch Wasserstoff atome ersetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Salz überführt.
  10. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Hydroxyäthyl-, niedere Alkyl oder Alkenyl-gruppe, bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, oder ein Zwischenprodukt der Formel I, worin R'2 und R'3 jeweils eine Methylgruppe und R Wasserstoff bedeutet, mit Äthylenoxyd, bzw. einem niederen Alkylhalogenid, wie einem Bromid oder Chlorid, einem Ameisensäure-Formaldehydgemisch, oder einem Alkenylhalogenid, wie Allylbromid oder -chlorid, umsetzt.
    45
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