Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fenylo-2,3,4.,5-czterowodoro-lH-3-benzaze- piny obejmujacych co najmniej trzy podstawniki w pier¬ scieniu benzenowym, z których jeden z podstawników oznaczajacy atom chlorowca lub grupe zawierajaca atom chlorowca znajduje sie w polozeniu 6. Zwiazki te wykazuja zastosowanie jako zwiazki czynne w medycynie, zwlasz¬ cza jako czynniki moczopedne i/lub sercowo-naczyniowe odpowiednio do ich obwodowej aktywnosci dopaminer- gicznej. Wykazuja one równiez aktywnosc w testach na zwierzetach podczas oznaczania aktywnosci anty-Parkin- sonowej przez dzialanie na centralne receptory dopaminowe.Ogólnie, zwiazki te wykazuja mocne dzialanie obwodowe i centralne dopaminergiczne.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo silne dzialanie dopaminer¬ giczne i wytwarza sie je ze zwiazków eterowych, które równiez sa nowe, a które jednakze wykazuja duzo mniejsza aktywnosc.Ogólne metody wytwarzania pewnych l-fenylo-2,3,4,5- czterowodoro-lH-3-benzazepin opisano w opisach pa¬ tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 393 192 i 4 011319, brytyjskim opisie patentowym nr 1118 688 oraz szwajcarskim opisie patentowym nr 555831. Jednakze wymienione patenty nie obejmuja benz-trójpodstawionych pochodnych i nie przedstawiaja zadnych zalet 6-podsta- wionych pochodnych. Pochodne 8,9-podstawione sa odpo¬ wiednio mniej czynne biologicznie niz 7,8-podstawione pochodne, które stanowia wazna grupe zwiazków subge- rnerycznych wchodzacych w zakres wynalazku. 10 15 20 25 30 Budowa zwiazków wchodzacych w zakres wynalazku jest identyfikowana przez zawartosc chlorowca, to jest chloru, bromu, jodu lub fluoru lub podstawnika obejmujacego chlorowiec, takiego jak grupa trójfluorometylowa lub trójfluoroetylowa, w polozeniu 6 ukladu 1-fenylocztero- wodoro-3-benzazepinowego. Nowe zwiazki reprezentuje wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla lub grupe allilowa, Rt oznacza atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, kazdy R2 i R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca, grupe metylowa, lub hydroksylowa.Zwiazki o korzystnej maksymalnej aktywnosci biologi¬ cznej, zawieraja R20 i R30, oznaczajace grupy hydroksy¬ lowe, wpolozeniach 7, 8.Subgeneryczna grupe zwiazków wchodzacych w zakres wynalazku przedstawia wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 i R3 sa takie same i ozna¬ czaja atom wodoru, przy czym R20 i RsO znajduja sie odpowiednio w polozeniu 7 i 8, a R+ oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa.Zwiazki o korzystnej maksymalnej aktywnosci biolo¬ gicznej, zawieraja R20 i R30, oznaczajace grupy hydroksy¬ lowe w polozeniach 7, 8.Subgeneryczna grupe zwiazków wchodzacych w zakres wynalazku przedstawia wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 i R3 sa takie same i ozna¬ czaja atom wodoru, przy czym R20 i R30 znajduja sie odpowiednio w polozeniu 7 i 8, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa. 109 672109 672 3 Szczególnie godne uwagi sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, lub grupe metylowa, Rx jjluafza-AtafladGUabflfr, R3 i R3 sa takie same i oznaczaja L&ilHilfcJotdfllfrloznacza atom wodoru lub grupe lydroksylowa. I I Szczególny aktywna sa zwiazki o wzorze 1, w którym; I *IWffBBcJHmL| chloru, a R2, R3 i R4 oznaczaja 2) Rt oznacza atom chloru, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodom, a R oznacza grupe metylowa, w tym przypadku zwiazek ma bardzo silne dzialanie na centralny uklad dopaminergiczny, np. aktywnosc anty/Parkinsonowska, 3) Ri oznacza atom chloru, R, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a R4 oznacza grupe hydroksylowa, przy czym zwiazek wykazuje potencje i specyficzna obwodowa aktyw¬ nosc dopominergiczna, zwlaszcza aktywnosc sercowo-na- czyniowa.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 795 683 przedstawia miedzy innymi metylenodioksy-3- benzazepiny.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie oraz ich O-alkanoilowych pochodnych i ich nietoksycznych, dopuszczalnych farmakologicznie soli, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, R2 i R3 oznaczaja nizsze grupy alkilowe lub razem tworza grupe metylenowa lub etylenowa, a R» oznacza atom wodoru, grupe trójfluoro- metylowa, atom chlorowca, grupe metylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, poddaje sie reakcji z reagentem roz¬ szczepiajacym grupy eterowe, takim jak trójhalogenek boru, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego pochodnaO-alkanoilowe i/lub farmakologicznie dopuszczal¬ na sól. Wytwarzanie O-alkanoilowych pochodnych przepro¬ wadza sie na drodze reakcji z nizszym halogenkiem alkano- ilu.Korzystnie wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 3 albo w postaci wolnej zasady lub jego pochodnej, 0-alkanoilowej lub farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z trójfluorkiem boru.Korzystny zwiazek o wzorze 5 albo w postaci wolnej» zasady lub jego pochodnej alkanoilowej lub farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie w reakcji zwiazku o wzorze 6 z trójfluorjriem boru.Korzystnie sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 7 w reakcji zwiazku o wzorze 8 z trójbrom- kiem boru i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego chlorowodorek poddajac dzialaniu eterowego roztworu chlorowodoru.Farmakologlcznie dopuszczalne sole addycyjne wolnych zasad o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie znanymi metodami na drodze reakcji z kwasami organicznymi i nieorganicz¬ nymi, np. kwatejit majeinowym, fumarowym, benzoeso¬ wym, aako&mowym, pamonowym, bursztynowym, bisme- tylenossljcytowym, metanosulfonowym, etano4wusu|fono- wym, octowym* szczawiowym, propionowym, wmowym, salicylowym, cytrynowym, grakono\vynv asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itekonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzosulfonowym, solnym, bromowodorowym, siarkowym, cykloheksylo- sulfaminowym, fosforowym i azotowym, korzystnie kwasem metanosulfonowym. Analogicznie czwartorzedowe sole obejmuja sole wytworzone z organicznych halogenków, 4 takich jak jodek metylu, jodek etylu, chlorek benzylu ipodobne.Wiadomym jest z ich budowy, ze zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci diestereoizomerów, które 5 mozna rozdzielac na optycznie czynne izomery d i 1. Roz¬ dzial optycznie czynnych izomerów mozna prowadzic z odpowiedniego rozpuszczalnika i ich soli na drodze krystalizacji frakcyjnej z optycznie czynnymi kwasami.W zakres wynalazku wchodza wszystkie izomery roz- io dzielone lub ich mieszaniny, przedstawione zarówno w opisie jak i zastrzezeniach. Podczas rozdzialu izomerów zazwyczaj jeden z izomerów ma wyzsza aktywnosc farmako¬ logiczna.Substraty stosowane w sposobie wedlug wynalazku 15 wytwarza sie znanymi sposobami.Zwiazek zawierajacy 6-bromo stosuje sie ewentualnie jako zwiazek wyjsciowy w szeregu procesach, takich jak wytwarzanie analogicznych pochodnych 6-chloro lub 6-jodo, w sposób opisany w przykladach. Zwiazki 6-bromo 20 stosuje sie równiez do wytwarzania wyjsciowych 6-litopo- chodnych lub pochodnych Grigranda. Poddaje sie je reakcji z szeregiem konwencjonalnych reagentów^ odpowiednich do wprowadzenia chlorowca w polozeniu 6, takich jak jod, czynniki chlorowcujace, tj. szesriochloroetan, chlor, N-chlo- 25 rosukcynimid. W efekcie nastepuje wewnetrzna wymiana chlorowiec-chlorowiec via podstawnik z metalu. Sole litu wchodza równiez w zakres wynalazku.. W celu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub odpowiadajace benzaze- 30 piny, w których R oznacza atom wodoru, poddaje sie alkilo¬ waniu standardowymi sposobami z tlenkiem etylenu, re¬ aktywnym nizszym halogenkiem alkilu, takim jak bromefc lub chlorek albo reaktywnym halogankiem alkonylu, takim jak bromek lub chlorek allilu. 35 Korzystnie, w celu otrzymania produktu, w którym R2 i/lub R3 oznaczaja atomy wodoru, reakcje ze srodkiem alkilujacym prowadzi sie na odpowiadajacej metoksypod- stawionej benzazepinie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub aceton, korzystnie w temperaturze 40 wrzenia pod chlodnica zwrotna i w obecnosci zasado¬ wego srodka kondensujacego takiego jak wodorotlenek lub weglan potasu. Poddanie otrzymanego produktu dzialania np. trójbromku boru, kwasu bromowodorowego, trójchlorku boru lub innych eterów ych substancji rozszczepiajacych,. 45 powoduje wytworzenie aktywnej hydropodstawionej ben- zazepiny.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa* wytwarza sie zwykle z metoksypodstawionych benzazepin, przy czym R oznacza atom wodoru, na drodze reakcji 50 z roztworem kwas mrówkowy/formaldehyd. Poddanie otrzymanego produktu dzialaniu trójbromku boru powoduje wytworzenie odpowiadajacej hydroksypodstawionej benza- zepiny. ¦ Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie zwykle 55 przez ogrzewanie równomolowej ilosci tlenku styrenu z 3,4,-dwualkoksyfenetyloamina, która jest zwiazkiem znanym lub Wytwarzanym znanymi sposobami, kazdej odpowiednio podstawionej, zarówno samej jak i w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jakczterowodorofuran. 60 Aktywne zwiazki dopaminergiczne wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku stosuje sie do stymulowania ob¬ wodowych receptorów dopaminy, np. zwiekszaja one prze¬ plyw krwi w nerkach i w koncowym efekcie dzialaja na podcisnienie. Dzialanie rozszerzajace naczynia krwionosne 65 w nerkach, które powpduja pochodne benzazepiny a.109 672 5 wzorze 1 mierzy sie badaniem prowadzonym na uspio¬ nych psach. W tym badaniu farmakologicznym, zwiazek podaje sie w 3-ch progresywnie zwiekszanych dawkach, poczawszy od 04 ug/kg/min do 810 ug/kg/min uspionym psom wykazujacym prawidlowe cisnienie tetnicze krwi3 po czym mierzy sie nastepujace parametry: przeplyw krwi w tetnicy nerkowej, przeplyw krwi w tetnicy biodrowej, cisnienie tetnicze krwi i rytm serca. Wyniki badan podano w procentach zmian, zwiekszeniu lub zmniejszeniu i czasie maksymalnej odpowiedzi (od próby kontrolnej poprzedzajacej podanie leku), a dla zaznaczenia dzialania na przeplyw krwi w nerkach (wzrost) oraz odpornosc naczyn nerkowych (zmniejszenie) wplyw ten powinien wynosic okolo 10% lub wiecej.Dzialanie na odpornosc naczyn nerkowych rhoz? byc -obliczone ze zmian w przeplywie krwi w nerkach oraz -cisnienia tetniczego krwi. W celu potwierdzenia mechaniz¬ mu dzialania, reprezentatywne zwiazki dzialajace na uklad naczyniowy nerki sprawdza sie przy blokadzie wykonanej prz^z bulbócapnine, która jest znanym specyficznym -srodkiem blokujacym receptory dopaminy w nerkach.Korzystne, reprezentatywne zwiazki o wzorze 1, to jest 7,8-dwuhydroksy-l-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-ben- zazepine podstawiona w polozeniu 6 atomem: chloru lub bromu, poddaje sie badaniu przez dozylne podanie jak opisano przy badaniu ED15 3,5 i 22(9) ug/kg odpowie¬ dnio z nnlym bezposrednim wplywem na systemiczne -cisnienie krwi u zwierzat wykazujacych prawidlowe cis¬ nienie tetnicze krwi. W zwiazku z tym ED15 jest kumula¬ cyjna dawka infuzyjna, która wytwarza 15% obnizenia odpornosci naczyn nerkowych.B.P. w mg/kg R= B.F.ml/min Rozszerzanie naczyn nerkowych u uspionych psów wywolane podchodna 6-chloro- bylo 10-krotnie bardziej skuteczne niz w przypadku analogicznej pochodnej 6-des- chloro. Inny bardzo skuteczny zwiazek to jest 6-chloro- -7,8-dwuhydroksy-1-p-hydroksyfenylo-2-3-4-5-czterowodo- ro-lH-3-benzazepina daje 26% zmniejszenie odpornosci nerkowej i 29% wzrost przeplywu krwi w nerce przy kumu¬ lacyjnej dawce 30 mg/kg.Zwiazki wchodzace w zakres wynalazku równiez nieo¬ czekiwanie powoduja usuniecie skutków ubocznych u psów, takich jak to, które sa powodowane przez reakcje powoduja¬ ce podnoszenie cisnienia krwi wywolywane przez norepi- nefryne w porównaniu z sercowo-naczyniowa dawka ED15 jaka przedstawiono wyzej. Wyzej wymienione pochodne 5-chloro i 6-bromo-7,8-dwuhydroksylowe maja stosunek usuwania skutków ubocznych odpowiednio 1233 i 1388 w porównaniu z analogicznymi pochodnymi dezchloro- wcowymi dla których ten stosunek wynosi 47.Ponadto dzialanie rozszerzajace naczynia nerkowe via efekt dopaminergiczny, pewnych pochodnych benzaze- piny o wzorze 1 wytwarza slabo dzialanie moczopedne. Ta aktywnosc moczopedna mierzono standardowa procedura zasolenia moczu u szczurów. Badany zwiazek podawano dootrzewnowo (i.p.) w dawkach od 10—40 mg/kg i mie¬ rzono parametry, takie jak objetosc moczu (na godzine w ciagu trzech godzin) oraz stezenie jonów sodu i potasu.Mozna stosowac równiez zwykle badanie mierzac moczo- pednosc u psów.Badania 6-chloro-7-8-dwuhydroksy-l-fenylo-2,3,4,5- —czterowodoro-lH-3-benzazepiny w fosforanomennitu wy- 6 twarza u psów znaczny wzrost przeplywu plazmy nerko¬ wej i wydalenie sodu z moczem w dawce dozylnej (i.v.) ponizej 5 i 10 ug/kg/min. podobne wyniki otrzymano z zastosowaniem doustnej dawki wynoszacej 10 mg/kg 5 (tylko przeplyw krwi w nerkach.). Pochodna 6-chloro-7,8- dwuacetoksylowa ma lepsza aktywnosc po absorbeji doustnej niz jej macierzysta 7,8-dwuhydroksylowa pochod¬ na.Pochodne benzazepiny o wzorze 1 maja równiez aktyw- 10 nosc antyparkinsonowska odpowiednia do dzialania dopa- minergicznego na uklad centralny, co zademonstrowano na zwierzetach "z zastosowaniem zmodyfikowanego testu farmakologicznego opisanego przez Ungerstedta i innych w Brein Research 24, 1970, 483—493. Test ten opiera sie 15 na indukowaniu ruchów u szczurów majacych ekstensywne jednostronne obrazenia substancji szarej. W skrócie test ten obejmuje jakosciowe rejestrowanie zachowania szczurów, w których wywolane obrazenia 6-hydroksydopaminowo dopaminowego ukladu czarnoprazkowanego. 20 Obrazenia jednostronne w mózgu w lewym ukladzie czarnoprazkowanym powoduje receptor dopaminy w oko¬ licach lewych kregów ogonowych zaczynajacej sie nadwra¬ zliwoscia nastepujaca w rezultacie dogeneracji czarnych komórek. Te obrazenia uszkadzaja zródlo dopaminy 25 w przenosniku nerwowym w okolicach kregów ogonowych lecz opuszczaja ciala komórkowe i nie uszkadzaja recepto¬ rów dopaminy. Aktywowanie tych receptorów przez leki, które wytwarzaja ruchy z uwzglednieniem uszkodzonej strony mózgu stosuje sie jako pomiar aktywnosci dopaminer- 30 gicznej ukladu centralnego.Zwiazki, które sa znane w praktyce klinicznej do leczenia choroby parkinsona, takie jak L-dopa i apomorfiny sa równiez skuteczne w odruchach. Zwiazki te bezposrednio aktywuja receptory dopaminy i powoduja kontalateralne 35 ruchy u szczurów z obrazeniami.Dzialanie ruchowe jest okreslone zdolnoscia zwiazku do 500 kontralteretowych ruchów w czasie 2 godzin po poda¬ niu zazwyczaj dootrzewnowym. Dawka odpowiadajaca 500 kontralateralnym ruchom w ciagu 2 godzin jest stoso- 40 wana i oznaczana jako wartosc ED500.Jeden z korzystnych zwiazków o wzorze 1, a mianowicie 6-chloro i 6-bromo-7,8-dwuhydroksy-l-fenylo-2,3,4,5- czterowodoru-lH-3-benzazepina po dootrzewnowym (i.p.) poddaniu szczurom wytwarza ED500 w ilosci odpowiednio 45 0,3 i 0,27 mg/kg.Analogiczna pochodna deshalo jest w tym tescie cztero¬ krotnie bardziej aktywna. Ponadto zwiazki wchodzace w zakres wynalazku nie indukuja wymiotów ani stereo¬ typowego bihewioryzmu w dawkach stosowanych w lecz- 50 nictwie.Analogiczne pochodne 6-bromo wykazuja wyzszy prze¬ plyw plazmy nerkowej (RPF) u szczurów niz ich pochodne desbromo. W dawce 15 ug/kg/min RPF wzrasta ponad 60% w porównaniu z badaniem kontrolnym a objetosc 55 moczu w 85%. Pochodne 6-chloro-równiez powoduja wzrost objetosci moczu o 80%, RPF — 48% oraz wydzie¬ lania jonów sodu. Z tego wzgledu zwiazki o wzorze 1 de¬ monstruja silniejsze wlasciwosci moczopedne niz pochodne 6-wodorowe. 60 Kompozycje farmaceutyczne wykazujace dzialanie dopa- minergiczne wytwarza sie w konwencjonalnych postaciach jednostkowych przez poddanie zwiazku o wzorze 1 jego izomeru lub farmakologicznie dopuszczalnej soli razem z nietoksycznym farmakologicznie nosnikiem odpowiedniej 65 procedurze w ilosci nietoksycznej odpowiedniej do wytwo-109 672 7 rzenia okreslonej aktywnosci farmakologicznej u pacjenta, to jest czlowieka lub zwierzecia.Kompozycja zawiera korzystnie skladnik aktywny w ilosci nietoksycznej w zakresie okolo 15—1000 mg skladnika aktywnego na dawke jednostkowa, której ilosc zalezy od specyficznej aktywnosci biologicznej oraz kondycji pa¬ cjenta. Ogólnie, nizsze dawki sa potrzebne do stymulowania centralnych receptorów dopaminy niz receptorów obwodo¬ wych.Stosuje sie zarówno nosniki stale jak i ciekle. Przykladem nosników stalych jest laktoza, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, akacja, sterymian magnezu, kwas sterynowy itp. Przykladem nosników cieklych jest syrop, olej z orzesz¬ ków ziemnych, olej z oliwek, woda itp. Nosniki stale oraz ciekle moga obejmowac znane substancje do opózniania uwalniania skladników czynnych, takie jak monostearynian gliceryny, dwustearynian gliceryny, same lub w mieszaninie z woskiem.Mozna stosowac równiez postacie farmakologiczne.Do podawania doustnego stosuje sie staly nosnik i kom¬ pozycje wytwarza sie w postaci tabletek, w postaci proszku lub granulek umieszczonych w twardych kapsulkach zelatynowych lub w postaci drazetek albo pastylek. Ilosc stalego nosnika miesci sie w szerokim zakresie, lecz korzyst¬ nie wynosi okolo 25 mg-1 g. Podczas stosowania nosnika cieklego wytwarza sie preparat w postaci syropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatynowych, sterylnych roztworów do injekqi oraz wodnych lub niewodnych zawiesin.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi w far- maqi sposobami obejmujacymi mieszanie, granulowanie i sprasowywanie albo mieszanie i rozpuszczanie skladników w zaleznosci od koncowej postaci preparatu.Sposób wytwarzania aktywnosci dopaminergicznej obej¬ muje podawanie pacjentowi odpowiedniej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem zwykle w polaczeniu z farmaceutycz¬ nym nosnikiem w nietoksycznej ilosci odpowiedniej do otrzymania wymienionej aktywnosci.Droga podawania moze byc rózna odpowiednio do trans¬ portu skladnika czynnego do receptorów dopaminowych, które sa stymulowane zarówno droga doustna jak i dootrze¬ wnowa, korzystnie doustna.Korzystnie dawki kompozycji podaje sie kilka razem np. 2 lub 3 razy dziennie, przy czym dzienna dawka miesci sie w zakresie okolo 50 mg do 2 g. Podczas aktywnosci powo¬ dujacej obnizenie cisnienia krwi, moczopednej lub antypar- kinsonowej wytwarza sie minimalne efekty uboczne.Kapsulki i tabletki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie ludziom lub zwierzetom wymagajacym stymulowania centralnych lub obwodowych receptorów dopaminowych w dawkach niesionych powyzej. Analogicznie inne zwiazki o wzorze 1 oraz ich pochodne mozna forniowac podobnie z uzyskaniem kompozycji farmaceutycznychw zaleznosci od chemicznego - charakteru i relatywnych wlasciwosci biologicznych.Jak stwierdzono powyzej 6-cMoro-7,8-dwuhydrbksy*l- - (p-hyói*k8yfenyIo)-2,3,4,5- pina jest bardzo aktywnym czynnikiem obwodowej ak¬ tywnosci dopaminergicznej. Jej wartosc ED14 wynosi 0,3 ug/kg, a dla porównania jej pochodnej dezhydroksy wynosi 3,5. 2 tego wzgledu jest ona Okolo 10 razy bardziej aktywna niz 6-ch1oró-7,8-dwuhydrbksy-l-fenylo-2,3,4,5- czterowo4oro-lH-benzazepma. Jej aktywnosc w tescie nerkowymllfcffcrlntt manitu wynosi 10 i 20 mg/kg w dawce 8 podawanej doustnie, przy czym jest on nieaktywny w tescie wywolywania ruchów szczura w dawce 10 mg/kg (i.p.).Bromowodorek 6-chloro-7,8-dwuhydroksy-3-metylo-1- -fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny w tescie 5 wywolywania ruchów szczura wynosi £D500 = 0,03 mg/kg (i. p.), ED100 = 1,79 mg/kg (p.o.), przy zmniejszonym wplywie na przeplyw krwi w nerkach i odpornosci naczynio¬ wej. Ponadto jest on okolo 10-krotnie bardziej aktywny na centralny uklad dopaminergiczny niz 6-chloro-7,8-dwu- 10 hydroksy-1-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-1H-3-benzazepina.Przyklady ilustruja przedmiot wynalazku. Podane przy¬ klady nie zawezaja zakresu wynalazku. Temperature po¬ dano w 001sjusza.Przyklad I. Mieszanine 100 g (0,53mola) 3,4-dwu- 15 metóksyfenyloetylominy i 66,2 g (0,53 mola) tlenku sty¬ renu w 200 ml czterowodorofuranu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Rozpuszczal¬ nik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozosta¬ losci dodaje sie okolo 500 ml chlorku n-butylu i mieszanine 20 lekko chlodzi sie. Po przesaczeniu uzyskuje sie N-(2-(3,4- dwumetoksyfenylo)etylo)-2-fenylo-2-hydroksyetyloamine o temperaturze topnienia 92—93°C.Otrzymana fenyloetyloamine w ilosci 71,5 g (0,238 mola) rozpuszcza sie w 400 ml kwasu octowego i roztwór chlodzi 25 sie. Do roztworu dodaje sie 16,9 g (0,238 mola) gazowego chloru w czasie 30—43 min. Mieszanine reakcyjna wle¬ wa sie do wody, alkalizuje 40% roztworem wodorotlenku sodu, dodaje podczas mieszania okolo 250 ml eteru. Uzys¬ kana substancje stala odsacza sie, otrzymujac N-(2-(2- 30 chloro-4,5-dwumetoksyfenylo)etylo)-2-fenylo-2-hydroksy- amine o temperaturze topnienia 110—113°C.Do 100 ml stezonego kwasu siarkowego podczas mieszania dodaje sie 10 g (30 moli) fenyloaminy. Po okolo 20 min. mieszanine reakcyjna wlewa sie na lód i ekstrahuje octanem 35 etylu. Roztwór wodny alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu w tabletkach i 40% roztworem wodorotlenku sodu. Wytwo¬ rzona substancje oleista ekstrahuje sie eterem. Ekstrakty suszy sie i zateza do okolo polowy objetosci. Eterowy roztwór chlorowodoru dodaje sie do uzyskania chlorowo- 40 dorku 6-chloro-8,9-dwumetoksy-l-fenylo-2,3,4,5-czterowo- doro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 209— 210 °C.Ogrzewanie pochodnej dwumetoksylowej w nadmiarze 48% kwasu bromowodorowego pod chlodnica zwrotna 4_ w ciagu 2 godzin i chlodzenie daje pochodna 8,9-dwuhydro- ksylowa w postaci bromowodorku o temperaturze topnienia 260,5 °C.Przyklad II. W 1200 cni3 chloroformu wytwarza sie zawiesine 200 g (1,32 moli) izowaniliny. Nastepnie dodaje 50 sie 103 g (1,45 moli) chlorek za pomoca 3500 cm3 cztero¬ chlorku wegla, w którym chlor jest rozpuszczony. Zawiesine miesza sie intensywnie podczas dodawania i reakcje prowadzi sie utrzymujac w temperaturze 25° na lazni wodnej. Za¬ wiesine po dodaniu chloru miesza sie w ciagu 22 min. 55 Osad odsacza sie i krystalizuje z metanolu po czym rekrysta- lizuje z roztworem izopropanol/octan etylu. Otrzymuje sie 98,7 g 2-ctóbro-3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu o tem¬ peraturze topnienia 204—206° z wydajnoscia 40%.W 11 bezwodnego dwumetyloformamidu wytwarza sie 60 zawiesine 189,3 g (1,02 mola) otrzymanego aldehydu i dodaje 350 g weglanu potasu. Nastepnie w czasie ponad 20 min. wkrapla sie 145 cm?( 124^*l|5* mola) siarczanu dwumetylu. Po dodaniu, mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 5 mm. Dodaje 70 cm3 wody i mieszanine 65 reakcyjna ogrzewa sie w^ciagu 5f min; na lazni parowej.109 672 9 Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody lodowej i zbiera osad. Osad krystalizuje sie z roztworu kwas octowy/woda (800 cm3/50 cm3). Drugi rzut otrzymuje sie z lugu macie¬ rzystego. Po oznaczeniu otrzymuje sie 180 g 2-chlor- -3,4-dwumetoksybenzaldehydu o temperaturze topnienia 69—70°z wydajnoscia 90%.W 500 cm3 cieplego kwasu octowego rozpuszcza sie 180 g (0,9 mola) dwumetoksybenzaldehydu. Nastepnie dodaje sie wody do zmetnienia, przy czym kontynuuje sie ogrzewanie, po czym roztwór chlodzi sie^ i wydziela sie p-nitrosteren w postaci oleju, który krystalizuje sie. Roz¬ twór chlodzi sie i krystalizuje. Roztwór chlodzi sie. Wydzie¬ lone krysztaly barwy zóltej zbiera sie i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 175 g 2-chloro-3,4-dwu- metoksy-P-nitrostyrenu o temperaturze topnienia 88—91 ° z wydajnoscia 80%.W 800 cm3 bezwodnego czterowodorofuranu rozpuszcza sie 80 g (0,33 mola) nitrostyrenu. Do trójszyjnej pieciolitro- wej kolby wprowadza sie glinowodorek litu w postaci 3,7M roztworu w ilosci 260 cm3 (0,36 mola) i przepuszcza argon. Nastepnie rozciencza sie go 500 cm3 bezwodnego eteru. Roztwór nitrostyrenu dodaje sie cienkim strumieniem.Kolbe chlodzi sie na lazni lodowej tak, ze cieplo reakcji powoduje lagodne wrzenie eteru pod chlodnica zwrotna.Po dodaniu mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. po czym dodaje stopniowo i ostroznie 36 cm3 wody, 36 cm3 10% roz¬ tworu wodorotlenku sodu i 100 cm3 wody, przy czym mieszanine chlodzi sie lodem. Osad zbiera sie, przemywa dokladnie eterem etylowym i odrzuca. Mieszanine eter- ^czterowadorofuran odparowuje sie.Reakcje powtarza sie z 83 g nitrostyrenu. Dwa surowe rzuty produktu laczy sie i destyluje pod cisnieniem 0,5 mm.W temperaturze 142—155° zbiera sie produkt, zawierajacy frakcje, która stanowi, po oczyszczeniu chromatografia cienkowarstwowa, 80 g 2- (2-chloro-3,4-dwumetoksyfenylo) etyloaminy.Na lazni olejowej ogrzewa sie do temperatury 115° 25,7 g (0,12 mola) fenetyloaminy. Nastepnie dodaje sie 14,4 g (0,12 mola) tlenku styrenu i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godz. Po ochlodzeniu do temperatury w 30°, dodaje sie dla rozpuszczenia wytworzonej substancji ole¬ istej roztwór 2:1 eteru naftowego/acetonu.Po krystalizacji otrzymuje sie 15 g N- (2-hydroksy-2-fene- tylo)-N- [2- (2,-chloro-3,,4,-dwumetoksyfenylo)-etylo] -a- miny o temperaturze topnienia 100—101° z wydajnoscia 37%.W 60 cm3 kwasu trójfluorooctowego rozpuszcza sie 15 g (0,445 mola) hydroksyfenyloetyloaminy i dodaje 4,05 cm3 stezonego kwasu siarkowego. Po ochlodzeniu wieksza ilosc kwasu trójfluorooctowego odpedza sie, a pozostalosc wlewa do wody. Nastepnie alkalizuje sie ja 10% roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje dwukrotnie eterem. Eter suszy sie i odparowuje, a wydzielona substancje stala zbiera sie. Otrzymuje sie 6,0 g 6-chloro-7,8-dwumetoksy-l-fenylo- 2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze top¬ nienia 115—121°. Pozostaly roztwór eterowy zadaje sie eterowym roztworem chlorowodoru. Wytraca sie 3,2 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 234—246°C 2 wydajnoscia 62%. Pochodna dwumetoksylowa przeksztal¬ ca sie z zastosowaniem trójbromku boru w-bromowodorek 6-chloro-7,8-dwuhydroksy-1-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro- 1H—3fbenzazepiny o temperaturze topnienia 259—260° zwydajnoscia 77%.Przyklad III. Chlorowodorek 6-chloro-7,8-dwume- 10 toksy-1-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 241—245°C w ilosci 3,?7 g (0,0103 mola) przeprowadza sie w wolny zwiazek przez alkalizowanie wodnego roztworu chlorowodorku i ekstra- 5 howanie mieszaniny chlorkiem metylenu. Rozpuszczalnik ostroznie osusza sie i chlodzi do temperatury —15 °C na lazni metanol—lód. Nastepnie dodaje sie 4 cm3 trójbromku boru i reakcje prowadzi sie podczas mieszania w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalnik i nad- 10 miar trójbromku odpedza sie i kolba chlodzi sie do tempera¬ tury —78°. Metanol dodaje sie powoli az caly produkt rozpusci sie. Metanol odpedza sie i pozostalosc krystalizuje z goracej wody. Krysztaly doprowadza sie do wrzenia w bezwodnym acetonitrylu w ciagu 1 godziny, po czym 15 zbiera, otrzymujac bromowodorek 6-chloro-7,8-dwuhydro- ksy-l-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 256-^260°G z wydajnoscia 50%.Przyklad IV. 1,0 g 2-chloro-3,4-dwumetoksyfe- nyloaminy poddaje sie reakcji z 0,70 g tlenku p-metoksy- 20 styrenu. Otrzymuje sie hydroksyfenyloamine o tempera¬ turze topnienia 118,5 —121 °, która w ilosci 2,16 g miesza sie z 15 ml kwasu trójfluorooctowego i 4 kroplami stezonego kwasu siarkowego. Po oczyszczeniu na kolumnie wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym z chloroformem i eluowaniu 25 10% roztworem metanol/chloroform jako eluantami otrzy¬ muje sie 0,78 g 6-chloro-7,8-dwumetoksy-l-p-metoksy- fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o tempera¬ turze topnienia 143,5—145 °C. , Przyklad V. Do 25 ml bezwodnego chlorku mety- 30 lenu wprowadza sie 0,87 g (2,50 moli) produktu otrzyma¬ nego w przykladzie IV i chlodzi na lazni lód—metanol, przy czym wkrapla 12,5 ml (25,0 moli) trójbromku boru w chlor¬ ku metylenu. Po mieszaniu w ciagu 4 godzin, mieszanine chlodzi sie na lazni lodowej przy czym ostroznie dodaje 35 metanol. Po krystalizacji z roztworu metanol /octan etylu otrzymuje sie 0,37 g bromowodorku 6-chloro-7,8-dwuhy- droksy-1-p-hydroksyfenylo-2,3,4,5-czterowodoro-1H-3- -benzazepiny o temperaturze topnienia 215 °.Zasade regeneruje sie z wydajnoscia 85% z bromowodor- 48 ku z zastosowaniem roztworu weglanu sodu. Poddajac wolna zasade w roztworze metanol-czterowodorofuran reakcji z róznymi kwasami otrzymuje sie sole kwasu: dl-winowego, octowego, chlorowodorowego, siarkowego, octowego, które sa w wiekszosci rozpuszczalne w wodzie 45 lub metanosulfonowego.Przyklad VI. Wytwarzanie substancji wyjsciowej przez wprowadzenie obnizonego cisnienia i powtórne napelnienie kolby argonem poddaje sie 500 cm3 bezwod¬ nego dwumetyloformamidu odtlenieniu. Nastepnie dodaje 50 sie 53,4 g (0,152 moh) 7,8-dwuhydroksy-l-fenylo-3-trój- fluoroacetylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny i kol¬ ba poddaje sie odtlenianiu jeszcze raz. Do roztworu do¬ daje sie 52,5 g (0,3 mola) bromku metylenu, 50 g (0,36 mo¬ la) weglanu potasu i 1,3 g tlenku miedzi i poddaje odtle- 55 nieniu po raz ostatni. Reakcje prowadzi sie podczas ogrze¬ wania w temperaturze 150° w atmosferze argonu w czasie 2 godz. Nastepnie mieszanine wlewa sie podczas mieszania do 2 1 wody lodowej. Zawiesine wodna ekstrahuje sie 4 krotnie 300—400 cm3 eteru i eter ekstrahuje sie 3 krotnie 60 1,5 1 wody. Eter osusza sie i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w chloroformie i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym. Po krystalizacji z cykloheksanu, otrzymuje sie 35,3 g 7,8-metylonodioksy-l-fenylp-3- -tróifluoro-acetylo-2,3,4,5-czterowodoro-iH-3-benzazepiny 65 o temperaturze topnienia 94—96° z wydajnoscia 64%.169 672 11 12 Otrzymany zwiazek w ilosci 31,8 g (0,0876 mola) roz¬ puszcza sie w 105 cm3 kwasu octowego i dodaje 4,86 cm3 (0,089 mola) bromu w jednej porcji. Reakcje prowadzi sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Nastepnie kolbe chlodzi sie i zbiera substancje stala. 5 Lugi macierzyste ogrzewa sie, rozciencza woda, a nastepnie chlodzi. Zbiera sie drugi rzut. Do lugu macierzystego dodaje sie mala ilosc bromu, miesza sie w ciagu dwóch dni w temperaturze pokojowej i zbiera odpowiednio mala ilosc osadu. Surowy produkt rekrystalizuje sie z kwasu octowego, 10 otrzymujac 28 g 6-bromopochodnej o temperaturze top¬ nienia 160—lo5° z wydajnoscia 72%.W 250 cm3 metanolu wytwarza sie zawiesine 28 g 6-bro¬ mopochodnej. Dodaje 50 cm3 40% roztworu wodorotlenku sodu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia. 15 Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 1 godz. Metanol odpedza sie i do pozostalosci dodaje sie eter i wode. Warstwy wstrzasa sie, oddziela i wodna warstwe miesza sie powtórnie z eterem. Warstwy eterowe osusza sie i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Osad rekrystalizuje sie z mieszaniny 20 metanol-octan etylu. Otrzymuje sie 21,3, g chlorowodorku 6-bromo-7,8-metylenodioksy -l-feoylo-2,3,4,5 -czterowodo- ro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 240—248° z wydajnoscia 88%.Przyklad VII. Mieszanine 4,5 g 6-chloro-7,8-dwu- 25 metoksy-l-fenylo-2,3,4,5 -czterowodoro-lH-3 -bezazepiny, 0,02 ml n-butylobromku i 0,02 mola wodorotlenku potasu rozpuszcza sie w 120 ml bezwodnego metanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 48 godz.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, wprowadza 30 do octanu etylu i saczy dla oddzielenia soli nieorganicznych.Przesacz przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 3-n-butylo-6-chloro-7,8-dwumetoksy-1-fenylo-2,3,4,5- czterowodoro-lH-3-benzazepine, która w ilosci 0,01 mola rozpuszcza sie w 120 ml bezwodnego chlorku metylenu. 35 Nastepnie w temperaturze —10° wkrapla sie 0,032 mola trójbromku boru. Roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 2 godzin. Nadmiar trójbromku boru straca sie z metanolem dodanym kroplami podczas chlodzenia. Zimny roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia 40 pod chlodnica zwrotna na lazni parowej w celu usuniecia bromowodoru, po czym odparowuje. Otrzymuje sie bromo- wodorek 3-n-butylo-6-chloro-7,8-dwuhydroksy-l-fenylo-2, 3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze top¬ nienia 183—185°C. 45 Przyklad VIII. Roztwór 3,7 g 6-chloro-7,8-dwume- tpksy-l-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny w 15 ml kwasu mrówkowgeo i 10 ml formaldehydu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 18 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, 50 dodaje 20 ml 6 N kwasu solnego i roztwór powtórnie od¬ parowuje sie do sucha, otrzymujac ciecz. Nastepnie traktuje sie ja 20 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i mieszanine ekstrahuje sie eterem. Osuszony ekstrakt odparowuje sie.Otrzymuje sie 6^hIdtó-7,8-dwumetoksy-3-metyIo-l-feny- 55 Io-2,3,4,5-czterowodóro-lH-3*benzozepine. N W 120 ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszcza sie 2,6 g otrzymanej benzazepiny i wkrapla w temperaturze ^10 6,8 g (0,027 mola) trójbromku baru. Wytworzony roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza 6o 2 godz. Nadmiar trójbromku boru wytraca sie kroplami metanolu podczas chlodzenia lodem. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni paro¬ wej dla wydzielenia bromowodoru i odparowuje do sucha.Otrzymuje sie bromowodorek 6-chloro-7,8-dwuhydroksy-3- 6B -metylo-l-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 247—249°.Przyklad IX. 10 g bromowodorku 6-chloro-7,8- dwuhydroksy-1-fenylo -2,3,4,5-czterowodoro -lH-3-benza- zepiny rozpuszcza sie w kwasie trójfluorooaowym i poddSfe reakcji ze stechiometryczna iloscia chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Nastepnego dnia mieszanine odparowuje sie i pozostalosc rekrystalizuje sie, otrzymujac zadana pochodna dwuacetoksylowa, która w postaci chloro¬ wodorku ma temperature topnienia 234—235 °C.Stosujac chlorki lub bezwodniki alkanoilu uzyskuje sie rózne 7,8-aIkanoilowe pochodne.Przyklad X. Stosujac wyzej opisane N-alkilowania lecz uzywajac jako standard 6-chloro-7,8-dwumetoksy-l- fenylo-2,3,4,5-czterowodoro -lH-3-benzazepine wytwarza sie pochodne N-allilu, N-butylu, N-amylu lub N-2,2-dwu- metyloallilu. Po hydrolizie grup jak opisano powyzej otrzymuje sie bardziej aktywne pochodne 6-chloro-7,8- dwuhydroksylowe.Pochodna N-allilo-6-chloro-7,8-dwuhydroksy w postaci bromowodorku ma temperature topnienia 203—204°C.Pochodna N-butylo-6-chloro-7,8-dwuhydroksy w postaci bromowodorku ma temperature topnienia 183—185 °C.Przyklad XI. Stosujac stechiometryczna ilosc 2-flu- oro-3,4-dwumetoksyfenetyloaminc w syntezie wedlug przy¬ kladu II otrzymuje sie 6-fluoro-7,8-dwumetoksy-l-fenylo- 2,3,4,5 -czterowodoru -1H -3-benzazepine. Po hydrolizie trójbromkiem boru wedlug przykladu II otrzymuje sie 6-fluoro-7,8-dwuhydroksy -1-fenylo -2,3,4,5 -czterowodoro- -lH-3-benzazepine, której bromowodorek ma temperature topnienia 277 °C. Stosujac w przykladzie II 2-trójfluo- rometylo-3,4-dwumetoksytoluen otrzymuje sie 6-trójfluoro- metylo-7,8-dwumetoksy-l-fenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH- -3-benzazepine, której chlorowodorek ma temperature top¬ nienia 230—232 °C, z której po hydrolizie trójbromkiem boru wytwarza sie 6-trójfluorometylo-7,8-dwuhydroksy-lT fenylo-3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepine, której chlo-p rowodorek ma temperature topnienia 255 °C.Przyklad XII. Mieszanine 4,8 g 50% wodorku sodu w oleju mineralnym i 70 ml bezwodnego dwumetylo- sulfotlenku miesza sie w temperaturze 65—70° w czasie 80 min. Po rozcienczeniu 70 ml bezwodnego czterowodoro- furanu, mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C, przy czym dodaje sie roztwór 19,0 g (0,093 mola) jodku trój- metylosulfoniowego w 100 ml dwumetylosulfotlenku. Nas¬ tepnie dodaje sie szybko roztwór 12,6 g (0,0928 mola) manizaldehydu w 40 ml czterowodorofuranu. Po miesza-^ niu w czasie 15 min. w temperaturze 0° i 1—1/2 godz. w temperaturze 25 °, mieszanine wlewa do 1—1/21 zawiesiny lód/wóda i ekstrahuje dokladnie woda. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie solanka suszy i zateza. Otrzymuje sie 13 g surowego epoksydu. Miesza sie go z 13,0 g 2- -(2-chloro-3,4-dWumetoksyfenylo)etyloaminy i ogrzewa w temperaturze 110° w czasie 4 godzin. Produkt poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym z 3% roztworem metanol/chloroform. Otrzymuje sie 1,9 g N-[2-(2-chloro- 3,4-dwumetoksyfenyIo)-etyio] -2-hydroksy -2- (m-metoksy- fenylo) etyloamine o temperaturze topnienia 95,5—96,5°.Analogiczna pochodna p-chlorofenylowa ma tempera¬ ture topnienia 99—100°, a p-metylofenylowa ma tempera¬ ture topnienia 117—118°.Wyjsciowa m-metoksypodstawiona hydroksyfenyloamine w ilosci 1,7 g w 25 ml 48% roztworu bromowodoru ogrzewa sie w temperaturze 135—140° w czasie 3 godzin. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po-109 672 13 zostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie alkohol metylowy/ 2-propanol. Po obróbce weglem drzewnym, rozpuszczalnik odparowuje sie do otrzymania substancji w postaci syropu barwy bursztynowej. Wprowadza sie ja do mieszaniny acetonitryl/2-propanol i przez dodanie eteru wydziela substancje stala barwy bialej. Po rekrystalizacji z mieszaniny acetoniryl/eter otrzymuje sie 1,2 g bromowodoru 6-chloro- -7,8-dwuhydroksy-l- (m-hydroksyfenylo)-2,3,4,5 -czterowo- doro-lH -3-benzazepiny o temperaturze topnienia 195— —200°. j Analogiczna pochodna p-chlorofenylowa ma tempera¬ ture topnienia 243—246 °, a p-metylofenylowa — 250—253 °.Przyklad XIII. Mieszanine 8,0 g 2-chloro-3,4-dwu- metoksyfenyloaminy i 5,25 g bromku m-trójfluorometylo-a metoksyfenylowego ogrzewa sie w temperaturze 100—105 ° w czasie 2—1/a godz. Produkt rozdziela sie miedzy octan etylu i 5% roztwór wodoroweglanu sodu. Warstwe organi¬ czna oddziela sie", przemywa solanka, suszy i zateza. Po¬ zostalosc przepuszcza sie na 350 zelu krzemionkowym z I—2% metanol/chloroform. Uzyskano produkt w pos¬ taci oleju, którego chlorowodorek ma temperature topnienia 200—202°. Oleista zasade w ilosci 2,5 g ogrzewa sie z 50 ml 48% roztworu bromowodoru w wodzie i traktuje jak opisano powyzej z otrzymaniem brornowodorku 6-chloro-7,8-dwuhydroksy-1- (m-trójfluorometylofenylo)- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 250°. 3-chloro-3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd zadaje sie bromowodorkiem, otrzymujac 2-chloro-3,4-dwuhydroksy- benzaldehyd, który przeksztalca sie w metylenodwuoksy- pochodna w reakcji z dwubromoetanem, co opisano po¬ wyzej. Produkt ten kondensuje sie z tlenkiem p-metoksy- stytanu. Otrzymuje sie wyjsciowa a-hydroksyfenyloetylo- amine, która poddaje sie reakcji z nadmiarem kwasu trój- fluorooctowego w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin, wytwarzajac 6-chloro-7,8-metylenodioksy-l-feny- lo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepine. Zwiazek ten rozszczepia sie z zastosowaniem trójchlorku boru, jak opisano powyzej, przy czym uzyskuje sie 6-chloro-7,8- -dwuhydroksy-l-p-metoksyfenylo-2,3,4,5-czterowodpro- -lH-3-benzazepine, której chlorowodorek ma tempera¬ ture topnienia 168—171 °C.Przyklad XIV. W 200 ml kwasu trójfluoroocto- wego wytwarza sie zawiesine brornowodorku 6-chloro- -7,8-dwuhydroksy-1-p-hydroksyfenylo-2,3,4,5-czterowodo- ro-lH-3-benzazepiny (przyklad V, 1,0 g) i dodaje 1,29 ml bromku acetylu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin, po czym miesza 2 godz. Po odparowaniu do sucha, pozostalosc wprowadza sie do benzenu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Z substancji stalej po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan, otrzymuje sie 0,77 g brornowodorku 6-chloro- -7,8-dwuacetoksy-l-(p-acetoksyfenylo)-2,3,4,5-czterowodo- ro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 214,5—217 °.W sposób analogiczny do opisanego w powyzszych przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki, a mianowi¬ cie: bromowodoiek 3-attfle-6-etóoro-1- (p-chloro^-m-hydrc*- ksyfenylo)-7,8-dwuhydroksy-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3- -benzazepiny o temperaturze topnienia 183—186 °, bromowodorek órchloro-1-(p-chloro-m-hydroksyfe- nylo)7,8 -dwuhydroksy-2,3,4,5 -czterowodoro -lH-3-benza- zepiny o temperaturze topnienia 270—273 °, bromowodorek 6-bromo-7,8-dwuhydroksy-l-p-hydro- 14 ksyfenylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o tem¬ peraturze topnienia 254° z rozkladem, bromowodorek 6-bromo-7,8,-dwuacetoksy-3-metylo- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze 5 topnienia 254° z rozkladem, bromowodorek 6-chloro-1- (m,m-dwuchloro-p-hydro- ksyfenylo)-7,8 -dwuhydroksy -2,3,4,5 -czterowodoro-1H-3- benzazepiny o temperaturze topnienia 290—292°, chlorowodorek 3-allilo-6-chloro-l- (p-chloro-m-meto- 10 ksyfenylo)-7,8-dwumetoksy-2,3,4,5-czterowodoro -lH-3-be- nzazepiny o temperaturze topnienia 163—165 % chlorowodorek 3-aUilo-6-chloro-l-(m-chlorofenylo)- -7,8-dwumetoksy -2,3,4,5-czterowodoro -lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 192—194°, 15 chlorowodorek 6-chloro-1- (p-hydroksyfanylo)ó-trój- fluorometylo-2,3,4,5-czterowodoro- lH-3-benzazepiny o temperaturze mieknienia 189° i rozkladzie 223°, chlorowodorek 6-chloro-1- (m-chlorofenylo)-7,8-dwur mefoksy-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o tempe- 20 raturzetopnienia 160—163 °, fumaran 6-cMoro-l-(m-chlorofenylo)-7,8-dwumeto- ksy-3-metylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 197—199°, bromowodorek 6-chloro-1- (m-chlorofenylo)-7,8-dwu- 25 metoksy-3-metylo-2,3,4,5-czterowodoro -lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 163-^265 °, bromowodorek 3-allilo-6-chloro-l-(m-chlorofenylo)- 7,8-dwumetoksy-3-metylo-2,3,4,5 -czterowodoro-lH-3-ben- zazepiny o temperaturze topnienia 258—260°, 30 chlorowodorek 6-chloro-7,8-dwumetoksy-l-(m-metylo- fenylo)-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o tempe¬ raturze topnienia 136;—140°, fumaran 6-chloro-7,8-dwumetoksy-3-metylo-1- (m- -metylofenylo)-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o 35 temperaturze topnienia 185—187°, bromowodorek 6-chloro-7,8-dwuhydroksy-3-metylo-1- - (m-metylofenylo)-2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o temperaturze topnienia 263—265 °, chlorowodorek 3-allilo-6-chloro-7,8-dwumetoksy-1- 40 - (m-metylofenylo)-2,3,4,5 -czterowodoro -lH-3-benzazepi- ny o temperaturze 175—180°, chlorowodorek 3-allilo-6-chloro-7,8-dwuhydroksy-1- - (m-metylofenylo)-2,3,4,5 -czterowodoro -lH-3-benzazepi- ny o temperaturze topnienia 270—273 °, 45 bromowodorek 6-chloro -7,8-dwuhydroksy -3-metylo-l- - (m-trójfluorofenylo)-2,3,4,5 -czterowodoro-lH-3-benzaze- piny o temperaturze topnienia 264—266°, 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fenylo- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub allilowa, Rt oznacza atom chlorowca lub grupe trój- 55 fluorometylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a R* oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca, grupe metylowa lub hydroksylowa oraz ich nietoksycznych, dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i Rt 60 maja wyzej podane znaczenie, R2' i R3' oznaczaja nizsze grupy alkilowe lub razem tworza grupe metylenowa lub etylenowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe trójfluoro¬ metylowa, atom chlorowca, grupe metylowa lub nizsza .grupe alkoksylowa, poddaje sie reakcji reagentem rozszcze- 65 piajacym grupy eterowe, takim jak trójhalogenek boru109 672 15 i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wy¬ twarza sie zwiazek o Wzorze 3 na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z trójbromkiem boru i ewentualnie wytworzony zwiazek przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopusz¬ czalna sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 w postaci wolnej zasady poddaje sie dzialaniu kwasu metanosulfonowego z wytworzeniem jego soli metanosulfonowej. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 , znamienny tym, ze wytwarza sie zwiazek o wzorze 5 na drodze reakcji zwiazku o wzorze 6 z trójbromkiem boru i wytworzony zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z trójbromkiem boru, przy czym wytwarza sie zwiazek o wzorze 7, który wydziela sie w postaci wolnej zasady i ewentualnie wytwarza sie jej chlorowodorek, poddajac otrzymana zasade dzialaniu eterowego roztworu chlorowodoru. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fenylo- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-3-benzazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub allilowa, R± oznacza atom chlorowca lub grupe trójfluoro- metylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a R4 oznacza atom wodoru, eruoe tróifluorometvlowa, atom chlorowca. 16 grupe metylowa lub hydroksylowa, w postaci C-alkanoilo- wych pochodnych i ich nietoksycznych, dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i Rt maja wyzej podane znaczenie, 5 R2' i R3' oznaczaja nizsze grupy alkilowe lub razem tworza grupe metylenowa lub etylenowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca, grupe metylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, poddaje sie reakcji reagentem rozszczepiajacym grupy eterowe, takim jak trójhalogenek 10 boru i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z nizszym halogenkiem alkanoilu z wytworzeniem odpowiadajacej pochodnej O-alkanoilowej i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól na drodze reakcji z odpowiadajacym kwasem. 15 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze wytwa¬ rza sie zwiazek o wzorze 3 na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z trójbromkiem boru i poddaje go reakcji z niz* szym halogenkiem alkanoilu, otrzymujac jego pochodna O-alkanoilowa, która ewentualnie przeprowadza sie w 20 farmakologicznie dopuszczalna sól na drodze reakcji z odpo¬ wiadajacym kwasem. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze wytw»» rza sie zwiazek o wzorze 5 na drodze reakcji zwiazfcu o, wzo¬ rze 6 z trójbromkiem boru i poddaje go reakcji z nizszjm 25 halogenkiem alkanoilu, otrzymujac jego pochodna O-aflu^ noilowa, która ewentualnie przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól na drodze reakcji z odpowiadaja¬ cym kwasem.109 672 N-R WZÓR N-H OCH^ WZÓR U N-R H0—r .t H0AA^N-CH3 N - CH- , ^ OH •'VZOR 3 WZÓR 6109 672 Cl N-CH2—CH = CH2 N-CH2-CH=CH2 CU, WZdR 8 LZG Z-d 3, z. 124/14C0/al, n. 95+20 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL