SE436646B - Forfarande for framstellning av trisubstituerade 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinforeningar - Google Patents

Forfarande for framstellning av trisubstituerade 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinforeningar

Info

Publication number
SE436646B
SE436646B SE7712944A SE7712944A SE436646B SE 436646 B SE436646 B SE 436646B SE 7712944 A SE7712944 A SE 7712944A SE 7712944 A SE7712944 A SE 7712944A SE 436646 B SE436646 B SE 436646B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
chloro
tetrahydro
benzazepine
acid
dihydroxy
Prior art date
Application number
SE7712944A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7712944L (sv
Inventor
J Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of SE7712944L publication Critical patent/SE7712944L/sv
Publication of SE436646B publication Critical patent/SE436646B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

7712944-3 lO 15 20 25 30 Särskilt aktiva föreningar är de där I (l) R 1 är klor, och Rz, R3 och Ru är väte, (2) R 1 är klor, R2, RB och Rg är väte och R är metyl, som är ett mycket kraftigt centralt dopaminergt medel, vilket t.ex. indikerar anti-parkim sonism-aktivitet; _ _ (3) R 1 är klor, R, Rz och RB är H och 124 är p-hydroxi, som uppvisar kraftig och specifik perifer dopaminerg aktivitet, vilket indikerar kardiovaskulär aktivitet, och (4) R 1 är klor, R är väte och Rz, R3 och Rl* är acetoxi med Ru i para- ställning.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, som har samma användbarhet som de fria baserna med formeln I och framställs med välkända metoder inom tekniken, bildas med både oorganiska och organiska syror, t.ex. maleirr, fumar-, bensoe-, askorbin-, pamoin-, bärnstensq' bis-metylensalicyl-, metansulfon-, etandisulfon-, ättik-, oxal-, propion-, vin-, salicyl-, citron-, glukon-, asparagin-, stearin-, palmitín-, itakon-, glykol-, p-aminobensoe-, glutamin-, bensensulfon-, klorväte-, bromväte-, svavel-,» cyklohexylsulfamir, fosfor- och salpetersyra.
Vissa l-fenyl-Z,3,4,5-tetrahydro~ll-l-B-bensazepinerihar beskrivits i de amerikanska patenten 3 393 192 och 4 011 319, det brittiska patentet l 118 688 och det schweiziska patentet 555 831, inklusive allmänna framställningsmetoder.
Emellertid beskriver dessa referenser inga bens-trisubstituerade föreningar, inga 6-substituerade föreningar av något som helst slag och ingen fördel med 6- halogen-substitution i strukturerna.
' Det är uppenbart för fackmannen att föreningarna med formeln I kan föreligga. som diastereoisomerer, som. kan uppdelas i optiska d,l-isomerer.
Uppdelning av de optiska isomererna kan lämpligen utföras genom fraktionerad kristallisation av deras salter med optiskt aktiva syror ur lämpliga lösningsmedel.
Såvida inget annat speciellt anges här eller i patentkraven, är det avsett att inkludera alla isomerer, oavsett om de är separerade eller blandningar därav. Där isomererna är separerade, kommer den önskade farmakologiska aktiviteten i allmänhet att dominera för en av isomererna.
Enligt uppfinningen framställs föreningarna med formeln I genom att man låter en förening med formeln l0 15 20 25 7712944-3 a Ri R'2o -- / f \ RäO '_ \ | X N-R n / \ R" där X är hydroxi eller en funktionell ekvivalent därtill, R är väte eller en kemiskt inert substituent enligt definitionen ovan, R 1 är halogen eller trifluormetyl, Rz' och RB' är lägre alkyl med 1-5 kolatomer eller tillsammans metylen eller etylen, och RQ är väte eller en eller flera kemiskt inerta substituenter ur den ovan beskrivna gruppen, undergâ en intramolekylär cyklisering utförd genom reaktion med ett cykliseringsmedel, såsom en stark syra, t.ex. svavelsyra, svavelsyra i trifluorättiksyra, polyfosforsyra, polyfosforsyraester, metansulfonsyra i metylen- klorid, bromvätesyra eller en Lewis-syra, såsom bortrifluorid, aluminiumklorid eller tennklorid, som bildar den önskade karboniumjonen av substituenten X.
Uttrycket "kemiskt inert" betyder under betingelserna för cykliseringsreaktionen att substituenten inte ändras, om operatören inte önskar det. Exempelvis kommer utförande av cykliseringsreaktionen i 4896-ig bromvätesyra, när Rz' eller R3' är metyl eller Rq är metoxi, att spjälka eterbindningarna för att ge de önskade hydroxicykliska föreningarna.
För att fâ bensazepin-produkterna, där Rz och, R3 är väte, kan cykliseringen av motsvarande metoxisubstítuerade mellanprodukter utföras med 4896-ig bromvätesyra vid återflödestemperatur under från två till fyra timmar, varigenom som angivits samtidigt demetylering av metoxigrupperna sker.
De fenetylaminer, som används som utgångsmaterial för denna metod, är antingen kända eller kan framställas med de metoder som beskrivs i det amerikanska patentet 3 211 792, Chem. Abst. 8035398, amerikanska patenten 3 869 4714 och 3 804 839 eller i de här beskrivna belysande exemplen.
För att framställa föreningar med formeln I, där R 1 eller RZ är alkanoyl, behandlar man motsvarande 3-bensyl-dihydroxi-3-bensazepin (erhâllen genom N- alkylering av hydroxibensazepinen med bensylbromid _i närvaro av kalium- karbonat) med lämplig alkansyraanhydrid eller -klorid, t.ex. med ättiksyra- anhydrid, och den resulterande alkanoyloxisubstituerade bensazepinen hydreras därefter i närvaro av palladium-på~kol för eliminering av den skyddande 7712944-3 lO 15 20 25 30 3-5 ha bensylgruppen. Dialkanoyloxiderivaten, såsom de viktiga LS-diacetoxiföre- ningarna, kan även framställas genom direkt O-acylering av 6-halogen-7,8- Kdihydroxi-l-fenyl-2,3,4,i-tetrahydro-lH-B-bensazepin-hydrobromiden i trifluor- ättiksyra vid omgivningstemperatur med anhydriden eller halogeniden. Som anges ii de belysande exemplen kan varje O-acylering kräva en mild hydrolysbehandling. lvlellanprodukterna med formeln ll ovan framställs lämpligen genom upphettning av ekvimolära mängder av en styrenoxid med en 3,4-di-alkoxifen- ' etylamin, som antingen är känd eller kan framställas med kända metoder inom tekniken, var och en substituerad pâlämpligt sätt, antingen ensam eller i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran. Företrädesvis utförs upphettningen på ett ångbad eller vid återflödestemperatur under från l2 till 24 timmar. Den erforderliga styrenoxiden framställs lämpligen' genom reaktion av ylidderivatet av natriumhydrid och trimetylsulfoniumjodid'med lämpligt substi- tuerad bensaldehyd. _ g De aktiva dopaminerga föreningarna .enligt uppfinningen stimulerar perfifera dopaminreceptorer, exempelvis ökar de njurblodflödet och har som slutresultat hypotensiv aktivitet. Denna njurvasodilatoriska aktivitet hos bens- azepínföreningarna med formeln I mäts på en 'bedövad hund. Vid detta farmakologiska förfarande administreras en. testförening med progressivt ökande (3-faldigt) infusionshastigheter med början vid 0,1 pg/kg/mingupp till 810 pg/kg/ min under 5 minuter vardera till bedövade normotensiva hundar (dvs. hundar med normalt blodtryck) och följande parametrar mäts: njurartärblodflöde, tunntarms- artärblodflöde, artärblodtryck och hjärtfrekvens. Resultaten rapporteras som en procentuell ändring, ökning eller minskning, vid tidpunkten för toppsvar (från kontrolldjur före administreringen av läkemedel), och för en signifikant effekt skall njurblodflöde (ökning) och njurkärlmotstând (minskning) vara cirka 1096 eller större. Effekten på njurkärlmotstând kan beräknas från varje förändring i njurblodflödet och artärblodtrycket. att bekräfta verkningsmekanismen kontrollerar man representativa aktiva vasodi-latator-(dvs. njurkärlvidgande) föreningar med avseende på blockad med bulbokapnin, som är känd för att vara en specifik blockerare .för njurdopaminreceptorer. Representativa fördelaktiga föreningar med formeln I, LS-dihydroxi-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bens- azepin, som är substituerad i é-ställningen med klor eller brom,testade genom i-v. (intravenös) infusion såsom beskrivits ovan, gav ett ED 1 j-värde på 3,5 resp. 22 (9) pg/kg med obetydlig direkt verkan på systemiskt blodtryck hos normotensiva djur. ED 1 5 är således den kumulativa dos genom infusion som ger en l596-ig 'minskningav njurkärlmotstånd _ .,,~Ä---!*"-'- l0 is 20 25 30 35 7712944-3 (R z blodtrucki mm/íjí L blodflode 1 ml mm Som njurkärlvidgare på en bedövad hund var denna ó-klorförening l0 gånger effektivare än dess ó-deskloranalog (35 pg/kg). En annan mycket aktiv 6-klor-7,8-dihydroxi-l-p-hydroxiíenyl-Zßß,5-tetrahydro-lH-B-bens- azepin gav en 2696-ig minskning av njurmotståndet och en 2996-ig ökning av förening, njurblodflödet vid en kumulativ dos av 30 pg/kg. EDU-värdet för hydro- bromidsaltet av denna förening var 0,3 pg/kg på fem hundar och 0,25 pg/kg på 'två hundar. ED I j-värdet för metansulfonatsaltet var 0,94 pg/kg på sex hundar.
Aktiviteten för föreningen är således upp till cirka l0 gånger aktivare än dess ovannämnda deshydroxianalog, som i sin tur är, såsom nämnts ovan, l0 gånger effektivare än den tidigare kända deskloranalogen. i Föreningarna enligt uppfinningen ger oväntat även en separation av biverkningarna på hundar, såsom de som orsakas av pressorreaktioner på grund av norepinefrin jämfört med den kardiovaskulära ED 1 j-dosen såsom beskrivits ovan.
Här har de ovanstående 6-klor- och 6-brom-7,8-dihydroxiföreningarna ett separationsförhâllande av 1233 resp. 71388 jämfört med deras deshalogen- analoger (47).
Förutom den njurkärlvidgande aktiviteten via en dopaminerg verkan ger vissa bensazepinföreningar med formeln l svag diuretisk aktivitet. Sådan diuretisk aktivitet mäts vid standardförfarandet med en saltbelastad råtta. En testförening administreras i.p. vid doser från l0 till 40 mg/kg, och de uppmätta parametrarna är urinvolym (per timme under tre timmar) plus natrium- och kaliumjonkoncentrationer. Även konventionella diuretiska tester på hund kan användas. B-klor-LX-dihydroxi-l-fenyl-2,3,li,5-tetrahydro-lH-3-bensazepin gav vid test på fosfat-mannitol-hund en signifikant ökning i njurplasmaflöde och natriures vid en så låg dos som 5 och 10 mikrogramypg/kg/min i.v. Liknande resultat erhölls vid orala doser om l0 mg/kg (enbart njurblodflöde). 6-klor-7,8- diacetoxianalogerna har bättre aktivitet efter oral absorption än dess 7,8- dihydroximoderförening. _ Bensazepin-föreningarna med formeln I har även antiparkinsonism- aktivitet på grund av central dopaminerg aktivitet, vilket visas genom använd- ning av ett modifierat farmakologiskt standarddjurförsök, som rapporterats av Ungerstedt et al. i Brain Research 21+, 1970, 485-493. Denna procedur är baserad på en läkemedelsinducerad rotation hos råttor, som har omfattande unilaterala lesioner i substantia nigra. I korthet innefattar testet kvantitativ registrering av rotationsbeteendet hos råttor, hos vilka 6-hydroxidopamin-lesioner âstadkommits i det nigrostriatala dopaminsystemet. En unilateral hjärnskada i vänstra a... 533 EEtÜèÉÉFÉ" 7712944+s 10 15 substantia nigra får dopaminreceptorn i vänstra kaudatet att bli överkänsligt efter den resulterande degenereringeng av nigra-cellkropparna. Dessa lesioner förstör källan för neurotransmitterdopaminet i kaudatet men lämnar kaudatcell- kropparna och deras dopaminreceptorer intakta. Aktivering av dessa receptorer med läkemedel, som åstadkommer kontralateral rotation, 'med avseende på hjärnans skadade sida, används som ett mått på läkemedlets centrala dopaminer- ga aktivitet. ' Föreningar, som är kända för att vara kliniskt verksamma vid reglering av parkinsonism, som t.ex. L-dopa och apomorfin, är' även verksamma vid denna hastighetsrotationsmodell. Dessa föreningar 'aktiverar direkt dopaminreceptorer- 'na och åstadkommer kontralateral rotation av.den skadade råttan. zoo 25 30 Rotationsaktivitet definieras som förmågan hos en förening att åstad- komma 500 kontralaterala rotationer under en tvåtimmarsperiod efter admini- strering, vanligen intraperitonealnDen dos som motsvarar 500 kontralaterala rotationer per två timmar erhålls och kallas RDjoo-värdet. Åter gav de fördelaktiga föreningarna med formeln I, 6-klor- eller 6- brom-7,S-dihydroxí-l-fenyl-Z,BJlJ-tetrahydro-lHJ-bensazepin, vid testning så- som beskrivits ovan på råttor RD jog-värden i.p. på 0,3 resp. 0,27 mg/kg. Som sådana är de cirka 4 gånger så aktiva som deshalogenanalogen vid detta test.
Vidare framkallar föreningarna inte kräkning eller stereotypt beteende i doser som är verksamma vid- råttrotationsmodellen.
Samma G-bromförening visade större njurplasmaflöde (RPF=renal plasma _ flow) vid njurclearancetestet på råtta än desbromanalogen. Vid 15 pg/kg/min ökade RPF med 6096 jämfört med kontrolldjur med en 8_596-ig ökning av W urinvolymen. S-klorföreningen ökade också volymen med 8096, RPF med #896 och natriumjonutsöndringen. Dessa föreningar uppvisar således kraftigare diuretiska egenskaper än deras ó-väteanaloger. _ l den följande Tabell I visas ytterligare 'resultat från jämförande försök mellan representativa föreningar enligt uppfinningen och tidigare kända före- ningar. R-R¿¿ avser substituenterna i formeln l. 10 15 20 7712944--3 7 TABELL! Sal! R R| R; R; R4 ED” RDfl) HCl H H HO HO H 31 0.22 HB! CH! H HO HO H l. 0.2 HBr C2H3 H HO HO H ina. 0.59 Hcl cH;cH=cH; H Ho Ho H in; 0.1 HBl' CH; Cl HO HO H im. 0.03 HBr C2H5 Cl HO HO H 45 0.015 Har csuy cl Ho Ho H in 241.1.) HBr CH2CH=CH2 CI HO HO H 4.5 0.03 HB: CH: Cl HO ,HO J-Cl ina. 0.03 HBr CHgCH=CH1 Cl HO HO 3-Cl 22 0.11 HCI CH2CH=CH2 Cl AcO A00 H - 0.03 HB! CHJ Bl' HO HO H - 0.015 HBr CH2CH=CH1 Cl HO HO J-CH; - 0.04 HBr CH; Cl HO HO S-CH; - 0.04! HCl CH! ' Cl ÅoO A00 H - 0.025 HBr CH; Cl H0 H H - 2(654:l:307) Liksom de tidigare redovisade resultaten visar dessa resultat klart den kritiska naturen hos 6-halo-7,lš-dihydroxísystemet.
Farmaceutiska kompositioner med dopaminerg aktivitet framställs i konventionella dosenhetsformer genom att man införlivar en förening med formeln I, en isomer eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, med en icke-toxisk bärare enligt godtagna förfaranden i en icke-toxisk mängd som är tillräcklig för att ge den önskade farmakodynamiska aktiviteten på en djur- eller människopatient. Företrädesvis innehåller kompositionerna den aktiva ingrediensen i en aktiv men icke-toxisk mängd vald från cirka 15 mg till cirka 1000 mg aktiv ingrediens per dosenhet, men denna mängd beror på den specifika önskade biologiska aktiviteten och patientens tillstånd. Allmänt sett behövs lägre doser för att stimulera de centrala dopaminreceptorerna än perifera receptorer.
Den använda farmaceutiska bäraren kan t.ex. vara antingen fast eller flytande. Exempel på fasta bärare är laktos, terra alba, agar, sackaros, talk, gelatin, pektin, akacia, magnesiumstearat, stearinsyra, och liknande. Exempel på flytande bärare är sirap, jordnötsolja, olivolja, vatten och liknande. Likaledes kan bäraren eller spädningsmedlet innefatta något godtyckligt tidsfördröjnings- material, som är välkänt inom tekniken, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat separat eller tillsammans med ett vax.
Ett stort urval av farmaceutiska former kan användas. Om således en 7712944-3 10 152 20 25 30 35 fast bärare för oral administrering används, kan preparatet framställas i ' tablettform, placeras i en hård gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller i form av en tablett eller pastill. Mängden fast bärare kan variera inom vida gränser men skall lämpligen vara från 25 mg tillcirkal g. Om en flytande bärare används, skall preparatet föreligga i form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril iniicerbar vätska, såsom en ampull, eller en vattenhaltig eller' vattenfri vätskesuspension.
De farmaceutiska preparaten framställs enligt konventionella metoder för den farmaceutiske kemisten, innefattande blandning, granulering och kompri- mering när så erfordras, eller på olika sätt utförd blandning och upplösning av ingredienserna alltefter lämplighet för att ge den önskade slutprodukten.
För att framkalla dopaminerg aktivitet administrerar man internt till en patient i behov av sådan aktivitet en förening -med formeln I eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav, vanligen kombinerat med en farmaceutisk bärare, i en icke-toxisk mängd som är tillräcklig för att ge denna aktivitet såsom beskrivits ovan.-Administrationssättet kan- vara vilken väg som helst, som* effektivt transporterar den aktiva föreningen till de dopaminrecep- torer, som ska stimuleras, såsom oralt eller parenteralt, -varvid den orala vägen är att föredrarfLämpligtvis administreras likastora doser flera gånger, som t.ex. två eller tre gånger, per dag, varvid dagsdosen väljs från cirka 50 mg till cirka 2 g. Härvid âstadkommes hypotensiv, diuretisk eller antiparkinsonism-aktivitet med ett minimum av biverkningar.
De följande exemplen är avsedda att enbart belysa framställningen och användningen av föreningarna enligt uppfinningen. Temperaturerna är i grader Celsius. Andra variationer av dessa exempel är uppenbara för fackmannen pâ området. _ EXEMPEL l Isovanillin (200 g, 1,32 mol) suspenderades i 1200 cm3 kloroform. Klor (103 g, 1,45 mol) tillsattes genom tre 500 cm3 portioner koltetraklorid, där den löstes. Suspensionen omrördes kraftigt under tillsättningen och reaktionen hölls omkring 250 genom ett vattenbad. Suspensionen omrördes under 22 minuter sedan tillsättningen av kloren avslutats. Fällningen filtrerades och kristalliserades ur metanol och omkristalliserades sedan ur isopropanol/etylacetat. Utbyte 98,7 g (4096, smältpunkt 204-2060) 2-klor-2-hydroxi-4-metoxibensaldehyd.i Aldehydprodukten (l89,3 g 1,02 mol) suspenderades i l liter torr dimetyl- formamid och 350 g kalíumkarbonat tillsattes. 145 cm3 (124 g, 1,54 mol) dimetyl- sulfat tillsattes droppvis under en ZO-minutersperiod. Efter tillsättningen upphettades reaktionsblandningen på ett ângbad under 5 minuter. 70 cm3 vatten 10 15 20 25 30 35 7712944-3 tillsattes, och reaktionsblandningen”upphettades under 5 minuterpå ångbadet.
Blandnlngen hälldes därefter i isbad och fällningen uppsamlades. Den kristallise- 3 - 50 cm3). En andra omgång erhölls ur moderluten. Utbyte 180 g (9096) 2-klor-3,lß-dimetoxibensaldehyd efter torkning, smänpunkt e9-7o°.
Dimetoxibensaldehyden (180 , 0,9 moi) löstes i 500 cm3 varm ättiksyra, 8 rades ur ättiksyra/vatten (800 cm och 61 g (0,8 mol) ammoniumacetat tillsattes, följt av 160 cm3 nitrometan.
Reaktlonsblandníngen upphettades kraftigt på ångbadet under tre timmar.
Vatten tillsattes till daggpunkten under fortsatt upphettning, och lösningen kyldes och revs. B-nitrostyrenen började falla ut som olja och kristalliserade sedan. Lösningen kyldes. De gula kristallerna uppsamlades och torkades i en vakuumugn. Utbyte 175 g (8096 smältpunkt 88-9l°) 2-klor-3,lß-dimetoxi-ß-nitro- styren.
Nitrostyrenen (80 g, 0,33 mol) löstes i 800 cm3 torr tetrahydrofuran.
Litiumaluminiumhydrid, såsom en 3,7 M lösning (260 cma, 0,36 mol) infördes i en 5 liters 3~halskolv, som torkats och spolats med argon. Man spådde med 500 cm3 torr eter. Nitrostyrenlösningen tillsattes i en smal ström. Kolven kyldes i ett isbad, så att reaktionsvärmet orsakade ett svagt återflöde av eter. Efter tillsättningen återloppskokades reaktionsblandningen en timme, varefter den upparbetades genom successiv och försiktig tillsats av 36 cm3 vatten, 36 cm3“ 1096 natriumhydroxid och 108 cm3 vatten under kylning av reaktionsblandningen i is. i Fällningen uppsamlades, tvättades väl med etyleter och kastades. Eter- tetrahydrofuren-blandningen indunstades.
Den ovan angivna reaktionen upprepades på 83 g nitrostyren. De bâda råprodukterna slogs samman och destillerades vid 0,5 mm, varvid man vid 142- 155° uppsamlade produktinnehàllande fraktion, som enligt tunnskiktskromato- grafi var ren 2-(2-klor-3,4-dimetoxifenyDetylamin (80 g).
Fenetylaminen (25,7 g, o,12 moi) uppheuades :in 11§° i en oijebad.
Styrenoxid (14,4 g, 0,12 mol) tillsattes och reaktionsblandningen upphettades under 1 timme. Efter kylning till ca 300 tillsattes 2:1 petroleumeter/aceton för at: lösa oljan; N-((z-hydroxi-æfenefyn)-N-(z-(zukiof-zgfu-dzmewxifenyneryiJ- amin utkristalliserade med 37% utbyte (15 g), smältpunkt 100-l01°.
Hydroxifenetylaminen (15 g, 0,445 mol) löstes i 60 cm; trifluorättiksyra, och 4,05 cm3 konc. svavelsyra tillsattes. Reaktionsblandningen återloppskokades 2 timmar. Efter kylning avlägsnades det mesta av trifluorättiksyran, och återstoden hälldes över i vatten. Den gjordes basisk med 1096 natriumhydroxid HFI 7712944-3 l0 15 20' 25 30 35 10 och extraherades två gånger med eter. Etern torkades, och när den indunstades, avskiijdes en fast substans, som uppsamlades; smältpunkt l-15-l21°, 6,0 g G-klor- 7,8-dimetoxi-l-fenyl-Z,3,4,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin. Den »återstående etern behandlades med i eter löst klorväte, och hydrokloridsaltet utfälldes; utbyte 3,2 g, totalt 62%, smältpunkt 234-236°. Dimetoxiderivatet omvandlades till 6- klor-LS-dihydroxi-i-fenyl-2,3,l+,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin-hydrobromid med användning av bortribromid med 7796 utbyte, smältpunkt 259-260°.
EXEMPEL z ' 2-klor-3J4-dimetoxifenetylamin (1,0 g) fick reagera med 0,70 g p-metoxi- styrenoxid enligt ovan för att ge hydroxifenetylaminen, smältpunkt 1l8,5-l21°. i Denna förening (2,l6 g) omrördes vid rumstemperatur i 15 ml trifluorättiksyra g med 4 droppar konc. svavelsyra. Upparbetning som ovan gav, efter rening över en kiselgelkolonn med kloroform, 1096 metanol/kloroform' som eluat, den önskade 6- :klor-7,8-dimetoxí-l-p-metoxifenyl-Zßß,i-Ätetrahydro-lH-B-bensazepinen (0,78 EXEMPEL 3 ' - Produkten från Exempel (0,87 g, 2,50 mmol) i 25 ml torr metylenklorid kyldes i is-metanol-bad under droppvis tillsats av 12,5 ml (25,0 mmol) bortri- bromid i metylenklorid. Efter omrörning under 4 timmar, kyldes» blandningen i ett Iisbad, medan metanol försiktigt tillsattes för att, efter kristallisation ur metanol/etylacetat, ge 0,37 g G-klor-LHS-dihydroxi-l-p-hydroxifenyl-Z,3,155- tetrahydro-1H-3-bensazepin-hydrobromid, smältpunkt 2l5°.
Basen återbildades ur hydrobromidsaltet med användning av natrium- karbonat med 85% utbyte. Behandling av basen i metanoi-tetrahydrofuran med olika syror gav följande salter: dl-ttartrat, acetat, fumarat, hydroklorid, sulfat, acetat och det mest vattenlösliga saltet, metylsulfonatet.
EXEMPEL 4 En blandning av 9,7 g natriumhydrid, 38 g trimetylsulfoniumjodid och 25,2 g (O,l85 mol) o-metoxi-bensaldehyd får reagera för att ge o-metoxi- - styrenoxid.
En blandning av 34 g Z-klor-Sßß-dimetoxi-fenyletylamin och 28 g o- metoxistyrenoxid upphettas med omrörning under argon på ett ångbad under natten. Kylning och omrörning ger produkten N-(2-(2-klor-3,4-dimetoxifenyU- etyl ) '-2-hydroxi-2-(2-m etoxifenyDetylamin..
En lösning av 5 g av den ovan framställda etylaminen i 35 ml #896 bromvätesyra upphettas vid återflöde under argon under tvâ timmar. Reaktions- blandningen indunstas, och hydrobromidsaltet omvandlas till' den fria basen med användning av bikarbonankarbonat, pH 8,5, i H20. Den vattenhaltiga lösningen IO 15 20 25 30 35 7712944-3 ll extraheras med etylacetat, och extraktet torkas och indunstas för att ge den fria basen. Den senare löses i metanol och behandlas med i eter löst väteklorid för att ge 6-klor-7,8-dihydroxi-l-(2-hydroxifenyl)fl2,3,4,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin- hydroklorid.
EXEMPEL 5 En blandning av 42,0 g av 5796 natriumhydroacid dispergerad i olja och 700 ml dimetylsulfoxid omrörs vid 70-75° under en till 1 l/2 timme. Lösningen späds med 700 ml torr tetrahydrofuran och kyls till 0° under kväve. Ett 200 g (1,0 mol) prov av trimetylsulfoniumjodid tillsätts i portioner, varvidtempera- turen hålls mellan 0-5°. Blandningen omrörs under 15 minuter, och därefter tillsätts droppvis en lösning av 70,0 g (0,50 mol) o-klor-bensaldehyd i 300 ml torr tetrahydrofuran. Den resulterande blandningen omrörs vid rumstemperatur under fyra timmar, hälls i vatten och extraheras med eter. Extrakten tvättas med saltlösning, torkas och indunstas i vakuum för att kvarlämna o-klorstyrenoxid.
En lösning av 27,5 g N-bensyl-Z-klor-Bß-dimetoxifenyletylamin och 23,3 g (0,l5 mol) m-klorstyrenoxid i 500 ml metanol omrörs och återloppskokas under natten. Metanolen avlägsnas i vakuum, och den återstående N-bensyl-N- f2-(2-klor~3,llfdimetoxifenylletyl] -2-hydroxi-2-(2-klorfenyßetylaminen reduce- ras utan ytterligare rening. Detta prov (0,0l mol) löses i eter, surgörs med i eter löst vätekloríd och hydrokloriden utfälls. Den senare löses i 90 ml metanol, lösningen sätts till en blandning av 0,5 g palladium-på-kol i 10 ml etylacetat och blandningen hydreras vid rumstemperatur under 90 minuter vid 0,2 kg/cmz.
Reaktionsblandningen filtreras, och filtratet indunstas i vakuum för att ge N-[Z- (2-klor-3,ll-dimetoxifenyfietyl]-2-hydroxi-Z-(Z-klorfenylletylamin-hydroklorid.
En lösning av 6,0 g (0,0l6l mol) av den ovan framställda föreningen i 250 ml 48%-ig bromvätesyra omrörs och återloppskokas under tre timmar.
Reaktionsblandningen indunstas i vakuum för att ge 6-klor-l-(2-klorfenyl)-7,8- dihydroxi-Z,3,4,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin-hydrobromid.
EXEMPEL 6 Med användning av förfarandet i Exempel 5 och 42,0g 57% natrium- hydrid i mineralolja, 200 g (0,1 mol) trimetylsulfoniumjodid och 70,14 g (0,50 mol) o-brom-bensaldehyd får man o-bromstyrenoxid.
Pâ liknande sätt får 2,71 g N-bensyl-2-klor-3,ll-dimetoxi-fenetylamin och 2,33 g (0,015 mol) av o-bromstyrenoxid reagera i metanol för att ge N-bensyl-N- fZ-(Z-klor-B/l-dimetoxifenyDetylI-2-hydroxi-2-(2-bromfenyDetylamin. Den senare omvandlas till sin hydroklorid, som löses i 90 ml metanol och hydreras över 1 g 1096 palladium-pä-kol i 10 ml etylacetat vid rumstemperatur under sex 7712944-3 10 15 20 25. 30 35 12 timmar. Reaktionsblandningen filtreras i vakuum för att kvarlämna N- (Z-(Z-klor- 3,4-dimetoxiíenyl)etyl) -2-hydroxi-Z-(Z-bromfenyßetylaminhydroklorid.
En lösning av 4,0 g av den ovanstående hydrokloriden i 250 ml 4896-15; abromvätesyra omrörs och âterloppskokas under två timmapReaktionsbland- ningen indunstas i vakuum för att ge 6-klor-l-(2-bromfenyl)-7,8èdihydroxi- 2,3J:,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin-hydrobromid.
Insättning av trifluormetyb, fluor- eller metyl-styrenoxider ger före- ningar enligt uppfinningen, vars strukturer innefattar motsvarande substituerade l-fenylgrupper.
EXEMPEL 7 _ Ett 150 g prov av* 3-bensyl-6-klor-7,S-dihydroxhi-íenyl-Z,3,4,5-tetra- hydro-IH-gB-bensazepin (framställd av den B-osubstituerade bensazepínen genom reaktion med bensylbromid i närvaro av' kaliumkarbonat) löses i 50 ml ättiksyra- anhydrid och lösningen upphettas på ett ångbad under en timme. Reaktionsbland- ningen kyls, isvatten tillsätts och lösningen indunstas till torrhet. Återstoden finfördelas med etylacetat, lösningen tvättas med vatten, torkas och lösnings- medlet avlägsnas i vakuum för att lämna en olja. Den senare löses i eter, och i eter löst väteklofid tillsätts för att utfälla B-bensyl-6-klor-7,8-diacetoxi-l- fenyl-Z,3,4,5-tetrahydro-lH-B-bensazepinhydrokloriden. 3,5 g av den ovan framställda diacetoxiföreningen löses i 100 ml etanol och lg 1096 palladium-pä-kol tillsätts. Blandningen hydreras i en Parr-apparat vid 50° under 3,5 kg/cmz väte under l timme. Reaktionsblandningen filtreras, och 'flltratet indunstas för att ge G-klor-LSI-diacetoxi-l-fenyl-Z,3,4,5-tetrahydro- lH-3-bensazepin-hydroklorid.
Alternativt löses G-klor-LS-dihydroxi-1-fenyl-Z,3,4,5-tetrahydro-ll-i-3- bensazepin-hydrobromid (10 g) i trifluorättiksyra och får reagera med en stökiometrisk mängd acetylklorid vid rumstemperatur. Nästa dag indunstas reaktionsblandningen för att ge det önskade e diacetoxiderivatet genom att återstoden omkristalliseras.
Insättning av andra alkanoylanhydrider eller klorider ger olika 7,8- alkanoylderivat.
EXEMPELJS Insättning av en stökiometrisk mängd 2-fluor-3,l#-dimetoxi-fenetylamin vid syntesförfarandena i Exempel 1 ger óåfluor-7,8-dimetoxi-l-fenyl-2,3,l+,5- tetrahydro-lH-B-bensazepin. Hydrolys med bortribromid som i Exempel l ger 6- fluor-7,8-dihydroxi-l-fenyl-Z,3,4,5-tetrahydro-IH-B-bensazepin. Insättning av 2- 10 15 20 25 30 35 7712944-3 13 trifluormetyl-Bfli-dimetoxitoluen i Exempel 1 ger ó-trifluormetyl-7,8-dimetoxi-1- feny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bensazepin, varefter hydrolys med bortribromid ger ó-trifluormetyl-LS-dihydroxi-I-fenyl-2,3,lgfi-tetrahydro-ll-l-B-bensazepin.
EXEMPEL 9 En blandning av 4,84 g 5096 natriumhydrid i mineralolja och 70 ml torr dimetylsulfoxid omrördes vid 65-70° under 80 minuter. Efter spädning med 70 ml torr tetrahydrofuran kyldes blandningen till 0°, medan en lösning av 19,0 g (0,093 mol) trimetylsulfoniumjodid i 100 ml dimetylsulfoxid tillsattes. En lösning av 12,6 g (0,0928 mol) m-anisaldehyd i 40 ml tetrahydrofuran tillsattes snabbt.
Efter omrörning under 15 minuter vid 0° och 11/2 timme vid 250 hälldes blandningen i l l/2l is/vattenuppslamning och extraherades väl med vatten. De sammanslagna organiska skikten tvättades med saltvatten, torkades och koncent- rerades för att ge 13 g rå epoxid. Denna blandades med 13,0 g 2-(2-klor-3,4- dimetoxifenyDetylamin och upphettades vid l10° under ll timmar. Produkten kromatograferades över kiselgel med 396 metanol/kloroform. De produktinne- hållande snitten upparbetades för att ge 1,9 g N-f2-(2-klor-3,ll-dimetoxifenyfi- etyl)-Z-hydroxi-Z-(m-metoxifenyl)etylamin. Smältpunkt 95,5-96,5°. p-Klorfenylanalogen smälte vid 99-1001). p-Metylfenylanalogen smälte vid 117-11s°.
Den m-metoxisubstituerade hydroxifenetylaminmellanprodukten (1,7 g) i 25 ml 4896 vätebromidlösning upphettades vid l35-140° under 3 timmar.
Lösningsmedlet avdunstades i vakuum, och återstoden löstes i metylalkohol/2- propanol. Efter kolbehandling avdunstades lösningsmedlet för att kvarlämna en bärnstensfärgad sirap. Denna upptogs i acetonitril/Z-propanol, och en vit fast substans separerade vid tillsats av eter. Omkristallisation ur acetonitril/eter gav 1,2 g 6-klor-7,8-dihydroxi-1-(m-hydroxifenyl)-2,3,l4,fi-tetrahydro-lH-3-bens- azepin-hydrobromid, smältpunkt 195-2000. p-Klorfenylanalogen smälte vid 2413-21460. p-Metylfenylanalogen smälte vid 2so-253°.
' EXEMPEL io En blandning av 8,0 g 2-klor-3,4-dimetoxi-fenetylamin och 5,25 g m- trifluormetyl-a-metoxi-fenetylbromid UPPheffadeS Vid 1094050 Under 21/2 timmar. Produkten fördelades mellan etylacetat och 5%-ig natriumvätekarbonat- lösning. Det organiska skiktet avlägsnades, tvättades med saltlösning, torkades och koncentrerades. Återstoden fick passera över 350g kisel med 1 till 2% metanol/kloroform. Den resulterande produkten var en olja, vars hydroklorid smälte vid 200-2020. Den oljiga basen (2,5 g) upphettades med 50 ml #896-ig 7712944l-3 l0 15 20 25 30 35 14 vätebromid och upparbetades som ovan för att ge den önskade produkten 6-klor- 7g,8-dihydroxi-l-(m-trifluormetylfenyl)-2¿3,ßß-tetrahydro-lHg-B-bensazepin-hydro- bromid, smältpunkt ea 250°. I Z-Klor-S-hydroxi-ll-metoxíbensaldehyd behandlas med vätebromid för att ge 2-klor_-3ß-dihydroxibensaldehyd, som omvandlas till metylendioxiderivatet med dibrommetan såsom beskrivits ovan. Produkten kondenseras med nitrometan, och den resulterande. nitro-etylenen reduceras för att ge fenetylaminen. Denna förening kondenseras med p-metoxístvrenoxid för att' ge a-hydroxifenetylamin- mellanprodukten, som behandlas med ett _ överskott . av trifluorättiksyra vid rumstemperatur under 18 timmar 'för att 'ge 6-klor-7,8-metylendioxi-lfp- metoxifenyl-Zßß,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin. Denna förening spjälkas med användning av bortriklorid såsom beskrivits ovan för att ge G-klor-ÄS-dihydroxi- l-p-metoxifenyl-Zßß,5-tetrahydro-IH-B-bensazepin; smp. för hydrokloridsaltet 2es-271°.
EXEMPEL ll 6-Klor-LS-dihydroxi-l-p-hydroxifenyl-Z,BJJJ-tetrahydro-lH-B-bensazepin- --hydrobromid (Exempel 3, 1,0 g) uppsiammades i 200 ml trifluorättiksyra, varefter l,29lml acetylbromíd tillsattes. Blandningen upphettades vid âterflöde under 2 timmar och omrördes därefter under 2 timmar. Efter índunstning till torrhet upptogs återstoden i bensen och koncentrerades 'för attge en fast substans, som eomkristalliserades urPetylacetat-hexan för att get 6-klor-7,8- díacetoxi-l-(p-acetoxi-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepin-hydrobromid; smäupunk: _214,5-217°, 0,17 g. e ' ExEMPEL 12 Med användning av de i de föregående, exemplen beskrivna metoderna framställdes följande föreningar: B-allyl-'G-klor-l-(p-klor-m-hydroxifenyl)-7,8-dihydroxi-2,3,4,5-tetrahydro- -lH-B-bensazepin-hydrobromid, smältpunkt l83-l8'6°, 6-klor-l~(p-klor-m-hydroxifenyl)-7,8-díhydroxi-Z,3,ll,5-tetrahydro-lH- 3-bensazepin-hydrobromid, smältpunkt 270-273°, i I 'S-brom-LS-dihydroxi-l-(p-hydroxifenyl)-2,3,4J-tetrahydro-lH-3- bensazepin-hydrobrornid, smältpunkt 254° (sönderdelning) 6-klor-1-(m,m-diklor-p-hydroxifenyß-7,8-dihydroxi-2,3,lgfi-tetrahydro- lH~B-bensazepin-hydrobromid, smältpunkt 290-292°, 6-brom-7,8-diacetoxi-3-metyl-2,3,l+,S-tetrahydro-lH-B-bensazepin- hydrobromid, smältpunkt 224° (sönderdelning) B-allyl-G-klor-l-(p-klor-m-metoxifenyD-7,8-dimetoxi-2,3,#,5-tetra- 7712944-3 15 hydro-lH-3-bensazepin-hydroklorid, smältpunkt 163-165°, 3-ally1-6-klor~1-(m-klorfenyl)-7,8-dimetoxi-Z,BJQS-tètrahydro-lH- B-bensazepin-hydroklorid, smältpunkt 192-194°, 7,8-dihydroxi-1-(p-hydroxifenyD-G-trifluormetyl-Z,3,4,5-tetrahydro- 5 lH-3-bensazepin-hydroklorid, mjuknar vid 1890, sönderdelas vid 2230, G-klor-l-(m-k1orfenyl)-7,8-dimetoxi-2,3,#,5-tetrahydro-lH-B-bens- azepin-hydmlaorid, smänpunk: 1so-1s3°. 6-k1or-l-(m-klorfenyl)-7,8-dimetoxi-3-metyl-2,3,l+,5-tetrahydro-1H- B-bensazepínfumarat, smältpunkt 197-1 99°, " 10 G-klor-1-(m-klorfenyD-7,8-dihydroxí-3-metyl-2,3,lßJ-tetrahydro-IH- B-bensazepin-hydrobromíd, smältpunkt 263-265°, B-allyl-ó-klor-l-(m-klorfenyl)-7,8-díhydroxi-2,3,4,5-tetrahydro-IH- 3-bensazepin-hydrobromid, smältpunkt 258-260°, I ó-klor-LX-dimetoxí-l-(m-mety1fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-B-bens- 15 azepzn-hydfoklofid, smäupunkt 13s-14o°, , 6-klor-7,8-dimetoxi-3-metyI-I-(m-metyIfenyD-Z,BJßJ-tetrahydro- lHJ-bensazepinfumarat, smältpunkt l85-187°, ' G-klor-LS-dihyculroxi-B-metyl-I-(m-metylfenyl)-2,3,4,'5-tetrahydro- 1H-a-bensazepin-hydrobfomm, smänpunk: 263-269, 20 S-allyl-6-klor-7,8-dimetoxi-1-(m-metylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bensazepin-hydroklorid, smältpunkt 175-1 80°, 3-allyl-6-klor-7,8-dihydroxi-1-(m-metylfenyl)-2,3,I¿,5-tetrahydro- IH-B-bensazepín-hydrokloríd, smältpunkt 270-2730, 6-klor-7,S-dihydroxi-B-metyl-l-(m-trifluormetylfenyl)-2,3,4,5-tetra- 25 hydro-lH-B-bensazepin-hydrobromid, smältpunkt 264-266°, 6-brom-7,S-dihydroxi-1-fenyl~2,3,l+,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin-hydro- bromid, smp. 2140-2421), 6-k1or-7,8-dihydroxi-B-metyl-l-fenyl-2,3,l+,fi-tetrahydro-lH-B-bensaze- pin-hydrobromid, smp. 2147-2490. 30 EXEMPEL 13 Ingredienser “ Mg Er kagsel é-klor-ÄS-dihydroxi-1-fenyl-2,3,4,5- _ 125 (fri bas) tetrahydro-lH-3-bensazepin (som syraadditionssalt) 35 Magnesiumstearat 2 Laktos 200 77129g44f3 ie De ovanstående ingredienserna blandas väl och placeras i hårda gelatin- kapslar. Sådana kapslar administreras oralt till patienter i behov. av behandling från 1-5 gånger dagligen för att framkalla doparninerg aktivitet.
- EXEMPEL 14 , _ 5 Ingredienser Mg per tablett 6-klor-7,S-dihydroxi-l-fenyl- ' 200 (fri bas) 2,BJfiS-tetrahydro-lH-B-bens- azepin (som syraadditionssalt) Majsstärkelse 30 1i0 Polyvinylpyrrolidon - _ 12 _ Majsstärkelse * l6 i Ma-gnesiumstearat ' 3 De båda första ingredienserna blandas ochgranuleras väl. De erhållna granulerna torkas, blandas med resten av majsstärkelsen och magnesiumstearatet 15 samt pressas till tabletter.
I De på såsätt framställda kapsiarna eller tabletterna administreras oralt till ett djur eller en människa, som kräver stimulering av antingen centrala eller perifera adopaminreceptorer inom de här ovan 'angivna dosområdena. På liknande sätt kan andra föreningar enligt formeln l och de belysande exemplen framställas 20 på samma sätt för att ge *användbara farmaceutiska kompositioner 'på basis av de kemiska egenskaperna och den relativa biologiska aktiviteten med användning av de beskrivna testmetoderna. ' _ Som angivits ovan är 6-klor-7,8-dihydroxi-l-(p-hydroxifenyli-2,3,455- ' tetrahydro-lHfbensazepin ett mycket aktivt perifert dopaminergt medel. Dess 25 ED 1 j-värde är 0,3 pg/kg jämfört med 3,5 för dess deshydroxianalog. Det är därför cirka 10 gånger aktivare änden aktiva ingrediensen i Exemplen 13 och 11+.
Det är aktivt vid njurclearance-test på hund med avseende på fosfat-mannitol vid ' 10 och. 20 mg/kg oralt men inaktivt vid 10 mg/kg (i.p.) vid råttrotationstestet. 6-Klor-7,8-dihydroxi-B-metyl-l-fenyl-Z,BJIJ-tetrahydro-lH-B-bensazepin- 30 hydrobromid hade vid råttrotationstestet ett RD 500 = 0,03 mg/kg (i.p.). RD 1 000 .= 1,79 mg/kg (p.o.) med minskad effekt på njurblodflödet eller kärlmotståndet.
Det är åter cirka l0 gånger så aktivt som centralt dopaminergt medel som den aktiva ingrediensen iExemplen 13 och 14.

Claims (4)

7712944-3 17 PATENTKRAV
1. För-farande för att framställa en förening med strukturformeln där R är väte, lägre alkyl med 1-5 kolatomer eller lägre alkenyl med 3-5 kolatomer, 5 Rl är halogen eller trifluormetyl, RZ och RB vardera är väte eller lägre alkanoyl med 2-5 kolatomer, och Ra är väte, eller från 1 till 3 substituenter ur gruppen trifluormetyl, halogen, metyl, metoxi, hydroxi eller acetoxl eller ett icke-toxiskt farmaceutískt godtagbart syraadditionssalt därav, lÛ kännetecknat evettman (l) låter en förening med strukturformeln Rl I __. / / \ Rzo | N-R R'30 ”_ \ x u / Ru \ där X är hydroxi eller en funktionell ekvivalent därtill, och R och Rá är de gruppersom definierats ovan och som är stabila under cyklíseringsbe- tingelserna, och Rz' och R3' är lägre alkyl med 1-5 kolatomer eller tagna PÛOR QUÄIETÉ' 771294-4-3 lÜ 15 20 18 tillsammans metylen eller etylen, reagera med ett cykliseringsmedel såsom trifluorättiksyra-svavelsyra, poly- fosforsyra, trifluorättíksyra, svavelsyra, bortrifluorid, metansulfonsyra eller bromvätesyra, (2) avlägsnar de O-skyddande etergrupperna från .produkten i steg l med användning av ett dealkyleringsmedel, (3) eventuellt bildar O-alkanoylderivat av produkten i steg 2 med använd- ning av konventionella reaktioner, och ' (4) eventuellt bildar ett syraadditionssalt av produkten i steg 2 eller 3 med användning av konventionella reaktioner.
2. F örfarande' enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer en förening, där Rl är klor, Rz och RB är väte, R20 och R3O är i 7- och B-ställning, R är 'metyl och R 4 är väte.
3. F örfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer á-klor-LB-dihydroxi-l-(p-hydroxi- fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin eller, nàgot- av dess syraadditions- salter.
4. F örfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t_ av att man framställer 3-allyl-6-klor-7,B-dihydroxi-l-(m- metylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin eller något av dess syraaddi- tionssalter. K
SE7712944A 1976-11-17 1977-11-16 Forfarande for framstellning av trisubstituerade 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinforeningar SE436646B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/742,965 US4160765A (en) 1976-11-17 1976-11-17 Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7712944L SE7712944L (sv) 1978-05-18
SE436646B true SE436646B (sv) 1985-01-14

Family

ID=24986959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7712944A SE436646B (sv) 1976-11-17 1977-11-16 Forfarande for framstellning av trisubstituerade 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinforeningar

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4160765A (sv)
JP (3) JPS5363335A (sv)
AR (1) AR224495A1 (sv)
AT (1) AT362379B (sv)
AU (1) AU509754B2 (sv)
BE (1) BE860774A (sv)
BG (1) BG30019A3 (sv)
CA (1) CA1092107A (sv)
CH (1) CH635079A5 (sv)
CS (1) CS219333B2 (sv)
CY (1) CY1246A (sv)
DD (1) DD133563A5 (sv)
DE (1) DE2751258A1 (sv)
DK (1) DK156057C (sv)
ES (1) ES464044A1 (sv)
FI (1) FI67374C (sv)
FR (1) FR2371430A1 (sv)
GB (1) GB1595502A (sv)
HU (1) HU176709B (sv)
IE (1) IE46087B1 (sv)
IL (1) IL53377A (sv)
IN (1) IN150172B (sv)
IT (1) IT1126216B (sv)
LU (1) LU78513A1 (sv)
MX (1) MX4682E (sv)
MY (1) MY8500382A (sv)
NL (2) NL185563C (sv)
NO (1) NO147029C (sv)
PH (2) PH13611A (sv)
PL (1) PL109672B1 (sv)
PT (1) PT67260B (sv)
RO (1) RO72905A (sv)
SE (1) SE436646B (sv)
SG (1) SG31784G (sv)
SU (1) SU976847A3 (sv)
YU (1) YU40490B (sv)
ZA (1) ZA775910B (sv)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197297A (en) * 1976-11-17 1980-04-08 Smithkline Corporation 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
JPS5481290A (en) * 1977-11-17 1979-06-28 Smithkline Corp Benzazepin compound
US4171359A (en) * 1978-04-12 1979-10-16 Smithkline Corporation Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
ZA792042B (en) * 1978-05-08 1980-05-28 Scherico Ltd Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4251525A (en) * 1979-05-25 1981-02-17 Smithkline Corporation 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
DE3065940D1 (en) * 1979-07-10 1984-01-26 Smithkline Beckman Corp Synergistic antihypertensive compositions
US4285938A (en) * 1979-10-11 1981-08-25 Smithkline Corporation 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
US4284556A (en) * 1980-01-31 1981-08-18 Smithkline Corporation 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4328153A (en) * 1980-07-17 1982-05-04 Smith Kline Corporation Dopaminergic benzazepines
EP0081006B1 (en) * 1981-12-08 1985-09-25 Smithkline Beckman Corporation Pharmaceutical compositions comprising 7,8-dihydroxy-1(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives and a beta-adrenergic blocking compound
US4782163A (en) * 1984-10-05 1988-11-01 Smithkline Beckman Corporation 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-oxazolidines
US4705862A (en) * 1984-10-05 1987-11-10 Smithkline Beckman Corporation Chemical processes for 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxazolidines
US5068326A (en) * 1989-04-03 1991-11-26 Kung Hank F Dopamine receptor ligands and imaging agents
KR20010113006A (ko) * 2000-06-15 2001-12-24 주정호 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 벤즈아제피닐우레아 유도체및 그의 제조방법
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
CA2526478A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Methods of controlling uniformity of substrate temperature and self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
GB0412314D0 (en) 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
AU2004322756B2 (en) 2004-08-12 2011-04-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
EP1725517A2 (en) * 2005-01-24 2006-11-29 Sicor Inc. Process for the preparation of fenoldopam mesylate
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
CN104876869B (zh) * 2011-12-22 2017-06-30 四川科伦药物研究院有限公司 一种手性菲诺多泮的拆分方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3393192A (en) * 1965-04-26 1968-07-16 Schering Corp Novel benzazepines
GB1118688A (en) * 1967-02-17 1968-07-03 Scherico Ltd Novel benzazepines and process for making same
CH498122A (de) * 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH555831A (de) * 1967-02-17 1974-11-15 Scherico Ltd Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.
DE1695844C3 (de) * 1967-02-21 1980-01-17 Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US3609138A (en) * 1967-12-22 1971-09-28 Ciba Geigy Corp 1-aryl-3-benzazepines
US4011319A (en) * 1975-07-02 1977-03-08 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT362379B (de) 1981-05-11
CS219333B2 (en) 1983-03-25
FI773448A (fi) 1978-05-18
PH14740A (en) 1981-11-20
DK156057B (da) 1989-06-19
MX4682E (es) 1982-07-28
JPS6225658B2 (sv) 1987-06-04
IN150172B (sv) 1982-04-07
NO147029B (no) 1982-10-11
PL202177A1 (pl) 1978-09-25
DE2751258C2 (sv) 1990-01-04
FI67374B (fi) 1984-11-30
IL53377A (en) 1982-09-30
NL185563C (nl) 1990-05-16
YU40490B (en) 1986-02-28
IL53377A0 (en) 1978-01-31
PH13611A (en) 1980-08-05
PL109672B1 (en) 1980-06-30
PT67260B (en) 1979-04-18
JPS6125697B2 (sv) 1986-06-17
ZA775910B (en) 1978-05-30
JPS62155218A (ja) 1987-07-10
PT67260A (en) 1977-12-01
NL7712567A (nl) 1978-05-19
FI67374C (fi) 1985-03-11
RO72905A (ro) 1981-11-04
SE7712944L (sv) 1978-05-18
IT1126216B (it) 1986-05-14
NL930026I2 (nl) 1993-11-01
DK156057C (da) 1989-11-13
NL185563B (nl) 1989-12-18
FR2371430A1 (fr) 1978-06-16
AU3062677A (en) 1979-05-24
BG30019A3 (en) 1981-03-16
DD133563A5 (de) 1979-01-10
CY1246A (en) 1984-08-31
SU976847A3 (ru) 1982-11-23
CH635079A5 (de) 1983-03-15
US4160765A (en) 1979-07-10
JPS6366808B2 (sv) 1988-12-22
NO147029C (no) 1983-01-19
ATA816377A (de) 1980-10-15
NL930026I1 (nl) 1993-06-01
CA1092107A (en) 1980-12-23
YU270777A (en) 1983-02-28
NO773901L (no) 1978-05-19
DK500477A (da) 1978-05-18
AR224495A1 (es) 1981-12-15
SG31784G (en) 1985-03-08
IE46087B1 (en) 1983-02-23
BE860774A (fr) 1978-05-16
JPS58113153A (ja) 1983-07-05
MY8500382A (en) 1985-12-31
FR2371430B1 (sv) 1980-06-27
GB1595502A (en) 1981-08-12
HU176709B (en) 1981-04-28
IE46087L (en) 1978-05-17
JPS5363335A (en) 1978-06-06
DE2751258A1 (de) 1978-06-01
LU78513A1 (sv) 1978-03-20
AU509754B2 (en) 1980-05-22
ES464044A1 (es) 1978-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE436646B (sv) Forfarande for framstellning av trisubstituerade 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinforeningar
US4192872A (en) 6-Halo-3-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4359464A (en) 3-Furylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and antihypertensive use thereof
US3711489A (en) Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles
JPS62161764A (ja) ベンズアゼピン化合物
WO1991007405A1 (en) Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
EP0202164A1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU180582B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions with bradycardial activity containing 3-allyl-7,8-dihydroxy-6-chloro-1-/4-hydroxy-phenyl/-2,3,4,6-tetrahydro1h-3-benzazepine,its salts or esters
US4104379A (en) Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
CA1255685A (en) Process for preparing 7-¬2-(dialkylamino)ethyl|-4- hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
CA1079639A (en) 3-benzazepine derivatives
EP0004794A2 (en) Substituted benzazepines, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2527784B2 (ja) スルホニルデカヒドロ−８Ｈ−イソキノ［２，１−ｇ］［１，６］ナフチリジン化合物
JPS62185075A (ja) インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピン類
US4206210A (en) Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity
US4876261A (en) Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them
CA1090334A (en) Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity
US3281468A (en) beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines
US4285938A (en) 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
US4352754A (en) 3-Thienylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4992446A (en) Tricyclic quinolizine amides
US4254140A (en) 4-(2-Aminoethyl)-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofurans
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
AT359511B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-(2'- thienyl)-und 1-(2'-furyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h -3-benzazepinen und von ihren salzen
US4221808A (en) Novel antihypertensive agent

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7712944-3

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7712944-3

Format of ref document f/p: F