NO147029B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme trisubstituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme trisubstituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO147029B
NO147029B NO773901A NO773901A NO147029B NO 147029 B NO147029 B NO 147029B NO 773901 A NO773901 A NO 773901A NO 773901 A NO773901 A NO 773901A NO 147029 B NO147029 B NO 147029B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
acid
chloro
benzazepine
phenyl
Prior art date
Application number
NO773901A
Other languages
English (en)
Other versions
NO773901L (no
NO147029C (no
Inventor
Joseph Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of NO773901L publication Critical patent/NO773901L/no
Publication of NO147029B publication Critical patent/NO147029B/no
Publication of NO147029C publication Critical patent/NO147029C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme trisubstituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinforbindel ser.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
til fremstilling av en hittil ukjent gruppe forbindelser som - er■1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner som har minst 3 substituenter i kjernens benzring, hvorav en er halogen eller en halogenholdig gruppe som substituent i 6-stilling.
Disse forbindelser har anvendelighet som medisinsk aktive forbindelser, særlig som diuretiske og/eller kardiovaskulære midler på grunn av deres perifere dopaminergiske aktivitet.
De viser også aktivitet ved dyreforsøk som er kjent for å for-utsi anti-Parkinsonisme-aktivitet ved hjelp av aktiviteten på de sentrale dopaminreseptorer. Generelt sett har de der-
for kraftig perifer og sentral dopaminergisk virkning.
Forbindelsene er nærmere definert ved formel II
hvor
R er hydrogen, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer eller
lavere alkenyl med 3-5 karbonatomer;
r er halogen eller trifluormetyl;
R 2 og R 3er hver hydrogen eller lavere alkanoyl med 2-5 karbonatomer; og
R 4 er hydrogen eller fra 1-3 substituenter fra gruppen trifluormetyl, halogen, metyl, metoksy, hydroksy eller alkanoyloksy med 2-5 karbonatomer, eller et ikke-toksiskt, farmasøy-tisk fordragelig syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene, hvori R 2 og R 3 danner en alkylkjede som de metylendioksyholdige forbindelser i 7,8-stillingene, har først og fremst interesse som mellomprodukter som-N-acetyl-derivatene. Metylendioksy-3-benzazepiner i en annen rekke
er beskrevet i amerikansk patent nr. 3.795.683.
De farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter som har samme anvendelse som de frie baser med formelen II fremstilt på i og for seg kjente måter, dannes med både uorganiske eller organiske syrer f.eks.: maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, bismetylensalicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre, propionsyre, vinsyre, salisylsyre, sitronsyre, glukonsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itakonsyre, glykol-syre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, salt-syre, hydrobromsyre, svovelsyre, cykloheksylsulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre. På lignende måte innbefatter de kvarternære salter de som er fremstilt av organiske halogen-ider som metyljodid, etyljodid, benzylklorid og liknende.
Visse 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner er beskrevet i de amerikanske patenter nr. 3.393.192 og 4.011.319, britisk patent nr. 1.118.688 og sveitsisk patent nr. 555.831, herunder ålmenne fremstillingsmåter. Disse patenter-be-skriver imidlertid ingen benz-trisubstituerte forbindelser, ingen 6-substituerte forbindelser av noe slag oq ingen fordel ved 6-halogensubstitusjon i strukturene. De 8,9-disubstituerte forbindelser er forholdsvis mindre aktive biologisk enn de 7,8-disubstituerte forbindelser som er en viktig undergruppe av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Det vil være klart for fagfolk at forbindelsene med formel
II kan foreligge som diastereoisomere som kan oppspaltes til
d, 1 optiske isomere. Oppsoaltning av de optiske isomere kan lett utføres ved fraksjonert krystallisasjon av deres salter med optisk aktive syrer fra passende oppløsnings-midler. Med mindre annet er anført i den foreliggende be-skrivelsen, er det meningen å innbefatte alle isomere enten de er adskilte eller blandinger herav. Hvor de isomere er adskilt» vil den ønskede farmakologiske aktiviteten som regel være overveiende i en av de isomere.
Forbindelsene med formel II hvori R er hydrogen fremstilles ved at man
(1) omsetter en forbindelse med formel
hvor X er hydroksy eller en funksjonell ekvivalent derav og
4 4
R og R er som ovenfor angitt med unntak av at R ikke kan være alkanoyloksy, og og R er lavere alkyl med 1-5 karbonatomer eller danner tilsammem metylen eller etylen,
med et cykliseringsmiddel så som trifluoreddiksyre, svovelsyre, polyfosforsyre, trifluoreddiksyre, bortrifluorid eller hydrogenbromidsyre.
(2) fjerner de O-beskyttende etergrupper fra produktet fra trinn 1 med et dealkyleringsmiddel; (3) eventuelt danner O-alkanoylderivat av produktet fra trinn 2 ved bruk av konvensjonelle reaksjoner; og (4) eventuelt danner et syreaddisjonssalt av produktet fra trinn 2 eller 3 ved konvensjonelle reaksjoner.
Ved f.eks. å utføre cykliseringen i 48 % hydrobromsyre, når
5 6 4
R og R er metyl, eller R er metoksy, spaltes eterbinding-ene og gir de ønskede hydroksycykliske forbindelser.
Blandede alkoksysubstituerte forbindelser fremstilles ved å velge det ønskede fenetylaminutgangsmaterialet. For å få benzazepinproduktene, hvor R 2 og R 3 er hydrogen, kan cykli-sering av de tilsvarende metoksysubstituerte mellomprodukter utføres med 48 % hydrobromsyre ved tilbakeløpstemperatur i fra 2 til 4 timer, hvorved det som anført samtidig skjer demetylering av metoksygruppene.
Fenetylaminene som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte tilfelle er enten kjent eller fremstilles ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i amerikansk patent nr. 3.211.972, Chem, Abst. 80,95398, amerikansk patent nr. 3.869.474, amerikansk patent nr. 3.804.839 eller i eksemplene i den foreliggende beskrivelse.
1 2 3 4
Forbindelsene, hvori R er brom, og R , R , R og R kun inneholder kjemisk indifferente grupper kan overraskende fremstilles ved direkte bromering i 6-stilling av deres kjemiske strukturer i utmerkede utbytter. Denne reaksjon utføres lettest ved å anvende ca. 2 molekvivalenter brom i et egnet oppløsningsmiddel som eddiksyre ved ca. romtemperatur, eller omgivelsestemperatur. Utbyttet av
1 2 3
produktet, hvori R er brom, R 0- og R O- er 7,8-dimetoksy og R og R"'" er hydrogen er 70-85%. Produktet utskiller seg av bromeringsblandingen som et kompleks med 1 mol brom. Det kompleksbundne brom fjernes lett ved behandling med metanol/ aceton.
Den 6-bromholdige forbindelsen kan eventuelt tjene som mellomprodukt på flere forskjellige måter, som til fremstilling av 6-klor- eller 6-jod-forbindelsene som beskrevet i eksemplene. -6-bromforbindelsen er også nyttig til fremstilling av 6-litiummellomprodukter eller Grignard-mellomprodukter. Disse kan bringes til å reagere med forskjellige vanlige reaktanter for innføring av 6-substitu-
enter som med jod, halogeneringsmidler, d.v.s. heksakloretan, klor,' N-klorravsyreimid oq andre for innføring av halbqen-substituenter. I sin virkninq er dette en halogen-halogen-ombytning via en metalsubstitent. Litiumsaltene omfattes av den foreliggende oppfinnelse.
For å fremstille forbindelsene med formel II, hvor R er C^-C^-alkyl eller C3-C,.-alkenyl, blir de tilsvarende benzazepiner, hvor R er hydrogen alkylert på standardmetoder med etylen-oksyd, et reaktivt lavere alkylhalogenid som bromidet eller kloridet eller et reaksjonsdyktig alkenylhalogenid som et
2 , allylbromid eller klorid. For a fa produktene, hvor R og/ eller R 3 er hydrogen, utføres reaksjonen med alkyleringsmidd-elet med fordel på de tilsvarende metoksysubstituerte benzazepiner i det indifferent oppløsningsmiddel som metanol eller aceton, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur og i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel som kaliumhydroksyd eller -karbonat. Behandling av det fremkomne produkt med f.eks. bortribromid, hydrobromsyre, bortriklorid eller andre eter-spaltende midler gir de aktive hydroksysubstituerte benzazepiner.
Forbindelsene med formelen II, hvor Rer metyl, fremstilles lett av metoksysubstituerte benzazepiner hvori R er hydrogen ved reaksjon med maursyre/formaldehyd. Behandling av det fremkomne produkt med bortribromid gir de tilsvarende hydroksysubstituerte benzazepiner.
Mellomproduktene med formel III fremstilles lett ved oppvarming av ekvimolare menger av et styrenoksyd med en 3,4-dialkoksyfenetylamin, som enten er kjent eller fremstilles på i og for seg kjente måter, hvert passende substitert,
enten jålene eller i et indifferent organisk oppløsnings-middel som tetrahydrofuran. Fortrinnsvis utføres oppvar-mingen på et dampbad eller ved tilbakeløpstemperatur i 12 til 24 timer. Det nødvendige styrenoksyd fremstilles lett ved reaksjon av ylidderivatet fra natriumhydrid og trimetylsulfoniumjod med det ønskede substiterte benzaldehyd.
De aktive dopaminergiske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen stimulerer perifere dopaminreseptorer, f.eks. øker nyrenes blodgjennomstrømning og har som sluttresultat hypotensiv virkning. Denne renale vasodilatorvirkning av benzazepin-forbindelsene med formel II måles på en anestetisert hund.
Ved denne farmakologiske metoden administreres en forsøks-forbindelse med progressivt stigende (tredobbelt) infusjons-hastigheter som begynner ved 0,1 meg pr. kg pr. min opp til 810 meg pr. kg. pr. min i 5 minutter hver til anestetiser.te.. normotensive hunder og følgende parametre måles: nyrearte-rieblodstrøm, bekkenpulsåreblodstrøm, arterieblodtrykk og hjertefrekvens. Resultatene angis som en prosentendring, forøkelse eller fall på tidspunktet for maksimal reakjson (fra kontroller før inngivelse av legemiddelet) og for at det skal være en signifikant virkning skal nyreblodstrømmen (forøkelsen) og den vaskulære motstand i nyrene (fallet) være ca. 10% eller mer. Virkningen på den vaskulære mot-standen i nyrene kan beregnes ut fra enhver endring i nyre-blodstrømmen og arterieblodtrykket. For å bekrefte meka-nismen av virkningen avprøves representative aktive nyre-vaskdilatorforbindelser for blokkering med bulbokapnin som er kjent for å være et spesifikt blokkeringsmiddel med formelen 11,7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin substitert i 6-stilling med klor eller brom, prøvet i.v. infusjon som ovenfor beskrevet frembrakte en ED-^ på henholdsvis 3,5 og 22 (9) meg pr. kg med liten direkte virkning på det systemiske blodtrykk i normontensive dyr. ED]_5 er derfor den kumulative dose ved infusjon som frembringer et
15% fallJi vaskulær motstand i nyren (R=°'^' 11mm Pr'.h?).
J B.F. ml pr. min
Som renal vasodilator i anestisert hund var denne 6-klorforbindelsen 10 ganger mer effektiv enn den tilsvarende 6-desklorforbindelsen. En annen meget aktiv forbindelse, 6-klor-7,8-dihydroksy-l-p-hydroksyfenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ga et 26% fall i renal motstand og en 29% forøkelse i renal blodstrøm i en kumulativ dose på 30 meg pr. kg.
De fremstilte forbindelsene forårsaker også uventet
en adskillelse av bivirkninger hos hunder som de som for-årsakes av pressorreaksjoner som skyldes norepineprin sammenliknet med den ED-^-kardiovaskulære dose som beskrevet ovenfor. Her har de ovennenvte 6-klor- og 6-brbm-7,8-dihydroksyforbindelser et adskillelsesforhold på henholdsvis 1 233 og større enn 1 388 sammenliknet med deres tilsvarende deshalogenforbindelser (47).
Foruten den renale vasodilatorvirkning via en dopaminergisk virkning frembringer visse benzazepinforbindelser med formelen II svak diuretisk virkning. Denne diuretiske virkning måles ved standardmetoden med saltbelastet rotte. En forsøksfor-bindelse administreres i.p. i doser fra 10 til 40 mg pr. kg og de målte parametre er urinvolum (pr. time i 3 timer)
plus natrium- og kaliumionkonsentrasjon. Også vanlige diuretiske prøver på hund kan anvendes. 6-klor-7,8-dihy-droksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin prøvet på fosfat-mannit-hund frembrakte signifikant stigning i renal plasmastrøm og natriurese i en dose så lav som 5 og 10 mikrogram, ug pr. kg minutt i.v. Liknende resultater
fremkom i orale doser på 10 mg pr. kg (kun renal blodstrøm).
De tilsvarende 6-klor-7,8-diacetoksyforbindelser har bedre aktivitet etter oral absorpsjon enn 7,8-dihydroksyfor-bindelsen.
Benzazepinforbindelsene med formelen II har også anti-Parkinsonisme-virkning som følge av sentral dopaminergisk virkning påvist ved å anvende en modifisert tilstand dyre-farmakologisk metode beskrevet av Ungerstedt m.fl. i Brain Research 24, 1970, 485-493. Denne fremgangsmåte er basert på en av legemiddel indusert rotasjon av rotter som har ekstensive unilaterale skader av substantia nigra.
I korthet omfatter denne prøven kvantitativ notering av rotasjonsoppførelsen av rotter, hvori det er blitt frem-brakt 6-hydroksydopamin-skader av det nigrostriatale dopaminsystem. En unilateral hjerneskade i venstre substantia nigra bevirker at dopaminreseptoren i venstre caudat blir hypersensitiv etter den fremkomne degenerering av de nigrale cellelegemer. Disse skader ødelegger kil-den til neurotransmitteren dopamin i caudatet, men levner cau-datcellelegemene og deres dopaminreseptorer intakte. Akti-vering av disse reseptorer med legemidler som frembringer kontralateral rotasjon med hensyn til den skadede delen av hjernen anvendes som et mål for central dopaminergisk virkning av legemiddelet.
Forbindelser som er kjent for å være klinisk effektive til regulering av Parkinsonisme, som f.eks. L-dopa og apomorfin, er også effektive i denne dreiningsmodell. Disse forbindelser aktiverer direkte dopaminreseptorene og forårsaker kontralateral rotasjon av den skadede rotten.
Rotasjonsaktiviteten defineres som evnen hos en forbindelse til å frembringe 500 kontralaterale rotasjoner i en perode på 2 timer etter administrasjon som regel intraperitonealt. Dosen som svarer til 500 kontralaterale rotasjoner pr. 2 timer konstateres og betegnes som RD^QQ-verdi.
Fordelaktige forbindelser med formelen II > 7-klor- eller 7-brom-7 , 8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner frembrakte når de ble prøvet som ovenfor beskrevet hos rotter, ED^qq, i.p. på 0,3 henholdsvis 0,27 mg pr. kg. Som slike er de begge ca. 4 ganger så aktive som deshalogen-forbindelsene ved denne prøven. Videre induserer forbindelsene ikke oppkasting eller stereotyp oppførsel i doser som er effektive i rottedreiningsmodellen.
Den samme 6-bromforbindelser utviser større renal nlasmastrøm (RPF) ved nyre clearance prøven på rotte enn den tilsvarende desbromforbindelse. Med 15 ug pr. kg pr. min steg RPF 60% sammenliknet med kontrollen og ga en 85% forøkelse i urinvolum. 6-klorforbindelsen øket også volumet 80%, RPF 48%
og natriumionutskillelsen. Disse forbindelser viser derfor sterkere diuretiske egenskaper enn de tilsvaredne 6-hydroqen-forbindelser.
De farmasøytisk midler inneholdende forbindelsene som har dopaminergisk virkning fremstilles i konvensjonelle doseenhets-former ved inkorporering av en forbindelse med formel II, en isomer eller et farmaseutisk anvendelig syreaddisjonssalt derav i en ugiftig farmaseutisk bærer i overenstemmelse med velkjente fremgangsmåter i en ugifiq mengde tilstrekkelig til å frembringe den ønskede farmakodymaniske virkning i et individ, dyr eller menneske. Fortrinnsvis vil midlene inneholde den aktive bestandel i en aktiv men ugiftig mengde mellom ca. 15 mg og ca. 1 000 mg aktiv bestanddel pr. dose-ringsenhet, men denne mengde avhenger av den særlige bio-logiske virkning som ønskes og pasientens tilstand. I alminnelighet kreves det mindre doser til å stimulere sentrale dopaminreseptorer enn perifere reseptorer.
Den anvendte farmaseutiske bærer kan f.eks. være enten fast eller flytende. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, saccarose, talkum, geltain, agar, pectin, akaciegummi, magnesiumstearat, stearinsyre og liknende. Eksempler på flytende bærere er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann og liknende. Bæreren eller fortynningsmiddelet kan inneholde ethvert velkjent retarderingsmateriale som glycerylmono-stearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med en voksart.
Mange forskjellige farmaseutiske former kan anvendes. Hvis det således anvendes en fast bærer til oral administrasjon kan preparatet tåbletteres, anbringes i en hård gelatinkapsel i pulverform eller pilleform eller i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer varierer meget, men er fortrinnsvis fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis det anvendes en flytende bærer vil preparatet være i form av en sirup, emulsjon, bløt gelatinkapsel, steril injeserbar væske som en ampulle eller en vandig eller ikk-vandig flytende suspensjon.
De farmaseutiske preparater fremstilles ved konvensjonell teknikk som innebærer blanding, granulering og sammentrykning når dette er nødvendig eller blanding og oppløsning av bestanddelene for dannelse av det ønskede sluttprodukt.
Forbindelsene med formel Tl eller et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav med dopaminergisk virkning, som regel i kombinasjone med en farmasøytisk bærer i en ugiftig mengde tilstrekkelig til å frembringe denne virkning som beskrevet ovenfor. Administreringsmåte kan være enhver vei som effektivt transporterer de aktive forbindelser til dopaminreseptorene som skal stimuleres, f.eks. oralt eller parenteralt idet den orale måten foretrekkes. Med fordel administreres like store doser flere ganger som 2 eller 3 ganger om daaeff idet det daglige doseringsintervalet velges fra ca. 50 mg til ca. 2 g. Når den ovenfor beskrevne fremgangsmåten utføres, frembringes hypotensiv diuretisk eller anti-parkinsonisme-virkning med et minimum av bivirkninger.
De følgende eksempler er beregnet til alene å illustrere fremstillingen av forbindelsene med formel IJ. Temperaturen er i ° Celsius.. Andre variasjoner av disse eksempler vil være innlysende for fagfolk.
EKSEMPEL 1
Isovanillin (200 g, 1,32 mol) ble suspendert i 1 200 cm<3 >kloroform. Klor (103 g, 1,45 mol) ble tilsatt ved hjelp av 3 500 cm 3 porsjoner tetraklorkarbon hvori det var opp-løst. Suspensjonen ble omrørt kraftig under tilsetningen og reaksjonen ble holdt ved ca. 25°C med et vannbad. Suspensjonen ble omrørt i 22 minutter etter endt tilsetning av kloret. Bunnfallet ble filtrert og krystallisert av metanol og deretter omkrystallisert av isopropanol/etylacetat. Utbyttet 98,7 g (40%, smeltepunkt 204-206°C) av 2-klor-3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd.
Aldehydproduktet (189,3 q, 1,02 mol) ble suspendert i 1 liter tørr dimetylformamid og 350 g kaliumkarbonat ble tilsatt.
145 cm 3 (124 g, 1,54 mol) dimetylsulfat ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Etter tilsetningen ble reaksjonen oppvarmet på dampbad i 5 minutter." 70 cm 3 vann ble tilsatt og reaksjonen ble igjen oppvarmet i 5 minutter på dampbad. Blandingen ble så helt i isvann og bunnfallet ble oppsamlet. Det ble krystallisert fra eddiksyre/vann (800 cm - 50 cm ). Et annen utbytte fremkom av moderluten. Utbytte 180 g
(90%) 2-klor-3,4-dimetoksybenzaldehyd etter tørking, smeltepunkt 6 9-7 0°C.
Dimetoksybenzaldehydet (180 g, 0,9 mol) ble oppløst i 500
cm 3 varm eddiksyre. Det ble tilsatt 61 g (0,8 mol) ammonium-acetat etterfulgt av 160 cm^ nitrometan. Blandingen ble oppvarmet kraftig på dampbad i 3 timer. Vann ble så tilsatt til uklarhetspunktet, stadig under oppvarming, og op<p>løs-ningen ble avkjølt og skrapet. 3-nitrostyrenet begynte å utskille seg som en olje og krystalliserte så. Oppløs-ningen ble avkjølt. De gule krystaller ble oppsamlet og tørket i en vakuumovn. Utbytte 175 g (80%, smeltepunkt 88-91°C) 2-klor-3 ,47dimetoksy-(3-nitrostyren.
Nitrostyrenet (80 g, 0,33 mol) ble o<p>pløst i 800 cm 3 tørr tetrahydrofuran. Litiumaluminiumhydrid, som en 3,7M opp-løsning (260 cm 3, 0,36 mol) ble anbrakt i en 5 liter 3-halset kolbe som var tørket og skyllet med argon. Det ble fortynnet med 500 cm 3 tørr eter. Oppløsningen av nitrostyren ble tilsatt i en tynn strøm. Kolben ble avkjølt i et isbad, således at reaksjonsvarmen forårsaket mild tilbakeløp av eteren. Etter tilsetningen ble reaksjonen kokt i tilbake-løp i 1 time, deretter opparbeidet ved tilsetning av 3 6
3 3 3
cm vann, 36 cm 10% natriumhydroksyd og 108 cm vann i rekkefølge forsiktig mens reaksjonen ble avkjølt i is.
Bunnfallet ble oppsamlet, vasket godt med etyleter og kassert. Bladningeri av eter og tetrahydrofuran ble inndampet.
Ovenstående reaksjon ble gjentatt med 83 g nitrostyren. be
to rå produkter ble forenet og destillert ved 0,5 mm for oppsamling ved 142-155°C av den produktholdige fraksjon som var rent 2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etylamin ifølge tynnskiktkromatografi (80 g).
Fenetylaminet (25,7 g, 0,12 mol) ble oppvarmet til 115°C i
et oljebad. Styrenoksydet (14,4 g, 0,12 mol) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet i 1 time. Etter avkjøling til ca. 3 0°C ble 2:1 petroleumseter/aceton tilsatt for å opp-løse oljen. N-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)]-N-[2-(2'-klor-3',4 *-dimetoksyfenyl)etyl]amin utkrystalliserte i et utbytte på 37% (15 g), smeltepunkt 100-101°C.
Hydroksyfenetylaminet (15 g, 0,445 mol) ble op<p>løst i 60 cm<3 >trifluroeddiksyre og det ble tilsatt 4,05 cm 3 konsentrert svovelsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble det meste av trifluoreddiksyren avdestillert og resten ble helt i vann. Den ble gjort basisk med 10% natriumhydroksyd og ble ekstrahert to ganger med eter. Eteren ble tørket og når den ble avdampet, ut-skilte det seg et fast stoff som ble oppsamlet, smeltepunkt 115-121°C, 6,0 g 6-klor-7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Den resterende eter ble behand-let med eterisk hydrogenklor og hydrokloridsaltet utfeltes utbytte 3,2 g, ialt 62%, smeltepunkt 234-236°C. Dimetoksy-derivatet ble omdannet til 6-klor-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid under anvendelse av bortribromid i et utbytte på 77%, smeltepunkt 259-2 6 0°C.
EKSEMPEL 2
7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (280 g, 0,75 mol) ble oppløst i 1 700 cm 3 eddiksyre. Brom (280 g, 1,75 mol) ble tilsatt i en tynn strøm. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Bunnfallet som dannes etter 1 time ble oppsamlet og vasket med eter. Det ble oppløst i kokende metanol og aceton ble tilsatt for å øedlegge bromoverskuddet. 6-brom-7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromidet fikk krystallisere fra metanolen og et annet utbytte fremkom ved å sette eter til modervæsken. Utbytte 298 g, 77%, smeltepunkt 236-238°C. Denne bromering kan anvendes på ethvert 7,8-dialkoksy- eller alkanoyloksybenzazepin som har en fri 6-stilling.
Hydrobromidet ble rystet i en blanding av overskudd av 10% natriumhydroksy og metylenklorid. Det organiske laget ble fraskilt, tørket og inndampet og ga en fast base som ble krystallisert fra toluén-heksan, smeltepunkt 125-128°C, utbytte 238 g (97%).
Basen (12 g, 0,033 mol) ble oppløst i 200 cm 3 metylenklorid og avkjølt til -15°C. Bortribromid (15,4 cm , 16 mol) ble tilsatt forsiktig. Reaksjonen fikk forløpe ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert og kolben ble avkjølt til -15°C. Tørr metanol ble tilsatt for å ødlegge bortribromidkompleksene. Den ble så avdestillert. Resten ble krystallisert fra vann, deretter kokt i acetonitril for å bidra til tørkingen av forbindelsen. Utbyttet av 6-brom-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid varl0,26 g (75%), smeltepunkt 240-242°C etter vakuumtørking.
Andre forbindelser som har en fri 6-stilling og ingen reak-tive grupper som umettede eller aromatiske aktiverte sentre kan bromeres på liknende måte.
EKSEMPEL 3
6-klor-7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benza-zepin-hydroklorid (3,27 g, 0,0103 mol) ble befridd for sitt hydroklorid ved å gjøre en vandig oppløsning derav basisk og ekstrahere blandingen med metylenklorid. Oppløsningsmiddelet ble omhyggelig tørket og avkjølt til -15°C med et bad av metanol og is. 4 cm 3 bortribromid ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddelet og overskudd av tribromid ble avdestillert og kolben avkjølt til -78°C. Metanol ble tilsatt forsiktig inntil alt mater-iale var oppløst. Metanolen ble avdestillert og resten krystallisert fra varmt vann. Krystallene ble kokt i tørr acetonitril i 1 time og deretter oppsamlet og ga 6-klor-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid (56 %), smeltepunkt 256-260°C.
EKSEMPEL 4
1,0 g 2-klor-3,4-dimetoksyfenetylamin fikk reagere med 0,70
g p-metoksystyrenoksyd som beskrevet ovenfor til dannelse av hydroksyfenetylamin, smeltepunkt 118,5 - 121°C. Denne forbindelsen (2,16 g) ble omrørt ved romtemperatur i 15 ml trifluoreddiksyre med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Opparb-eidingen ga etter rensingen over en silikagelsøyle med kloroform og 10 % metanol/kloroform som eluater det ønskede 6-klor-7,8-dimetoksy-l-p-metoksy-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (0,78 g).
Produktet ovenfor (0,87 g, 2,50 mmol) i 25 ml tørr metylen-., klorid ble avkjølt i et bad av is og metanol mens 12,5 ml (25,0 mmol) bortribromid i metylenklorid ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 4 timer ble blandingen avkjølt i et isbad mens metanol ble forsiktig tilsatt til dannelse etter krystallisasjon av metanol/etylacetat av 0,37 g 6-klor-7,8-dihydroksy-l-p-hydroksyfenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze-pinhydrobromid, smeltepunkt 215°C.
Basen ble regenerert av hydrobromidsaltet ved anvendelse
av natriumkarbonatoppløsning i et utbytte på 85%. Behandling av basen i metanol-tetrahydrofuran med forskjellige syrer ga følgende salter: dl-tartrat, acetat, fumarat, hydroklorid, sulfat, acetat og det mest vannoppløselige metylsulfonatet.
EKSFMPEL 5
En blanding av 4,5 g 6-klor-7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 0,02 ml n-butylbromid og 0,02 mol kaliumhydroksy oppløses i 12 0 ml tørr metanol og oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonblandingen inndampes til tørrhet, opptas i etylacetat og filtreres for å fjerne uorganiske salter. Filtratet vaskes med vann, tørkes og inndampes til dannelse av 3-n-butyl-6-klor-7,8-dimetoksy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
3-n-butylbenzazpinen (0,01 mol) oppløses i 120 ml tørr metylenklorid og 0,03 2 mol bortribromid tilsettes dråpevis ved -10°C. Oppløsningen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 2 timer. Overskudd av bortribromid ødlegges med metanol tilsatt dråpevis under isavkjøling. Den kalde opp-løsningen oppvarmes under tilbakeløp på dampbad for å fjerne hydrogenbromid og inndampes så og gir 3-n-butyl-6-klor-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetr'ahydro-lH-3-benzazpin-hydrobromid, smeltepunkt 183-185°C.
EKSEMPEL 6
En prøve av 4,0 g av 3-benzyl-6-klor-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (fremstilt av den 3-usubstituerte benzazepin ved reaksjon med benzylbromid i nærvær av kaliumkarbonat) oppløses i 50 ml eddiksyreanhydrid og oppløsningen oppvarmes på dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles, det tilsettes isvann og oppløsningen inndampes til tørrhet. Resten tritureres med etylacetat, oppløsningen vaskes med vann, tørkes og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og etterlater en olje. Sistnevnte oppløses i eter og det tilsettes eterisk hydrogenklorid for utfelling av 3-benzyl-6-klor-7,8-diacetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid.
3,5 g av ovenfor fremstilte diacetoksyforbindelse oppløses i 100 ml etanol og det tilsettes 1 g 10% palladium på karbon. Blandingen hydrogeneres i et Parr-apparat ved 50°C under et hydrogentrykk på 50 psi i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes og gir 6-klor-7,8-diacetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaepin-hydroklorid, smeltepunkt 234-235°c.
Alternativt oppløses 10 g 6-klor-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid i trifluroeddiksyre og bringes til å reagere med en støkiometrisk mengde acetylklorid ved romtemperatur. Den neste dagen inndampes reaksjonsblandingen og remanensen omkrystalli-seres til dannelse av det ønskede diacetoksyderivat.
EKSEMPEL 7
Ved å anvende de beskrevne N-alkyleringsmetoder, men anvende 6-klor-7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz-azepin som modellforbindelse, fremstilles N-allyl-derivatet. Hydrolyse av metoksygruppene som beskrevet gir den mere aktive 6-klor-7,8-dihydroksyforbindelsen, smeltepunkt 203-204°C.
EKSEMPEL 8
Ved i stedet å anvende en støkiometrisk mengde 2-fluor-3,4-dimetoksyfenetylamin ved syntesen i eksempel 2 fås 6-fluor-7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Hydrolyse med bortribromid som i eksempel 1 gir 6-fluor-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Anvendelse av 2-trifluormetyl-3,4-dimetoksy-toluen i eksempel 1 gir 6-trifluormetyl-7,8-dimetoksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin og hydrolyse med bortribromid gir 6-trifluormetyl-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, HBr-saltet derav smeltepunkt 277°C og HCl-saltet derav smeltepunkt 155°C.
EKSEMPEL 9
En blanding av 4,84 g 50% natriumhydrid i mineralolje og
70 ml tørr dimetylsulfoksyd ble omrørt ved 65-70°C i 80 minutter. Etter fortynning med 7 0 ml tørr tetrahydrofuran ble blandingen avkjølt til 0°C mens det ble tilsatt en oppløsning av 19,0 g (0,093 mol) trimetylsulfoniumjodid i 100 ml dimetylsulfoskyd. En oppløsning av 12,6 g (0,0928 mol) m-anisaldehyd i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt hurtig. Etter omrøring i 15 minutter ved 0°C og i 1 1/2 time ved 25°C ble blandingen helt i 1 1/2 liter is/vann-oppslemning og ekstrahert godt med vann. De forenede organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til dannelse av 13 g rått epoksyd. Dette blandes med 13,0 g 2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etylamin og oppvarmes til 110°C i 4 timer. Produktet ble kromatografert over silikagel med 3% metanol/kloroform. De produktholdige fraksjoner ble opparbeidet til dannelse av 1,9 g N-[2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksy-2-(m-metoksyfenyl) etylamin, smeltepunkt 95,5-96,5°C.
Den tilsvarende p-klorfenylforbindelse smeltet ved 99-100°C. p-metylfenylforbindelsen smeltet ved 117-118°C.
Det m-metoksysubstituerte hydroksyfenetylaminmellomprodukt (1,7 g) i 25 ml 4 8% hydrogenbromid ble oppvarmet til 135-140°C i 3 timer. Oppløsningsmiddelet■ble avdampet i vakuum og resten oppløst i metylalkohol/2-propanol.
Etter behandling med trekull ble oppløsningsmiddelet avdampet og etterlot en ravfarget sirup. Denne ble opptatt
i acetonitril/2-propanol, og ved tilsetning av eter ut-
skiltes et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon av acetonitril/eter ga 1,2 g 6-klor-7,8-dihydroksy-l-(m-hydroksy-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 195-200°C.
Den tilsvarende p-klorfenylforbindelse smeltet ved 243-
246°C. p-metylfenylforbindelsen smeltet ved 250-253°C.
EKSEMPEL 10
En blanding av 8,0 g 2-klor-3,4-dimetoksy-fenetylamin og
5,25 g m-triflurometyl-a-metoksy-fenetylbromid oppvarmes til 100-105°C i 2 1/2 time. Produktet ble fordelt mellom etylacetat og 5% natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble fjernet, vakset med saltvann, tørket og konsen-
trert. Remanensen ble ledet over 3 50 g silikagel med 1-2% metanol/kloroform. Det fremkomne produkt var en olje hvis hydroklorid smeltet ved 200-202°C. Den oljeaktige basen
(2,5 g) ble oppvarmet med 50 ml 4 8% hydrogenbromid og opparbeidet som ovenfor til dannelse av det ønskede 6-klor-7,8-dihydroksy-1- (m-triflurometylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid,, smeltepunkt ca. 250°C.
6-brom-7,8-dimetoksy-l-fenyl-3-trifluroacetyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H -3-benzazepin (5 g, fremstilt ved reaksjon av tri-flureddiksyreanhydrid i benzen med N-hydrogenforbindelsen)
får reagere med et overskudd av butyllitium i
eter som i eksempel 3 til dannelse av 6-litiumsalt-3-butyl-litiumadduktet. Dette mellomproduktet reageres uten isolering med jod. Etter hydrolyse med vann fås 6-jod-7,8-dimetoksy-l-f enyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin . Denne forbindelsen behandles med bortribromid som i eksempel 2 til dannelse av 7,8-dihydroksyderivatet.
2- klor-3-hydroksy-4-metoksybenzaldhyd behandles med hydrogenbromid til dannelse av 2-klor-3,4-dihydroksybenzaldehyd som omdannes til metylendioksyderivatet med dibrommetan som ovenfor
beskrevet. Produktet kondenseres med nitrometan og det fremkomne nitroetylen• reduseres til dannelse av fenetylaminet Denne forbindelse kondenseres med p-metoksystyrenoksyd til dannelse av a-hydroksyfenetylaminmellomproduktet som bringes til å reagere med et overskudd av trifluoreddiksyre ved romtemperatur i 18 timer til dannelse av 6-klor-7,8-metylen-dioksy-l-fenyl-2 3 r4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Denne forbindelse spaltes ved anvendelse av bortriklorid som ovenfor beskrevet til dannelse av 6-klor-7,8-dihydroksy-l-p-metoksyfenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, HCl-salt derav smeltepunkt 168-171 C.
EKSEMPEL 11
6-klor-7,8-dihydroksy-l-p-hydroksyfenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaze<p>in-hydrobromid (eksempel 8, 1,0 g) ble opp-slemmet i 200 ml trifluroeddiksyre og deretter ble tilsatt 1,2 9 ml acetylbromid. Blandingen ble oppvarmet ved til-bakeløp i 2 timer og deretter omrørt i 2 timer. Etter inn-damping til tørrhet ble resten opptatt i benzen og konsentrert til dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert av etylacetat-heksan til dannelse av 6-klor-7,8-diacetoksy-1-(p-acetoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazpin-hydrobromid, smeltepunkt 214,5-217°C, 0,77 g.
EKSEMPEL 12
Ved å anvende fremgangsmåter beskrevet i det foregående ble fremstilt følgende forbindelser: 3-allyl-6-klor-l-(p-klor-m-hydroksyfenyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smelte-
punkt 183-186°C,
6-klor-l-(p-klor-m-hydroksyfenyl)-'7,8-dihydroksy-2,3,4,5,tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 270-273°C, 6-brom-7,8-dihydroksy-l-(p-hydroksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid smeltepunkt 254°C under dekom.<p>o-
nering,
6-klor-l-(m,m-diklor-p-hydroksyfenyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzaepin-hydrobromid, smeltepunkt 290-292°C, 6-brom- 1-f enyl ,■ 7,8-diacetoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 224°C under dekomponering, 3-allyl-6-klor-l-(p-klor-m-metoksyfenyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smeltepunkt 163-165°C,
3-allyl-6-klor-l-(m-klorfenyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetra--hydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smeltepunkt 192-194°C, 7,8-dihydroksy-l-(p-hydroksyfenyl)-6-trifluormetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, mykner ved 189°C
og spaltes ved 223°C,
6-klor-l-(m-klorfenyl)-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smeltepunkt 160-163°C, 6-klor-l-(m-klorfenyl)-7,8-dimetoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-fumarat, smeltepunkt 197-199°C, 6-klor-l-(m-klorfenyl)-7,8-dihydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 263-265°C, 3-allyl-6-klor-l-(m-klorfenyl)-7,8-dihydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 258-260°C, 6-klor-7,8-dimetoksy-l-(m-metylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smeltepunkt 136-140°C, 6-klor-7,8-dimetoksy-3-metyl-l-(m-metylfenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-fumarat, smeltepunkt 185-187 C, 6-klor-7,8-dihydroksy-3-metyl-l-(m-metylfenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 263-265°C, 3-allyl-6-klor-7,8-dimetoksy-l-(m-metylfenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smeltepunkt 175-180 C, 3-allyl-6-klor-7,8-dihydrosky-l-(m-metylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydroklorid, smeltepunkt 270-273°C,
6-klor-7,8-dihydroksy-3-metyl-l-(m-trifluormetylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, smeltepunkt 264-266°C.
Som ovenfor anført er 6-klor-7,8-dihydroksy-l-(p-hydroksy-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin et meget aktivt
Som ovenfor anført er 6-klor-7,8-dihydroksy-l-(p-hydroksy-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin et meget aktivt perifert dopaminergisk middel. Dets ED^ er 0,3 meg pr.
kg sammenlignet med 3,5 for den tilsvarende deshydroksy-forbindelsen. Den er aktiv ved nyre clearance-prøven med fosfat-mannit hund i doser på 10 og 20 mg pr. kg oralt, men inaktiv i en dose på 10 mg pr. kg (i.p.) ved rotterotasjons-prøven.
6-klor-7,8-dihydroksy-3-metyl-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid hadde ved rotterotasjonsprøven en RD500 = 0,03 mg pr" kg (i-P-)- RDi000 <=><1>,79 mg pr' kg (p.o.) med forminsket virkning på nyreblodstrømmen eller den vaskulære motstand.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen hvor R er hydrogen, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer eller lavere alkenyl med 3-5 karbonatomer; R. er halogen eller trifluormetyl; R 2 og R <3>er hver hydrogen eller lavere alkanoyl med 2-5 karbonatomer; og R 4er hydrogen eller fra 1-3 substituenter fra gruppen trifluormetyl, halogen, metyl, metoksy, hydroksy eller alkanoyloksy med 2-5 karbonatomer, eller et ikke-toksiskt, farmasøy-tisk fordragelig syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man
(1) omsetter en forbindelse med formel hvor X er hydroksy eller en funksjonell ekvivalent derav og R og R<4> er som ovenfor angitt med unntak av at R<4> ikke kan være alkanoyloksy, og R 5 og R 6 er lavere alkyl med 1-5 karbonatomer eller danner tilsammen metylen eller etylen, med et cykliseringsmiddel så som trifluoreddiksyre, svovelsyre, polyfosforsyre, trifluoreddiksyre, bortrifluorid eller hydrogenbromidsyre.
(2) fjerner de O-beskyttende etergrupper fra produktet fra trinn 1 med et dealkyleringsmiddel;
(3) eventuelt danner O-alkanoylderivat av produktet fra trinn 2 ved bruk av konvensjonelle reaksjoner; og
(4) eventuelt danner et syreaddisjonssalt av produktet fra trinn 2 eller 3 ved konvensjonelle reaksjoner.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 6-klor-7,8-dihydroksy-l-p-hydroksyfenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-l-H-3-benzasepin og farmasøytisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man anvender et tilsvarende substituerte utgangsmateriale med formelen III.
NO773901A 1976-11-17 1977-11-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme trisubstituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser NO147029C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/742,965 US4160765A (en) 1976-11-17 1976-11-17 Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO773901L NO773901L (no) 1978-05-19
NO147029B true NO147029B (no) 1982-10-11
NO147029C NO147029C (no) 1983-01-19

Family

ID=24986959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO773901A NO147029C (no) 1976-11-17 1977-11-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme trisubstituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4160765A (no)
JP (3) JPS5363335A (no)
AR (1) AR224495A1 (no)
AT (1) AT362379B (no)
AU (1) AU509754B2 (no)
BE (1) BE860774A (no)
BG (1) BG30019A3 (no)
CA (1) CA1092107A (no)
CH (1) CH635079A5 (no)
CS (1) CS219333B2 (no)
CY (1) CY1246A (no)
DD (1) DD133563A5 (no)
DE (1) DE2751258A1 (no)
DK (1) DK156057C (no)
ES (1) ES464044A1 (no)
FI (1) FI67374C (no)
FR (1) FR2371430A1 (no)
GB (1) GB1595502A (no)
HU (1) HU176709B (no)
IE (1) IE46087B1 (no)
IL (1) IL53377A (no)
IN (1) IN150172B (no)
IT (1) IT1126216B (no)
LU (1) LU78513A1 (no)
MX (1) MX4682E (no)
MY (1) MY8500382A (no)
NL (2) NL185563C (no)
NO (1) NO147029C (no)
PH (2) PH13611A (no)
PL (1) PL109672B1 (no)
PT (1) PT67260B (no)
RO (1) RO72905A (no)
SE (1) SE436646B (no)
SG (1) SG31784G (no)
SU (1) SU976847A3 (no)
YU (1) YU40490B (no)
ZA (1) ZA775910B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197297A (en) * 1976-11-17 1980-04-08 Smithkline Corporation 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
JPS5481290A (en) * 1977-11-17 1979-06-28 Smithkline Corp Benzazepin compound
US4171359A (en) * 1978-04-12 1979-10-16 Smithkline Corporation Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
ZA792042B (en) * 1978-05-08 1980-05-28 Scherico Ltd Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4251525A (en) * 1979-05-25 1981-02-17 Smithkline Corporation 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
ATE5634T1 (de) * 1979-07-10 1984-01-15 Smithkline Beckman Corporation Synergistische blutdrucksenkende zusammensetzungen.
US4285938A (en) * 1979-10-11 1981-08-25 Smithkline Corporation 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
US4284556A (en) * 1980-01-31 1981-08-18 Smithkline Corporation 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4328153A (en) * 1980-07-17 1982-05-04 Smith Kline Corporation Dopaminergic benzazepines
ATE15762T1 (de) * 1981-12-08 1985-10-15 Smithkline Beckman Corp Pharmazeutische zusammensetzungen mit gehalt an 7,8-dihydroxy-1-(hydroxy-phenyl)-2,3,4,5tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten und an einem beta-adrenergischen blocker.
US4782163A (en) * 1984-10-05 1988-11-01 Smithkline Beckman Corporation 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-oxazolidines
US4705862A (en) * 1984-10-05 1987-11-10 Smithkline Beckman Corporation Chemical processes for 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxazolidines
US5068326A (en) * 1989-04-03 1991-11-26 Kung Hank F Dopamine receptor ligands and imaging agents
KR20010113006A (ko) * 2000-06-15 2001-12-24 주정호 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 벤즈아제피닐우레아 유도체및 그의 제조방법
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
JP2007516149A (ja) 2003-05-21 2007-06-21 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 基板温度の均一性を制御する方法、および、内蔵式加熱ユニットおよびそれを使用する薬剤供給ユニット
GB0412314D0 (en) * 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
WO2006022714A1 (en) 2004-08-12 2006-03-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
WO2006079090A2 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 Sicor Inc. Process for the preparation of fenoldopam mesylate
WO2008112661A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
CN103172565A (zh) * 2011-12-22 2013-06-26 四川科伦药物研究有限公司 一种手性菲诺多泮的拆分方法
EP3746138A4 (en) 2018-02-02 2021-11-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. ELECTRIC CONDENSING AEROSOL DEVICE

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3393192A (en) * 1965-04-26 1968-07-16 Schering Corp Novel benzazepines
CH498122A (de) * 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH555831A (de) * 1967-02-17 1974-11-15 Scherico Ltd Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.
GB1118688A (en) * 1967-02-17 1968-07-03 Scherico Ltd Novel benzazepines and process for making same
DE1695844C3 (de) * 1967-02-21 1980-01-17 Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US3609138A (en) * 1967-12-22 1971-09-28 Ciba Geigy Corp 1-aryl-3-benzazepines
US4011319A (en) * 1975-07-02 1977-03-08 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA816377A (de) 1980-10-15
NO773901L (no) 1978-05-19
JPS58113153A (ja) 1983-07-05
DE2751258C2 (no) 1990-01-04
JPS6225658B2 (no) 1987-06-04
FR2371430A1 (fr) 1978-06-16
NL930026I1 (nl) 1993-06-01
YU40490B (en) 1986-02-28
FI773448A7 (fi) 1978-05-18
YU270777A (en) 1983-02-28
CA1092107A (en) 1980-12-23
MY8500382A (en) 1985-12-31
NL185563C (nl) 1990-05-16
IE46087B1 (en) 1983-02-23
ZA775910B (en) 1978-05-30
BE860774A (fr) 1978-05-16
DE2751258A1 (de) 1978-06-01
FI67374B (fi) 1984-11-30
PH13611A (en) 1980-08-05
IL53377A0 (en) 1978-01-31
LU78513A1 (no) 1978-03-20
PH14740A (en) 1981-11-20
CY1246A (en) 1984-08-31
PL202177A1 (pl) 1978-09-25
AU509754B2 (en) 1980-05-22
GB1595502A (en) 1981-08-12
PT67260B (en) 1979-04-18
PL109672B1 (en) 1980-06-30
AU3062677A (en) 1979-05-24
IE46087L (en) 1978-05-17
DK156057B (da) 1989-06-19
DD133563A5 (de) 1979-01-10
FR2371430B1 (no) 1980-06-27
AT362379B (de) 1981-05-11
CS219333B2 (en) 1983-03-25
CH635079A5 (de) 1983-03-15
NL7712567A (nl) 1978-05-19
NL185563B (nl) 1989-12-18
JPS6366808B2 (no) 1988-12-22
NO147029C (no) 1983-01-19
PT67260A (en) 1977-12-01
MX4682E (es) 1982-07-28
SU976847A3 (ru) 1982-11-23
BG30019A3 (bg) 1981-03-16
ES464044A1 (es) 1978-08-01
US4160765A (en) 1979-07-10
IT1126216B (it) 1986-05-14
RO72905A (ro) 1981-11-04
SE7712944L (sv) 1978-05-18
IL53377A (en) 1982-09-30
JPS5363335A (en) 1978-06-06
JPS6125697B2 (no) 1986-06-17
IN150172B (no) 1982-04-07
DK500477A (da) 1978-05-18
NL930026I2 (nl) 1993-11-01
SE436646B (sv) 1985-01-14
FI67374C (fi) 1985-03-11
SG31784G (en) 1985-03-08
JPS62155218A (ja) 1987-07-10
DK156057C (da) 1989-11-13
HU176709B (en) 1981-04-28
AR224495A1 (es) 1981-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO147029B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme trisubstituerte 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser
US4359464A (en) 3-Furylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and antihypertensive use thereof
US4255422A (en) 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4111957A (en) Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
US4011319A (en) Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives
US4104379A (en) Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
EP0004794B1 (en) Substituted benzazepines, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA1079639A (en) 3-benzazepine derivatives
US4206210A (en) Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity
US4265889A (en) 6-Lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
CA1090334A (en) Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity
US4052506A (en) Pharmaceutical compositions and method of producing anti-parkinsonism activity
EP0002327B1 (en) Pharmacologically active 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, method of preparing them and intermediates
US4165372A (en) 6-Carboxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and use as dopaminergic agents
US4352754A (en) 3-Thienylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4187314A (en) Substituted furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and pharmaceutical use
US4172890A (en) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diones
US4342686A (en) Intermediates for preparing 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4321195A (en) 6-Halo-7,8-dimethoxy-1-(methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
KR820001340B1 (ko) 치환된 1-티에닐 또는 푸릴-2, 3, 4, 5-테트라하이드로 1h-3-벤자제핀 화합물의 제법
NO782241L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzazepinderivater
NO134254B (no)
IE43794B1 (en) Pharmaceutical compositions
IE47059B1 (en) Benzazepines