AT359511B

AT359511B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-(2'- thienyl)-und 1-(2'-furyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h -3-benzazepinen und von ihren salzen

Info

Publication number: AT359511B
Application number: AT491578A
Authority: AT
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1978-07-06
Filing date: 1978-07-06
Publication date: 1980-11-10
Also published as: ATA491578A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l- (Z'-Thienyl)- und 1- (2'Furyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinen der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Hydroxyäthylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen bedeutet ; R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder für eine Trifluormethyl-, Methylthio-, Trifluormethylthio-, Methyl- oder Methoxygruppe steht ; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine niedere Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellen ;

R'* ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Cyanomethyl-, Methyl- oder Carbomethoxygruppe ist ; und X für -O- oder -S- steht, sowie von pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen solcher Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rs eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, le und RI gleich oder verschieden sind und je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellen und R1 die vorher angeführte Bedeutung hat, mit eine Thiophen oder Furan der allgemeinen Formel
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worin R4 und X die vorher angeführte Bedeutung haben,

in Gegenwart wenigstens eines Äquivalents eines sauren Katalysators umsetzt und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine oder mehrere der Gruppen R, W, R", R und R'*, welche die vorher ange-
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überführt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen zeigen infolge ihrer peripheren dopaminergen Wirkung Aktivität als cardiovasculäre Mittel. Die Verbindungen zeigen Aktivität bei Tierversuchen, welche dafür bekannt sind, dass man durch eine Wirkung auf zentrale dopamine Rezeptoren eine Aktivität gegen Parkinson voraussagen kann. Allgemein gesagt können sie entweder periphere oder zentrale dopaminerge Wirkung zeigen.

Wenn eine der a-Stellungen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) besetzt ist, verläuft die Reaktion an der andern a-Stellung.
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nen Formel (I), in der Rein Wasserstoffatom darstellt, abgespalten wird. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur und während eines Zeitraums von 1 bis 24 h, vorzugsweise über Nacht, durch- geführt. Als Lösungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel oder ein Überschuss einer organi- schen Säure in Frage, in welchen die Reaktionsteilnehmer löslich sind. Beispiele für verwendbare
Lösungsmittel sind Trifluoressigsäure, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Es muss mindestens ein Äquivalent des sauren Katalysators verwendet werden. Beispiele für diese Verbindungen sind Trifluoressigsäure, Schwefelsäure und Bortrifluoridätherat.

Bestimmte
1-Hydroxy-oder 1-Alkoxybenzazepine sind bekannt ; vgl. G. Hazebroucq, Compt. Rend. 257 (1963), 923 (C. A. 59,12759) und J. Likforman, Compt. Rend. 268 (1969), 2340 (C. A. j , 61184). Die 1-Hy- droxy-7, 8-dihydroxybenzazepine der allgemeinen Formel (II) sind neu. Jedoch sind die erfindungsgemäss eingesetzten, besonderen 1-Hydroxy-7, 8-dihydroxybenzazepin-Ausgangsmaterialien neu und können nach den in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin X für ein Schwefelatom steht, werden bevorzugt eingesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für Sauerstoff steht, sind im allgemeinen weniger aktiv und mehr toxisch als die entsprechenden Thienylverbindungen.

In einer Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, RI ein Wasserstoff- oder Chloratom, Rz und R,, die gleich sind, bedeuten Wasserstoffatome, Methyl-oder Acetylgruppen, R ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X bedeutet ein Schwefelatom.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. in der 9-Stellung noch einen weiteren Substituenten aufweisen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R : und R höhere Alkyl- oder Alkanoylgruppen darstellen oder zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, beispielsweise die 7, 8-Methylendioxyverbindungen, sowie die N-Benzyl-, N-Phenäthyl- oder N-Alkanoylderivate, sind vor allem als Zwischenprodukte von Interesse. Methylendioxy-3-benzazepine einer andern Reihe sind in der US-PS Nr. 3, 795, 683 beschrieben.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten und nach bekannten Methoden gewonnen werden. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure und Benzolsulfonsäure.

Die quartären Salze, einschliesslich der Sulfoniumderivate, leiten sich von organischen Halogeniden ab, beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, oder Sulfonsäureestern, wie Methyltosylat oder Methylmesylat. Die 1-Furylbenzazepine bilden mit starken Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, leicht Salze, doch sind diese Salze weniger stabil und schwierig zu reinigen. Deshalb werden die 1-Furylbenzazepine entweder in Form der freien Basen oder als Salze mit einer organischen oder schwach anorganischen Säure hergestellt.

Bestimmte l-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepine sind in der US-PS Nr. 3, 393, 192, der GB-PS Nr. 1, 118, 688 und der CH-PS Nr. 555831 beschrieben. In diesen Druckschriften sind jedoch keine 1-heteroaromatischen Verbindungen beschrieben.
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die in die d-oder 1-Isomeren gespalten werden können. Die Spaltung der optischen Isomeren kann durch fraktionierende Umkristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden Lösungsmitteln erfolgen.

Wenn hierin nicht anders angegeben, umfasst die Erfindung die Herstellung aller Isomeren,

getrennt oder als Gemische von solchen. Wenn Isomere getrennt werden, ist die gewünschte pharmakologische Aktivität gewöhnlich in einem der Isomeren vorherrschend, am häufigsten in dem d-Iso- meren.

Die in der 6-Stellung substituierten Verbindungen können durch Oxydation eines l- (Furyl- oder Thienyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-7, 8-dihydroxy-lH-3-benzazepins mit beispielsweise 2, 3-Dichlor- 5, 6-dicyano-1, 4-benzochinon zum entsprechenden 7, 8-Dion und anschliessende Umsetzung dieser Verbindung mit einem nucleophilen Reagens, wie Methylmercaptan, Trifluormethylmercaptan, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff (sofern keine säureempfindlichen Funktionen vorliegen) in Methanol bei etwa Raumtemperatur hergestellt werden.

Die 6-Bromverbindung der Formel (I) kann als Zwischenprodukt dienen, beispielsweise zur Herstellung der 6-Chlor-oder 6-Jodverbindung oder der 6-Lithiumverbindung. Die 6-Lithiumverbindungen können mit einer Anzahl üblicher Reagentien zur Einführung eines Substituenten in die 6-Stellung umgesetzt werden, beispielsweise mit Jod oder Hexachlorethan zur Einführung eines Jodbzw. Chloratoms.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Hydroxyäthylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, werden die entsprechenden Benzazepine der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom darstellt, in an sich bekannter Weise mit Äthylenoxyd, einem reaktionsfähigen niederen Alkylhalogenid, beispielsweise einem Chlorid oder Bromid, oder einem reaktionsfähigen Alkenylhalogenid, wie Allylchlorid oder Allylbromid, umgesetzt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rz und/oder Rs Wasserstoffatome bedeuten, wird die Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel an den entsprechenden methoxysubstituierten Benzazepinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung des erhaltenen Produkts mit beispielsweise Brotribromid oder einem andern Reagens zur Spaltung von Äthergruppen liefert die entsprechenden aktiven Hydroxybenzazepine. Sofern eine reaktionsfähige Gruppe, beispielsweise eine Methylthiogruppe, vorliegt, wird das quartäre Sulfoniumsalz erhalten.

Dies kann durch Erhitzen in Kochsalzlösung, 1 n Bromwasserstoffsäure oder einer andern Quelle von Halogenidionen in die Methylthioverbindung zurückverwandelt werden.

Die 3-Methylverbindungen sind bevorzugt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Methylgruppe darstellt, werden zweckmässig aus den 7, 8-Dimethoxybenzazepinen der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit Ameisensäure
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bindungen besteht in der Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom darstellt, in die entsprechende N-Formylverbindung, die anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.

Die Dialkanoyloxyderivate, beispielsweise die wichtigen 7, 8-Diacetoxyverbindungen, können
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hydrid oder Säurehalogenid hergestellt werden. Die N-Alkanoylderivate der Dihydroxyverbindungen werden zweckmässig durch N-Acylierung der Methoxy- oder Methylendioxyderivate und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen mit Bortribromid oder Bortrichlorid hergestellt. Unter gesteuerten Reaktionsbedingungen und bestimmten Mengen der Reaktionsteilnehmer ist auch eine direkte N-Acylierung der Dihydroxyverbindungen möglich. Sofern eine unerwünschte 0-Acylierung erfolgt, kann die 0-Acylgruppe durch milde Hydrolyse gespalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Arzneistoffe mit peripherer dopaminerger Wirkung. Dies führt zu einer erhöhten Durchblutung der Nieren, die eine Blutdrucksenkung zur Folge hat. Zur Bestimmung dieses Effekts wird anästhetisierten Hunden mit normalem Blutdruck die zu untersuchende Verbindung intravenös und in dreifach ansteigenden Mengen in Zeitabständen von 5 min gegeben. Die Anfangsdosis beträgt 0, 1 JIg/kg/min bis zu 810 pg/kg/min. Die Wirkung auf den renalen Gefässwiderstand kann aus der Änderung des renalen Blutstroms und

des arteriellen Blutdruck berechnet werden.

Zur Bestätigung des Wirkungsmechanismus werden typische aktive renale Vasodilatoren auf ihre Blockade durch Bulbocapnin, einen spezifischen Blocker
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Abnahme des renalen Gefässwiderstands von 30% bis 30 pg/kg 1-(5'-Methyl-2'-thienyl)-2,3,4,5-tetra- hydro-7, 8-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydroxychlorid hat eine ED von 2, 3 ug/kg. Das 1-5'-Methyl- 21-thienyl-2. 3, 4, 5-tetrahydro-7, a-hydroxy-1H-3-benzazepin-hydrobromid hat eine ED15 von 50 pg/kg.
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bestimmte Benzazepine der allgemeinen Formel (I) eine schwache diuretische Wirkung. Diese Wirkung wird in einem Standard-Test an Ratten bestimmt, die mit Kochsalz belastet worden sind.

Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal in Dosen von 10 bis 40 mg/kg gegeben. Es werden das Urinvolumen (stündlich während 3 h) sowie die Natrium- und Kaliumionenkonzentration bestimmt. Es könne auch übliche Versuche an Hunden durchgeführt werden. Das 1-(2'-Thienyl)- 2,3, 4,5-tetrahydro-7, 8-dihydroxy-1H-3-benzazepin-hydrobromid bewirkt am Phosphat-Mannit-Hund eine signifikante Zunahme des renalen Plasmastroms und der Natriurese bei einer Dosis von nur 10 und 20 pg/kg/min i. v. Ähnliche Ergebnisse werden bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen auch eine gewisse Antiparkinson-Aktivität auf Grund ihrer zentralen dopaminergen Wirkung. Diese Wirkung kann nach der von Ungerstedt u. Mitarb., Brain Research, 24 (1970), 4B5 - 493, beschriebenen Methode, bestimmt werden. Die Methode beruht auf den vom Arzneistoff induzierten Drehungsbewegungen bei Ratten mit ausgedehnten einseitigen Läsionen der Substantia nigra. Es wird das Drehungsverhalten der Ratten aufgezeichnet, bei denen 6-Hydroxydopamin-Läsionen des nigrostriatalen Dopamin-Systems erzeugt wurden. Eine einseitige Hirnläsion in der linken Substantia nigra bewirkt, dass der Dopamin-Rezeptor im linken Caudatum infolge der Degeneration der nigralen Zellkörper überempfindlich wird.

Diese Läsionen zerstören die Quelle des Neurotransmitter-Dopamins im Caudatum, lassen jedoch die Caudatum-Zellkörper und ihre Dopamin-Rezeptoren intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die, bezogen auf die verletzte Seite des Hirns, kontralaterale Drehungen bewirken, wird als Mass der zentralen dopaminergen Wirkung des Arzneistoffs verwendet.

Verbindungen, die wirkungsvoll zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit eingesetzt werden können, wie beispielsweise L-Dopa oder Apomorphin, zeigen bei diesen Drehungsversuchen an der Ratte ebenfalls eine Wirkung. Diese Verbindungen aktivieren unmittelbar die Dopamin-Rezeptoren und verursachen kontralateale Drehungen in der hirnverletzten Ratte.

Die Aktivität zur Erzeugung von Drehungsbewegungen ist definiert durch die Fähigkeit einer Verbindung, 500 kontralaterale Drehungen während eines Zeitraums von 2 h nach intraperitonealer Gabe der Verbindung hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralateralen Drehungen pro 2 h entspricht, wird als ED",-Wert bezeichnet.

Beispielsweise hat in diesem Versuch das 1- (2'-Thienyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-7, B-dihydroxy-1H- 3-benzazepin-hydrobromid, bei intraperitonealer Gabe einen ED 500 -Wert von 5, 5, 5 bzw. 1, 5 mg/kg. Ferner zeichnen sich die Verbindungen durch sehr geringe Brechreizwirkung oder induktionsstereotypes Verhalten bei den angewendeten Dosen aus.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu üblichen Arzneipräparaten zur oralen oder parenteralen Verabfolgung konfektioniert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturangaben bedeuten Grad Celsius.
Beispiel 1 : B, 9 g (40 mMol 1-Hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydra-7, 8-dimethoxy-1H-3-benzazepin werden mit 5 m Thiophen in 45 ml Trifluoressigsäure unter Argon als Schutzgas über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Verbindungen wird der Rückstand in 250 ml 3 n Salzsäure gelöst. Die Salzsäurelösung wird mit Diäthyläther gründlich gewaschen, mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen

und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 9, 2 g (81% der Theorie) 1- (2'-Thienyl) -7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-be nzazepin als Öl erhalten.

Eine Probe des Öls wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die entstandene weissliche Fällung wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Es wird das reine Hydrobromid vom Fp. 2150C erhalten.

C 16 H 19 NO. S. HBr berechnet : 51, 90% C, 5, 44% H, 3, 78% N ; gefunden : 52, 10% C, 5, 58% H, 3, 65% N.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 3, 5 g (12 mMol) 1- (2'-Thienyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-7, 8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin in 60 ml Methylenchlorid wird in einem Methanol-Eisbad auf-12 C abgekühlt und tropfenweise mit 6 ml (62 mMol) Bortribromid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 90 min bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene braune Rückstand wird in Eis abgekühlt und langsam mit Methanol behandelt. Das Methanol wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Sodann wird der Rückstand nochmals mit Methanol behandelt und unter vermindertem Druck in einem 500C warmen Wasserbad eingedampft.

Diese Behandlung wird dreimal wiederholt. Der schliesslich erhaltene Rückstand wird entweder an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9 : 1) chromatographiert oder in Wasser gelöst, von unlöslichen Substanzen abfiltriert und das wässerige Filtrat wird gefriergetrocknet. Es wird in 70%iger Ausbeute das 1- (2'-Thienyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-7, B-dihydroxy-1H-3-benzazepin-
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hydrobromidgefunden : 48, 91% C, 4, 59% H, 4, 10% N, 9, 10% S.

Durch Auflösen des Salzes in möglichst wenig Wasser und langsame Zugabe 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung wird die freie Base erhalten.

Beispiel 3 : 1, 1 g des reinen N-Benzyl-1-hydroxybenzazepins werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 220 mg mit Butanol angefeuchtetem 10% igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 4 h in Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3 bar geschüttelt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird ein hellgelb gefärbter Sirup erhalten, der aus Äthylacetat kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril wird reines 1-Hydroxy-7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin vom Fp. 153 bis 154 C erhalten.

8, 9 g (40 mMol) 1-Hydroxy-7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und 2, 5 ml 2-Methylthiophen werden in 45 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 250 ml 3 n Salzsäure gelöst. Die Salzsäurelösung wird mit Diäthyläther gründlich gewaschen, sodann mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und schliesslich gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels werden 10, 1 g (83, 3% der Theorie) 1- (5'-Methyl-2'-thienyl) -7, 8-di- methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin als Öl erhalten. Fp. (HCl) = 227 bis 228 C.

Beispiel 4 : 4, 6 g (15 mMol) 1- (5'-Methyl-2'-thienyl)-7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3- benzazepin werden in 45 ml Methylenchlorid unter Argon als Schutzgas gelöst. Die Lösung wird
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1 h auf Raumtemperatur erwärmt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene braune Rückstand wird auf 0 C abgekühlt, langsam mit Methanol versetzt und sodann eingedampft.

Dieses Verfahren wird fünfmal wiederholt. Das erhaltene dunkelbraune Produkt wird in Wasser gelöst und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird gefriergetrocknet. Es wird ein gelbstichiges Pulver erhalten, das an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9 : 1) chromatographisch gereinigt wird. Es werden 2, 4 g reines 1- (5'-Methyl-2'-thienyl)-7, 8-dihydroxy- 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid vom Fp. 1690C (Zers.) erhalten. Das Produkt ent-

hält 0, 75 Mol Hydratwasser.

CH NO S. HBr. 3/4 H O berechnet : 48, 72% C, 4, 91% H, 3, 78% N ; gefunden : 48, 86% C, 4, 84% H, 3, 87% N.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 20, 1 g (64 mMol) 1-Hydroxy-N-benzyl-7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-1H-3-benzazepin in 130 ml Methylenchlorid wird mit 14 g (0, 2 Mol) Furan sowie 16 ml einer Lösung von Bortrifluorid in Diäthyläther versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in wässerige konzentrierte Ammoniaklösung und Eis gegossen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit 1 m Phosphorsäurelösung extrahiert. Die sauren Extrakte werden neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Es werden 19, 8 g rohes 1- (21-Furyl)-3-benzyl-7, 8-di- methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin erhalten, das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird.

14, 2 g (0, 12 Mol) der N-Benzylverbindung in Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur
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Methanol hergestellt und aus Wasser umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 2670C unter Zersetzung. Dieses Salz enthält 0, 25 Mol Hydratwasser.

CH NO . 1/2 C4 H4 0.. 1/4 H, 0 berechnet : 62, 43% C, 5, 73% H, 4, 56% N ; gefunden : 62, 78% C, 6, 14% H, 4, 52% N.

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 7, 9 g (25, 2 mMol) 1-Hydroxy-3-benzyl-7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-1H-3-benzazepin, 6, 35 g (50,4 Mol) Furancarbonsäuremethylester und 6, 2 ml (50,4 Mol) Bortrifluoridätherat wird 90 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Zusatz von weiteren 3, 1 ml Bortrifluoridätherat wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das so erhaltene 1- (5' -Carbomethoxy-2'-furyl)-3-benzyl-7, 8-dimethoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin wird auf die vorstehend beschriebene Weise isoliert und gereinigt. Die Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise zur 7, 8-Dihydroxyverbindung entmethyliert und sodann entbenzyliert.

Es wird schliesslich das 1- (5'-Carbomethoxy-2'-furyl) -7, 8-dihydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benz- azepin-hemifumarat-hydrat vom Fp. 198 bis 200 C (Zers.) erhalten.

Beispiel 7 : Eine Suspension von 3, 4 g 7, 8-Dihydroxy-l- (2'-thienyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3- benzazepin-hydrobromid in 40 ml Methanol wird 1 h bei 0 C mit einer Lösung von 2, 5 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-1, 4-benzochinon in Methanol umgesetzt. Das entstandene 1-(2'-Thienyl)-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7, 8-dion-hydrobromid wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen.

Sodann wird die erhaltene Verbindung in einen Überschuss von Methylmercaptan in Methanol gegeben. Nach 1 h wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand enthält die 6-Methylthio-und 9-Me- jthylthioverbindung. Die Isomeren werden durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt. Es wird das 6-Methylthio-1- (2'-thienyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid erhalten.

Beispiel 8 : 120 ml Diäthyläther werden unter Argon als Schutzgas mit 2, 15 g Lithiumalumi- niumhydrid und sodann mit einer Lösung von 4, 7 g (14,2 mMol) des N-Formylderivats in 80 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Suspension wird 5 h gelinde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz von 6 ml Methanol in 25 ml Di- äthyläther, 2, 15 ml Wasser, 2, 15 ml 10%ige Natronlauge und 6, 45 ml Wasser in dieser Reihenfolge zersetzt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und das erhaltene Öl wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird gründlich mit 3 n Salzsäure extrahiert.

Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Diäthyläther gewaschen, auf einen PH-Wert von 8 eingestellt und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 3,6 g 1-(5'-Methyl-2-thienyl)-3-methyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

erhalten.

Die erhaltene Verbindung wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es wird das 7, 8-Dimethoxy-1- (5' -methyl-2'-thienyl) -3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benz- azepin-hydrochlorid erhalten, das aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert wird ; Fp. 227 bis 228 C.

Kapseln und Tabletten werden oral an Tiere und Menschen verabreicht, welche eine Stimulierung der peripheren oder zentralen Dopaminrezeptoren benötigen, um eine Hypotension auszulösen oder um die Symptome der Parkinson'sehen Krankheit zu behandeln. Dabei werden die oben angegebenen Mengen angewandt.

Innerhalb der allgemeinen Formel (I) findet sich eine spezielle Gruppe von Verbindungen, bei denen R Phenäthyl, Benzyl, CI - 5 -Alkyl, Hydroxyäthyl oder Cs-Alkenyl, H. Nasserstoff, Halogen oder Methyl bedeuten und RI, R2, R3 und X die vorher angeführte Bedeutung haben.

Spezielle Mitglieder dieser Untergruppe sind diejenigen, bei denen R Methyl oder Allyl, R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methylthio, R und R, gleich sind und Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R4 Wasserstoff oder 5'-Methyl und X-S-bedeuten.

Die Mitglieder dieser Untergruppe zeigen insbesondere eine hypotensive Wirkung, indem sie arterielle Hypotension und gleichzeitig Bradykardie bewirken. Diese Wirkung kann bei anästhesierten spontan hypertensiven Ratten (SHR) gezeigt werden. Bei diesen pharmakologis'chen Versuchen werden erwachsene männliche SHR-Ratten von etwa 350 bis 400 g mit Pentobarbital-Natrium (65 mg/kg, i. p.) anästhesiert. Die Luftröhre wird kanüliert und die Ratten atmen spontan. Der arterielle Blutpulsdruck wird gemessen, indem man eine kanülierte Coronararterie mit einem Transduktor verbindet. Der durchschnittliche Blutdruck wird als diastolischer Blutdruck plus 1/3 Pulsdruck berechnet. Die Herztätigkeit wird mittels eines Cardiotachometers überwacht, das durch den systolischen Blutpulsdruck gesteuert wird.

Der arterielle Phasenblutdruck und die Herztätigkeit werden mit einem Mehrfachkanal-Oszillographen aufgezeichnet. Medikamentlösungen werden durch eine kanülierte Schwanzvene appliziert. Nach der Präparierung der Ratten wird etwa 10 min gewartet, um die Präparation auszugleichen. Nach der Ausgleichsperiode erfolgt eine Kontrollaufnahme der direkt gemessenen Parameter. Jede Ratte erhält dann eine erste Dosis von 1 pg/kg einer Testverbindung. Die Änderung des arteriellen Blutdrucks und der Herztätigkeit werden aufgezeichnet und als absolute Änderungen gegenüber den entsprechenden Kontrollwerten aufgezeichnet, die unmittelbar vor der Injektion registriert wurden.

Diese Versuchsfolge wird in Intervallen von etwa 5 bis 10 min wiederholt, wobei jedes Mal die Testdosis erhöht wird, bis die Ratte Einzeldosen von 1, 3,10, 30,100, 300 und 1000 pg/kg erhalten hat.

Die folgende Tabelle zeigt die Änderungen des arteriellen Durchschnittsblutdrucks und der Herztätigkeit bei anästhesierten SHR-Ratten, die nach der beschriebenen Methode erhalten wurden, nach intravenöser Applikation von 7, B-Dimethoxy-3-methyl-1- (5'-methyl-2'-thieny1) -2, 3, 4, 5-tetra- hydro-1H-benzazepin-chlorhydrat an 3 Ratten (Dosen auf die freie Base bezogen).

Änderung des durchschnittlichen Arterienblutdrucks (Pa)
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<tb>
<tb> 1 <SEP> pg/kg <SEP> 3 <SEP> pg/kg <SEP> 10 <SEP> pg/kg <SEP> 30 <SEP> pg/kg <SEP> 100 <SEP> pg/kg <SEP> 300 <SEP> pg/kg <SEP> 1000 <SEP> pg/kg
<tb> - <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 1.

Diese Verbindung bewirkt somit eine mittlere Maximaländerung des arteriellen Blutdrucks von-11700 Pa und eine Änderung der Herztätigkeit von-174 Pulsen/min, sowie eine dosisabhängige Hypotension zwischen 30 bis 1000 pg/kg und eine Bradycardie über den ganzen Dosisbereich.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2'-Thienyl)- und 1-(2'-Furyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepinen der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R ein Wasserstoffatom, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Hydroxyäthylgruppe oder eine niedere Alkenylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen bedeutet ; R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder für eine Trifluormethyl-, Methylthio-, Trifluormethylthio-, Methyl- oder Methoxygruppe steht ; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine niedere Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellen;

R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cyanomethyl-, Methyl- oder Carbomethoxygruppe ist ; und X für -O- oder -S- steht, sowie von pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 worin RI eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellen und R1 die vorher angeführte Bedeutung hat, mit einem Thiophen oder Furan der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R4 und X die vorher angeführte Bedeutung haben,

in Gegenwart wenigstens eines Äquivalents eines sauren Katalysators umsetzt und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (1) eine oder mehrere der Gruppen R, R1, R, R3 und R', welche die vorher EMI8.4 re überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin RS eine Methylgruppe bedeutet, und eine Verbindung der allgemeinen <Desc/Clms Page number 9> Formel (III), worin X für-S-steht, einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Rs eine Methylgruppe bedeutet, R1 für Wasserstoff steht und R6 und R7 beide Methylgruppen darstellen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin Ri eine 5'-Methylgruppe bedeutet und X für-S-steht, einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr nichttoxisches Salz, beispielsweise in das Hydrochlorid oder Methansulfonat, überführt.