SU764610A3 - Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей - Google Patents

Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU764610A3
SU764610A3 SU762414462A SU2414462A SU764610A3 SU 764610 A3 SU764610 A3 SU 764610A3 SU 762414462 A SU762414462 A SU 762414462A SU 2414462 A SU2414462 A SU 2414462A SU 764610 A3 SU764610 A3 SU 764610A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
mixture
added
group
mol
Prior art date
Application number
SU762414462A
Other languages
English (en)
Inventor
Дэвид Джонс Чарльз
Суареш Тулио
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU764610A3 publication Critical patent/SU764610A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АРОИЛ-З-ФЕНИЛБЕНЗСТИОФЕНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ члмт бесцветную масл нистую жидкость которую кристаллизуют из спирта. Выход 13 г (64%) З-фенил-6-метоксибе эотиофенона в виде белых кристаллов т.пл.-58-59 С. ; С. 3 -(4-Оксифенил)-6-метоксибенз тиофен, к 100 г (0,713 моль) 3-метокситиофенола в 200 мл этанола добавл ют 40,4 г (0,72 моль) гидрата окиси кали , затем быстро добавл ют раствор 121,7 г (0,713 моль) Ы-хлор 4-оксиацетофенона в 700 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Основное количество этанола выпаривают , а полученный коричневый остато сливают в 3 листа воды. Смесь энерги но встр хивают до тех пор, пока не образуютс  коричневые кристаллы, которые гомогенизируют в смесителе с добавлением некоторого количества воды. Кристаллы, приобретенные рыжева о-ко°ричневый цвет, выдел ют, сушат воздухом и дважды перекристаллизовывают из 300 мл метанола. Светлокоричневые кристаллы затем сушат в вакууме при , получают 147,2 г ( 76%) оС(3-мeтoкcифeнилтиo)-4-oкcиaцeтoфeнoнa с т. пл. 107-108°С. Найдено,%: С 64,02; Н 5,30; 018,12; S 11,93. С уНиСз SВычислено ,%: С 65,67, Н 5,14, . О 17, S 11,69. К 80 МП метансульфоновой кислоты охла,жденной примерно до , добавл ют 20 г полученного выше продукта и перемешивают в течение 2 ч. Затем темно-красный раствор выливают на лед объемом приблизительно 2 л. Смес экстрагируют 1 л эфира. Эфирный экстракт два,жды промывают 100 мл водног раствора хлорида натри  и один раз 100 мл водного раствора бикарбоната натри , эфирный слой сушат сульфатом магни , фильтруют, а затем выпаривают , получают масл нистую жидкость которую кристаллизуют из смеси эфира и гексана, получают 12 г 3-(4-оксифенил )-6-метоксибензотиофена в виде белых кристаллов с т.пл. 140-140, П РИМ ер 1. Получение 2-(4-метоксибензоил-3-фенилбензотиофена ). В смесь 14,6 г (0,11 моль) Jig-рида алюмини  в дихлорэтане при О С .добавл ют 18,7 г (0,11 моль) хлористого 4- ётоксибензоила, перемешивают в течение 10 мин, а затем добавл ют 21 г (0,.1 моль) 3-фе нилбензотиофена в дихлорэтане, в течение 2 ч при . Затем реакционную смесь выливают в смесь хлористоводородной кислоты и льда, экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт проь«лвают водой, разбавленной водным раствором бикарбоната натри , а затем вновь во дой . Эфирный слой сушат сульфатом магни , а растворитель выпаривают. Остаток раствор ют в этаноле, раство фильтруют и. фильтрат оставл ют на три дн  при . Получактщиес  кристаллы отфильтровывают и промывают . танопом и летролейным. эфиром, вцдел ют 23,7 г (70%) целевого продукта С т.11л. 94-95°С. Найдено,%: С 76 ,54; Н 4,74; О 9,25. . Вычислено,%: С 76,72; Н 4,68; О 9,29. i П р и.м е р 2. Получение 2-(4оксибёнзоил )-3-фенилбензотиофена. Смесь 12 г продукта, полученного в примере 1, и 35 г хлористоводородного пиридина кип т т в течение 30 мин, затем выливают на лед. Затем смесь гомогенизируют в смесителе и полученные .кристаллы вьадел ют, прокывают водой и сушат в вакууме при , получают 11 г (96%) целевого продукта с т.пл. 204-205с. Найдено,%: С 76,11; Н 4,22; S 10,00. 2.1 -14 О Вычислено,%:.С 76,43; Н 4,27; S 9,70. . Примерз. Получение 2-бензоил-3-фенил-6-метоксибензотиофена . К 100 мл дихлорэтана добавл ю.т . 5 г (0,021 моль) З-фейил-6-метоксибензотиофена и 2,81 г (0,021 моль) хлорида бензоила, охлаждают до и добавл ют 2,93 г (0,022 моль) хлорида алюмини , перемешивают в течение 1 ч и затем добавл ют лед. Полученный органический слсЧ отдел ют , про№гаают волой и выпаривают. К остатку добавл ют 250 мл метанола и 10 мл 5н. раствора гидрата окиси натри , кип т т в течение 30 мин, выпаривают и к остатку добавл ют эфир к воду. Эфирный слой отдел ют, промывают 1н. раствором гидрата окиси натри , 1н. раствором хлористоводородной кислоты и водным раствором хлорида натри . Эфирный слой сушат сульфатом магни , фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола, получают 3,77 г (52%) целевого продукта с т.пл. 94-95,5°С. Найдено,%: С 76,51; Н 4,90; О 9,08; S 9,13. с-гсН ьО S. Вычислено,%: С 76,72; Н 4,68; 9,29,- S 9,31. П р и м е р 4. Получение 2-бензоил-3-фенил-6-оксибензотиофена . Смесь 2,5 г (0,0073 моль) продукта , полученного в примере 2, и 10 г хлористоводородного пиридина кип т т, в течение 1,5 ч. Гор чую реакционную смесь затем выливают на смесь воды и льда, образующиес  желтые кристаллы отдел ют. Кристаллы раствор ют в этилацетате и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат сульфатом магни . Затем этилацетатный раствор фильтруют через силикагедь, который промывают этилацетатом . Этилацетатные растворы выпаривают, а полученный остаток кpиctaллизyют из этанола, что дает 2,1 г (88%) целевого продукта в ви де желтых кристаллов с т.пл. 187190°С . Продукт .перекристаллизовывают из , получают вещество с т.пл. 191-191,. Найдено,%: С 76,29, н 4,03. С Ojj Sv Вычислено,%: С 76,34; Н 4,27. Пример 5. Получение 2-{4-ме токсибензоил)-З-фенил-6-метоксибензотиофена . К 500 мл дихлорэтана добавл ют 24 г (0,1 моль) З-фенил-6-метоксибензотиофена и 17,1 г (0,1 моль) л-метоксибензоилхлорйда. Смесь охла дают до оС и добавл ют 13;4 г (0,1 моль) хлорида алюмини , перем шивают в течение 1 ч, а затем добав л ют лед. Органический слой отдел ю промывают водой и выпаривают. К остатку добавл ют смесь .метанола и 5 раствора гидрата окиси натри . Смес кип т т в течение 30 мин, затем вып ривают. К остатку добавл ют эфир и воду. -Эфирный слой отдел ют, промывают 1 н. раствором гидрата окиси натри , 1н. раствором хлбристоводородной кислоты и водным раствором нйтри .Эфирный слой сушат сульфатом магни  , фильтруют и выпаривают , получают неочищенный продук который перекристаллизовывают из ме танола, что дает 34,2 г (91%) целевого продукта с т.пл. 127-128°С. Найдено,%: С 74,17; Н 5,ОО; О 12,93) S 8,36. , Вычислено,%: С 73,77; Н 4,85; о 12,82; S 8,56.. . П РИМ е р 6. Получение 2-(49ксибензоил )-3-фенил-6-оксибензотио фена. Смесь, состо щую из 8,75 г (0,023 Моль) продукта из примера 5 и 25 г хлористоводородно1го пиридина кип т т в течение 30 мин, затем выливают на лед, образуютс  желтые кристаллы, которые отдел ют, промывают водой и сушат в вакууме при . При этой обработке происходи некоторое осмоление образца. Остато перекристаллизовывают из смеси этил ацетата и бензола, получают 5,3 г .(65%) целевого продукта с т.пл 19 200 С. П р и м е р 7. Получение 2-(4-ци лопентилоксибензоил)-З-фенил-6-окси бензотиофена. А.Получение пара-циклопёнтилокси бензоилхлорида. К 50 г метил-п-оксибензоата доба л ют 82 г циклопентилбромида, охлаж дают до 0°С и зйтем.малыми порци ми добавл ют 24 г гидрида натри  в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле. Смесь охлаждают до тех. пор, пока не закончитс  бурное вспенивание . Затем смесь нагревают при в течение 4 ч, далее охлаждают и по капл м добавл ют 25 мл этанола. Полученную смесь выпаривают, а остаток раствор ют в смеси воды и эфира. Эфирный слой отдел ют и промывают холодным 5%-ным водным растворим гидрата окиси натри , а затем водой. Далее эфирный слой сушат сульфатом магни  и выпа1ривают, получают около 72 г неочищенного метил- п-циклопентилоксибензоата . К 400 мл этиленгликол , Содержащего 100 г гидрата окиси кали , добавл ют неочищенный сложный эфир, кип т т в течение нескольких часов, а затем сливают в стакан емкостью 4. л. В стакан добавл ют, смесь льда и воды, полученную смесь промывают простым эфиром. Слой подкисл ют добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты, полученный осадок промывают водой, перекристаллизовывают из метанола, получают 44,1 г п-циклопентилоксибензойной кислоты с т.пл. . . : Найдено,%: С 69,61; Н 6,86, ЧЭ 23,19. C vjH OВычислено , %: С 69,89, Н 6,84; 0.23,27.Приготавливают раствор 8,7 г (0,024 моль ) л-циклопентйлоксибензЪйной кислоты в 250 мл .безводного эфира, охлаждают до 5-10с, а затем добавл ют 8,85 г тионилхлорида и две капли пиридина. Смеси дают нагретьс  до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 12 ч. Далее смесь выпаривают, а масл нистый осадок й-цйклопентилоксибензоилхлорида раствор ют в 150 мл дихлорэтана и используют в соответствии с тем, ка это описано ниже. В.Ацилирование и деметилирование З-фёнил-6-метоксибензотиофена. Полученный раствор п-циклопентилОксибензоилхлорида охлаждают до и добавл ют 10 г (0,0417 Моль) З-фенил-6-метоксибензотиофена, затем добавл ют 5,7 г (0,043 моль) твердого хлорида алюмини , перемешивают в течение- 1 ч, после чего добавл ют лед.. Органический слой отдел ют от вол ной фазы, промывают водой и выпаривают . К остатку добавл ют смесь метанола и 5н. раствор гидрата окиси натри . Смесь кип т т в течение 30 мин и выпаривают. К остатку добавл ют эфир и воду и из эфирного .раствора после упаривани  вьщел ют целевой продукт.
Найдено,: С 76,61;Н 5,58; О 11,43; S 7,10.
SВычислено ,%: С 75/34; Н 5,35; О 11л58; S 7,74.
П р и ме р 8. Получение 2-(3метокси6ензоил )-3-фенил-6-метоксибензотиофёна .
К 100 мл эфира добавл ют -3,18 г (0,0208 моль ) метоксибензойной кислотыJ 4f7 г. (0,04 моль) тионилхлорида и 1 каплю пиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и к остатку добавл ют 100 мл обезвоженного бензола. Бензол выпаривают, а остаток раствор ют в .100 мл дихлорэтана .
К полученному дихлорэтановому раствору добавл ют Б г (0,0208 моль) З-фенил-6-метоксибензотиофе.на при ОС, добавл ют 2,8 г (0,021 моль) хлорида алюмини , оставл ют на 1 ч при , затем реакционную смесь обрабатывают в соответствии с процедурой , описанной в примере 4. Продукт перекристаллизовывают из метанола, получают 6,37 г (82%) целевого продукта с т.пл. 101-103 С.
Найдено,%: С 74,14; Н 4,83; О 12,38; S 8,48
Вычислено,%t С 13,21; Н 4,85;
О 12,82; S 8,56.
.Пример 9. Получение 2-(3оксибензоил )-З-фенил-6-оксибензотиоФена .
Примен   способ примера 5, 5 ,7 (0,0134 моль) продукта из примера 9 деметилируют обработкой 25 г хлористоводородного йиридина в течение 3 ч при 220°С в м.асл ной ванне. Желтые кристаллы, выделившиес  при добавлении этилацетата, перекристаллизовывают из смеси 20 мл метанола и 12 мл воды, получают 4,184 г (91%) целевого продукта с т.пл. 202-202,5
Найдено,%: С 72.,70; Н 3,04; У .0 13,57;S 9,50.
21 HMO S.
Вычислено,%: С 72,81; Н 4,07; О 13,86;S 8,26. Масс-спектроскопи : найдено 346.; вычислено 346..
П р и м е р io. Получение 2-(3оксибензоил )-3-фенил-6-оксибензотиофена .
В соответствии со способом из прмера 3 5 г (0,0208 моль) З-фенил-6метоксибензотиофена обрабатывают 3,60 г (0,021 моль) о-метоксибензоихлорида и 2,8 г (0,021 моль) хлорид алюмини  в 100 мл дихлорэтана. Кристаллический 2- (2-1 токсибензоил-3фенил-6-метоксибензотиофен (7,52 г, 97%) кристаллизуют из метанола, т.п его 111-112°С.
Найдено,%: С 73,96, Н 4,77; О 12,60.
С..
Вычислено,%: С 73,77; Н 4,85; О 12,83.
Примен   способ примера 4,(5,5г, 5 0,0147 моль) полученный выше продукт деметилируют обработкой 25 г хлористоводородного пиридина при в течение 3 ч. Продукт, полученный , из этилацетатного раствора, o имеет вид масл нистой жидкости,
обработка которой.при помощи тонкослойной хроматографии дает два п тна. Поэтому продукт раствор ют в 1 н. растворе гидрата окиси натри , и 5 полученный раствор несколько раз промывают эфиром и этилацетатом. В результате подкислени  этого раство-. ра образуетс  4,5 г целевого продукта в виде масл нистой жидкости. Найдено,%: С 72,88; Н 4,19; О 13,77; S 8,58. ..
Вычислено.%: С 72,81; Н 4,07; О 13,86, S 9,26.
Продукт перекристаллизовывают из
5 бензола и Из смеси бензола и гексана
(2:1) получают 3,57 г кристалличес кого продукта с т.пл. 123-124°С. ,
П р и м е р 11. Получение цитрата 2-(4метоксибензоил)(2-пирроли0 динэтокси)-фенил -6-метоксибензотиофена .
К 80 мл N,Н-диметилформамида (ДМФ)
добавл ют 10 г (0,039 моль) 3-(4оксифенил )-6-метоксибензотиоф на. Смесь охла одают до и добавл ют 6,6 г (0,039 моль) хлоргидрата N-(2хлорэтил )-пирролидина, затем 2,81 (0,117 моль) гидрида натри  небольшими порци ми. Наблюдаетс  бурное
вспенивание и, Когда вспенивание пре«краадаетс , смесь нагревают при 95с 14 ч. З.атем к смеси добавл ют 10 мл этанола, выпариваютдосуха, прлучаю5 щийс  осадок раствор ют в смеси воды и этИлацетата, слой этилацетата отдел ют от водного сло  и промывают 25 tm раствора хлорида натри . Этилацетатный раствор затем экстрагируют
Q дважды 40 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Кислотный слой отдел ют и довод т до щелочной реакции добавлением 50 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри . Щелочную смесь экстрагируют 250 мл этилацетата
Слой этилацетата отдел ют, обезвоживают сульфатом магни  и выпаривают, получают (2-пирролидинэтокси)фенилЗ -6-метоксибензотиофен в виде масл нистой жидкости, которую раствор ют в метаноле и обрабатывают избытком метанольного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь выпаривают , а твердый остаток перекристаллизовывают из метанола, получают
5 11,6 г (76%) хлористоводородного 3-f4-(2-пирролидинэтокси)-фенил -6 иетоксибензотиофена с т.пл, 200-202 Свободное основание получают дей ствием на 8 г (0,0205 моль) соли хлористоводородной кислоты, 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  при и экстрагировани  250 мл хлороформа. Слой хлороформа отдел ю обезвоживают сульфатом магни , филь труют и выпаривают. Основание раств р ют в 200 мл дихлорэтана, охлаждаю до и добавл ют 2,8 г (0,021 мол хлорида алюмини  и 3,58 г (0,021 мо п-метоксибензоилхлорйда и, вслед за этим, дополнительное количество 2,8 ( 0,021 моль) хлорида алюмини . Пол ченную смесь перемешивают при комна Мой температуре в течение 72 ч. К смеси добавл ют лед и 30 мл 5 н. раствора гидрата окиси натри . Орга нический слой отдел ют и выпаривают 25р мл метанола и 25 мл 5 н.- раство ра окиси натри . Полученную смесь нагревают в паровой ванне в т чение 15 мин, выпаривают и к остатку добавл ют этилацетат и воду. Этилацетатный слой отдел ют, промывают двум  порци ми,по 100 мл водного раствора хлорида натри , обезвоживаю сульфатом магни  и выпаривают, выдел ют около 11 г свободного основани в виде желтой масл нистой жидкости. Масл нистую жидкость раствор ют в 20 мл теплого метилэтилкетона (МЭК) и полученный раствор затем добавл ют к раствору 4,41 г (0,02 моль) моноriqijaaTa лимонной кислоты,в 50 мл гор чего МЭК. Масл нистую жидкость отдел ют, добавл ют эфир до его объема приблизительно 300 мл. Затем смеси дают возможность отсто тьс  в течение 12 ч, при этом образуютс  бледно-желд-ые кристаллы, которые отдел ю г, промывают эфиром, перекристаллизовывают из 1400 мл гор чего ацетона, отфильтровывают раствор ацетона и концентрируют фильтрат до объема примерно в 200 мл, получают 11,4 г (83%) кристаллов кремового цвета с т.пл. 128-13lc. Найдено,%: С 62 ,56; Н 5,72 ; , N 2,19; О 23,25, S 5,67... . °11 5Вычислено ,: С 61,84; Н 5,49, ,. N 2,06, Продукт очитцают при помощи восстановлени  и приготовлени  суспензии свободного основани  в 200 мл 2 н, раствора гидрата окиси натри  при комнатной температуре.в течение 15-20 мин. Смесь .фильтруют и полу-генное твердое вещество промывают несколько раз водой и обезвоживают в вакууме в течение 12 ч. Одну половину свободного основани  раствор ют в ацетоне, а нерастворившеес  вещест во отдел ют при помощи гравитационного фильтровани . К ацетоновому фильтрату добавл ют один эквивалент лимонной кислоты, растворенной в гор чем ацетоне. Смесь охлаждают, получают целевой продукт, который отдел ют и обезвоживают в вакууме, т.пл. 12б-128С. Найдено,%: С 62,04; Н 5,33/ N 1,79- О 25,54.-if 1 7 -f вычислено,%: С 61,84; н 5,49; N 2,06/ О 25,89. П р и м е р 12. Получение 2-(4оксибензоил )-3-фенил-5-оксибензотиофена и м-метоксибензофенона. К 1 л безводного эфира добавл ют. 187 г. d ) м-броманизола, 48 г (2 моль) магни  и 0,5 мл 1,2-дибромзтана , перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, в течение этого времени образуетс  значительное количество нерастворимого бромида Магни . К смеси затем по капл м добавл ют 103 г (1 моль) бензонитрила, растворенного в 500 мл эфира, при этом происходит бурна  реакци . Смесь перемешивают в течение 16 ч, а затем добавл ют порци ми 500 мл воды. Далее смесь фильтруют через пробку из стекл нной ваты с тем, чтобы удалить избыток, магни . Эфир выпаривают, а к полученному водному слою добавл ют 300 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную смесь нагревают в паровой бане в течение I ч. Продукт экстрагируют эфиром и эфирный слой промывают водо,й, сушат и перегон ют, при этом получают 127 г (60%) м-метоксибензофенона в иде бледно-зеленой жидкости с т.кип. 135-139С (0,05 мм рт.ст.) . КаЯдено,% : С 78,96 ; Н 5,91; 0,14,93. C,4HiiO. , Вычислено,% : с 79,28; Н 5,70 . .Получение фенил м-метоксифенилкетимина . К 125 г (0,59 моль) продукта, полученного на стадии А, раствореннрго в 3 л бензола при температуре около 10°С, добавл ют по капл м 56,. (0,3 моль) четыреххлористого титана. В бензольном растворе образуетс  оранжево-красный комплекс.Затем в смесь быстро барботируют безводный аммиак и температура смеси поднимаетс  до . Во врем  подачи аммиака цв,ет смеси быстро измен етс  от оранжево-красного до желтого, затем до зеленого, затем f , оп ть переходитв желтый. Тогда подачу аммиака прекращают, а реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, в течение которых смесь становитс  бесцв,етной. Образующиес  твердые кристаллы отдел ют, а бензольный фильтрат выпаривают, получают 125 г (100%) целевого продукта в виде бледно-зеленой ма1сл нистой жидкости. С.Получение 5- (c -м-мeтoкcифeнилбeнзилиДeн )-poдaнинa.
К 1 л толуола добавл ют 125 г (0,59 моль) продукта, полученного на стадии В, 80 г (0,6 моль) роданина и 2 мл уксусной кислоты. Смесь кип т т в течение 2 ч. Затем толуол выпаривают, а остаток раствор ют в 1,5 л этилацетата. Этилацетатный раствор промывают водой, а затем порци ми 250 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри , имеющего температуру Ос. Затем Этилацетатный слой обезво живают сульфатом магни  и выпаривают Образуетс  176 г целевого продукта в виде красной масл нистой жидкости. Красную масл нистую жидкость можно не подвергать кристаллизации, однако она должна быть достаточно чистой, чтобы ее можно было использовать на последующих стади х.
Небольшоеколичество красной масл нистой жидкости очищают при помощи хройатографии на силикагеле, .. используют бензол или смесь 10% этилацетата и90% бензола.
Найдено,%: С 62,38; Н 4,24; N 4,2 0,10,03; S 19/20.
С-,-, .
Вычислено,%:с 62,36; Н 4,00; N 4,28; О 9,77; S 19,56.
О. Получение с -тиол- -(З-метоксифенил )- коричной кислоты.
Продукт, полученный на стадии С (175 г, 0,53 моль), нагревают в пароВОЙ бане вместе с 5н. раствором гидрата окиси натри  и 400 мл воды до тех пор, пока не прореагирует все исходное вещество, что можно установить при помощи тонкослойной хроматографии . Общее врем  нагревани  составл ет около 2 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют водой до 5 л и промывают 1 л этилацетата. Водный щелочной слой выдел ют, охлаждают до 0.0, подкисл ют добавлением избыточного количества 50%-ной хлорйстоводрродной кислоты. Образующуюс  желту масл нистую жидкость выдел ют и кристаллизуют . Кристаллы отдел ют, промы вают водой, обезвоживают в вакууме, при этом получают 96,3 г (64%) целевого продукта, который перекристаллизовывают из смеси ме:та;нола и воды дл  аналитических целей; продукт имеет т.пл. 152-153 с. .
Найдено,%: С 67,09/ Н 4,99; ) О 16,62; $11,17.
с. 5
вычислено,%: С 67,11, Н 4,93; О 16,76; S 11,20.
Е.Получение 2-карбокси-3-фенил-5метоксибензртиофена .
Продукт, полученный на стадии С (35 г, 0,122 моль), раствор ют в минимальном количестве бензола при и обрабатывают 122 мл 1 М раствора хлора в четыреххлористом углероде.Полученную смесь перемешивают в течени 2 дней и затем выпаривают досуха,с оразованием сырых, масл нистых, желты
кристаллов, при обработке твердого вещества этилацетатом получают кристаллы , которые перекристаллизовывают из метанола, получают 4,8 г (14%) целевого продукта, имеющего т.пл. 220-221 0.
Найдено,%: С 67,60; Н 4,42; О 15,39; S 11,11.
3
Вычислено.%: С 67,59; Н 4,25/ О 16,88; S 11,28,.
F.Получение 2-(4-метоксибензоил) З-фенил-5-метоксибензотиофена .
К 100 мл безводного эфира добавл ют 4,53 г (0,016 моль) продукта, полученного,на стадии Е, затем добавл ют 4,15 г (0,035 моль) тионилхлорида и одну каплю пиридина, перемешивают в течение 12 ч при . Эфир и избыток тионилхлорида выпаривают , а к остатку добавл ют 50 мл безводного бензола. Бензольную смесь выпаривают досуха и процедуру с бензолом повтор ют еще раз.
Остаток (хлорид) исходного вещества затем охлаждают до температуры 0°С и раствор ют в 100 мл 1,2-дихлорэтана, добавл ют анизол (1,78 г, 0,062 моль)., а затем 2,2 г (0,0165 моль) хлорида алюмини , перемешивают при в течение 1 ч. Затем добавл ют в реакционную смесь льда, получающийс  органический слой выдел ют, промывают водой, обезвожиBcUOT сульфатом магни , выпаривают, образуетс  масл ниста  жидкость, котора  не кристаллизуетс , но котора  дает единственное п тно при TOJIKOслойной хроматографии. Продукт хроматографируют , получают 5,29 г (88% целевого продукта с т.пл. 137-138 с)
Найдено,%:с 74,33; Н 4,77; .О 12,65; S 8,31.
С 2. 0 5Вычислено ,%: С 73,77; Н 4,85) :о 12,82; S 8,56.
G. Получение 2-(4-оксибензоил)-3фенил-5-оксибензотиофена .
По способу примера 5 4 г (0,0107 моль) продукта, полученного на стадии F, обрабатывают 20 г хлористоводородного пиридина при 220°С в масл ной , бане в течение 3 ч.
Целевой продукт (3,3г, 89%) полу .чают из смеси (1:1) метанола и воды в виде коричневато-желтых кристаллов имеквдих т.пл. 231-232«С.
Найдено,%: С 72,83; Н 4,11,О 13,86; S 9,02.
Co-iH.jOi S.,
вычислено,%: С 72,81; Н 4,07, О 13,86:5 9,26.
П р и м е р 13. 2-(3-хлорбензоилЗ-фенил-6-метоксибензотиофена .
К 200 мл 1,2-дихлорэтана добавл ю 10 г(О,042 моль)3-фенил-6-метоксибе тиофена и 6,5 г (0,042 моль) 3-хлобензоилхлорида . Смесь перемешивают
И охлаждают до и затем добавл ю 5,73 г (0,042 моль) хлорида алюмини перемешивают в течение 1 ч и добавл ют лед. Образующийс  органически слой отдел ют от водного сло .,Вод (ный слой промывают хлороформом, хло|роформ отдел ют и добавл ют в органический слой. Затем органический слой выпаривают, а к образовавшемус  остатку добавл ют мл ме танола и 15 мл 5 н. раствора гидрата окиси натри , смесь кип т т в течение 30 мин, затем выпаривают. Остаток перекристаллизовывают от ме танола. Получают целево1й продукт, .имеющий т.пл. 105°С. Найдено.%: С 70,01; Н 3,91, О 8,60; S ,8,96.
SCL.
Вычислено,%: С 69,74; Н 3,99} О 8,45/ S 8,46.
П р и м е р 14 . Получение 2-{3хлорбензоил -3-фенил-б-оксибечзотиофена ..
Смесь, состо щую из 10,9 гпродукта , полученного в примере 13, и 33,6 г хлористоводородного пиридина ,, кип т т в течение 1,5 ч. Затем гор чую реакционную смесь слиBaTjT в смесь льда и воды, а полученный осадок выдел ют, промывает водой, а затем раствор ют в этилацетате . Этилацетатный раствор промывают насыщенным раствором хлорида натри  и обезвоживают сульфатом магни . Затем этилацетатный раствор фИлЬтруют й Выпаривают. ОстaiTOK перекристаллизовывают от смеси метанола и небольшого количества ацетона , получают 5,07 г (39%) целевого продукта, имею1т1его т.пл. 215°С.
Найдено,%:С 68,90; Н 3,77; О 9,15 сг 9,69.
2-1 0°2SClВычислено ,%: С 69,13; Н 3,59; О 8,77;С1 9,72.
П р и м е р 15. Получение 2-(4хлорбензоил )-3-фенил-6-метоксибензотиофена .
К 200 мл 1,2-дйхлорэтана добавл ют 10 г (0,042 моль) З-фенил-6метоксибензотиофена и 6,5 г. (0,042 моль) - 4-хлорбензоилхлорида , охлаждают до и добавл ют 5,73 г хлорида алюмини . смесь перемешивают в течение . 12 ч. Затем добавл ют дополнительно 10% 4-хлорбензоилхлорида и хлорида алюмини , оставл ют на 1ч, а затем в смесь добавл ют лед. Образовавшийс  органический слой отдел ют от водного сло , водный слой промывают хлороформом, который затем добавл ют в органичесйий слой. Органический слой выпариSa:ifoT досуха, к остатку добавл ют 250 мл метанола и 15 мл 5 н. раствора гидрата окиси натри ,кип т т в тчение 40 мин, выпаривают.
Остаток раствор ют в этилацетате, а Этилацетатный раствор последовательно промывают водой и водным раствором хлорида натри . Органичес .кий слой обезвоживают сульфатом магни ,. фильтруют, затем выпаривают, получают целевой продукт с т.пл. .
Получение 2-(4-хлорбензоил)-3-фенил-6-оксибензотиофена .
. Смесь состо ща  из 7 г продукта,
полученного в примере 15, и 27 г хлористоводородного пиридина кип т т в течение 1,5 ч затем сливают в смесь льда и воды. Образовавшийс  осадок выдел ют и раствор ют в этилацетате . Этилацетатный раствор промывалот насыщенным раствором хлорида натри  и обезвоживают сульфатом магни . Этилацетатный раствор выпаривают , а образовавшийс  осадок перекристаллизовывают из метанола, получают 3,59 г целевого продукта, имеющего т.пл. . .- Найдено,: С 68,96; Н 3,73, 0 9Д5/ 58,90, С 9,66.
,,,02SCE.
Вычислено,%: С 69,13; Н 3,59; О 8,77; S 8,79;С« 9,72.
Формула
изобретени 
Способ получени  производных 2-ароил-З-фенилбензотиофенов общей формулы I
где П равно О или 1;
R и R независимо друг от друга водород , гидррксил, С -Су-алкоксигруппа или С5-С (, -циклоалкоксигруппа при условии , что один из R и R
 вл етс  водородом;
R 2- водород,хлор,бром,гидроксил, СА-С S -алкоксигруппа, Cjr-Cfe циклоалкоксигруппа, при условии, что по крайней мере один из радикаЛОВ R,R И R,jHe  вл етс  водородом;
Яз водород, гидроксил или группа OCH,jCH2NR R 5 где ЯхИ Rj независимо друг от друга - алкил или f(: и R вместе с атомом азота
образуют пирролидиновый, гексаметилениминовый или морфолиновый цикл, или солей указанных соединений, в которых R - группа формулы OCH2, отличающийс  тем, что
соединение общей формулы и.
(
где Rfc и R-/ - независимо друг от друга водород,Q -С -алкоксигруппа, Су-С -циклоалкоксигруппа, фенацило .кси- или п-галоидфенацилоксигруппа при условии, что один из R и Ry  вл етс  водородом;
Rg - водород, гидроксил или : . группа формулы R 5-, где R и RJ имеют указанные выше значени , А - водород или группа СОСЕ прк условии, что Ву-зодОрод, если А - группа СОСЕ или R - водород, если А - водород, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И
fiu)
где водород, хлор, бром, С -С5алкоксигруппа ,С5--С -циклоалкоксигруппа , фенацилокси -, п-галоидфенацилоксигруппа;
Т - водород или группа СОС при условии, что А и Т не  вл ютс  одинаковыми , в присутствии катализатора Фридел -Крафтса в среде органического растворител , и полученное соединение общей формулы Е
«.
10
где s 9 имеют указанные значени , вьвдел ют или в случае необходимости перевод т в соединение
15 общей формулы Т,где R, Р, R2И R имеют значени , отличные от R, R, Rg и R соответственно, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.
20
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
1.Патент ClflA 3413305, кл. 260-326,А, опублик. 1968.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных 2-!-ароил-3-фенилбензотиофенов общей формулы I где η равно 0 или 1; ’ R и R^независимо друг от друга водород, гидроксил, Cf-Су-алкоксигруппа или С5 -С θ -циклоалкоксигруппа при условии, что один из R и R^ является водородом;
    R Q- водород,хлор,бром,гидроксил, Си-Cj '-алкоксигруппа, Су-С6 * циклоалкоксигруппа, при условии,’ что по крайней мере один из радикалов R, R^ и. R2tie является водородом,'
    Rj - водород, гидроксил или группа OCHaCH2NR+R где R^h R^ независимо друг от друга - -С4 алкил или R4 и Rj- вместе с атомом азота образуют пирролидиновый, гексаметилениминовый или морфолиновый цикл, или солей указанных соединений, в которых - группа формулы 0CH2CH2NR4R5 отличающийся ^тем, что * соединение общей формулы ϊ где R6 и R-y - независимо друг от друга водород, -С g -алкоксигруппа, Су-С6-циклоалкоксигруппа, фенацилокси- или п-галоидфенацилоксигруппа при условии, что один из R6 и Ry является водородом;
    Rg - водород, гидроксил или : . группа формулы OCHaCH2NR4 R 5, где R4 и Rs имеют указанные выше значения, А - водород или группа СОС I при условии, что Р7-зодОрод, если А - группа СОСЕ или R- водород, если А - водород, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы W где R^- водород, хлор, бром, С^-Суалкоксигруппа,С5--С6 -циклоалкоксигруппа, фенацилокси -, п-галоидфенацилоксигруппа;
    Т - водород или группа С О С ? при условии, что А и Т не являются оди наковыми, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса в среде органического растворителя, и полученное соединение общей формулы Ё где R6,R7, Rg и R9 имеют указанные значения, выделяют или в случае необходимости переводят в соединение 15 общей формулы Т,где R, R, R2h R имеют значения, отличные от Rft, Ry, Rj и R9 соответственно, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.
    20 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
    1.Патент США № 3413305, кл.
    260-326.А, опублик. 1968.
SU762414462A 1975-10-28 1976-10-26 Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей SU764610A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62601075A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU764610A3 true SU764610A3 (ru) 1980-09-15

Family

ID=24508581

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762414465A SU701539A3 (ru) 1975-10-28 1976-10-25 Способ получени производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей
SU762414462A SU764610A3 (ru) 1975-10-28 1976-10-26 Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762414465A SU701539A3 (ru) 1975-10-28 1976-10-25 Способ получени производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4133814A (ru)
JP (1) JPS5253851A (ru)
AR (3) AR222959A1 (ru)
AT (1) AT357520B (ru)
AU (1) AU505360B2 (ru)
BE (1) BE847719A (ru)
BG (2) BG27553A3 (ru)
CA (1) CA1090795A (ru)
CH (3) CH635336A5 (ru)
CS (2) CS205046B2 (ru)
DD (1) DD127461A5 (ru)
DE (1) DE2647907C2 (ru)
DK (1) DK152045C (ru)
ES (2) ES452695A1 (ru)
FR (1) FR2329271A1 (ru)
GB (1) GB1570610A (ru)
GR (1) GR61776B (ru)
HU (1) HU179012B (ru)
IE (1) IE44392B1 (ru)
IL (1) IL50773A (ru)
MX (1) MX4584E (ru)
NL (1) NL7611975A (ru)
NZ (1) NZ182429A (ru)
PH (1) PH14219A (ru)
PL (2) PL114190B1 (ru)
PT (1) PT65755B (ru)
RO (1) RO70769A (ru)
SE (1) SE426945B (ru)
SU (2) SU701539A3 (ru)
YU (1) YU262076A (ru)
ZA (1) ZA766440B (ru)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
GB2097788B (en) * 1981-04-03 1985-04-24 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) * 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) * 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
JPH08510451A (ja) * 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
ES2105525T3 (es) * 1993-06-24 1997-10-16 Lilly Co Eli 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos.
TW303299B (ru) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
IL111287A0 (en) * 1993-10-15 1994-12-29 Lilly Co Eli Methods for treating resistant neoplasms
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
UA32427C2 (ru) * 1993-10-15 2000-12-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение бензотиофенов или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для угнетения ангиогенеза и/или ангиогенных болезней
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
US5480904A (en) * 1993-10-28 1996-01-02 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting uterine fibrosis
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5462949A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5439923A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
CA2176130A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Thomas Alan Crowell Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5534526A (en) * 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
JPH07196494A (ja) * 1993-12-21 1995-08-01 Eli Lilly & Co 強迫性障害および消費性障害を抑制するための医薬組成物
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5578613A (en) * 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
CZ321394A3 (en) * 1993-12-21 1995-08-16 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
US5446053A (en) * 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5461064A (en) * 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5672610A (en) * 1993-12-21 1997-09-30 Eli Lilly And Company Methods of increasing macrophage function
US5389670A (en) * 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5596004A (en) * 1993-12-21 1997-01-21 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting male infertility
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5521198A (en) 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
JPH09507071A (ja) * 1993-12-21 1997-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法
US5451589A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5593987A (en) * 1993-12-21 1997-01-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5811120A (en) * 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5972383A (en) * 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
CA2145614A1 (en) * 1994-03-31 1995-10-01 Jeffrey A. Dodge Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US6723739B1 (en) 1994-05-20 2004-04-20 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
US5466810A (en) * 1994-06-10 1995-11-14 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes
US5420349A (en) * 1994-06-10 1995-05-30 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
PL181304B1 (pl) 1994-07-22 2001-07-31 Lilly Co Eli Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5550151A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly Company Methods of reducing scarring in wound healing
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
US5494920A (en) * 1994-08-22 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting viral replication
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5496828A (en) * 1994-08-22 1996-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ulcerative mucositis
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5631369A (en) 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
CO4410191A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US5492921A (en) * 1994-09-20 1996-02-20 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods for inhibiting aortal smooth muscle proliferation
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US6703407B1 (en) 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US5843964A (en) * 1994-09-22 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
EP0704393B1 (en) 1994-09-28 1998-10-21 Mannesmann Dematic Rapistan Corp. A conveyor diverter system
IL115582A0 (en) * 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
AU3953695A (en) * 1994-10-20 1996-05-15 Eli Lilly And Company Bicyclic bradykinin receptor antagonists
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
IL115613A0 (en) * 1994-10-20 1996-01-19 Lilly Co Eli Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
KR19980701933A (ko) * 1995-02-06 1998-06-25 피터 쥐. 스트링거 인터루킨-6의 작용의 억제 방법
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
US6479517B1 (en) 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
PE44597A1 (es) * 1995-02-28 1997-10-13 Lilly Co Eli Compuestos de benzotiofeno, productos intermedios, composiciones y procedimientos
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6391892B1 (en) 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US6417199B1 (en) * 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
AU5309096A (en) * 1995-03-13 1996-10-02 Eli Lilly And Company Novel benzothiophene compounds and methods
US5514703A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase
US5514704A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes to inhibit leukotrienes
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5614639A (en) * 1995-03-31 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
CA2215902A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Charles David Jones Benzothiophenes with novel basic side chains
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5599822A (en) * 1995-06-06 1997-02-04 Eli Lilly And Company Methods for minimizing bone loss
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US5606075A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US6444688B1 (en) 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
US5569772A (en) * 1995-06-07 1996-10-29 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
US5606076A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
DE69622472T2 (de) * 1995-06-07 2003-02-06 Eli Lilly And Co., Indianapolis Behandlung von Krankheiten durch Induktion von BEF-1 Transkriptionsfaktor
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
EP0842169B1 (en) 1995-06-26 2001-01-03 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
DE19539409C2 (de) * 1995-10-11 1999-02-18 Diagnostikforschung Inst Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
DE69634045T2 (de) 1995-10-31 2005-05-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische diamine
EP0773217A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-14 Eli Lilly And Company Benzothiphene derivatives for treating resistant tumors
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
WO1997034888A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company SYNTHESIS OF 3-[4-(2-AMINOETHOXY)-BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXY-BENZO[b]THIOPHENES
KR100514014B1 (ko) * 1996-03-26 2005-11-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 벤조티오펜,그를함유한제제및방법
ES2341399T3 (es) * 1996-03-26 2010-06-18 Eli Lilly And Company Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos.
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US6110942A (en) * 1996-06-17 2000-08-29 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
IN183239B (ru) * 1996-09-25 1999-10-09 Lilly Co Eli
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
US5886025A (en) * 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
WO1998048806A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
WO1998048792A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company A REGIOSELECTIVE ALKYLATION PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENES
AU7563598A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7470098A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN1253556A (zh) * 1997-04-30 2000-05-17 伊莱利利公司 制备苯并噻吩的方法
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
CA2288144A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
AU7274198A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2002513415A (ja) 1997-04-30 2002-05-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
AU735703B2 (en) * 1997-06-10 2001-07-12 Karo Bio Ab Estrogen receptor ligands
US20030032779A1 (en) * 1997-06-10 2003-02-13 Lars Ohman Estrogen receptor ligands
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
US6653297B1 (en) * 1997-07-03 2003-11-25 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
JP2001513501A (ja) 1997-08-07 2001-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン阻害活性を有する１−［４−（置換アルコキシ）ベンジル］ナフタレン化合物
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
CA2306489A1 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Mark Gregory Stocksdale Benzothiophenes
ID24978A (id) * 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
NZ507151A (en) * 1998-04-08 2002-11-26 Lilly Co Eli Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
DE19826213A1 (de) * 1998-06-09 1999-12-16 Schering Ag Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
CA2287549A1 (en) * 1998-10-28 2000-04-28 Jefferson Ray Mccowan Antithrombotic agents
US7001926B2 (en) * 2000-03-10 2006-02-21 Oxigene, Inc. Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs
US6300367B1 (en) 1999-04-20 2001-10-09 Protein Technologies International, Inc. Composition for and method of preventing or treating breast cancer
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
US7091240B2 (en) * 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
AU2002230409A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes
WO2002072549A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
EP1395563B1 (en) * 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
US6962928B2 (en) * 2001-05-22 2005-11-08 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinoline derivatives for the inhibition of osteoporosis, estrogen dependent breast cancer, endometriosis and uterine fibrosis
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
EP1546138B1 (en) * 2002-09-30 2012-01-18 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Raloxifene l-lactate or a hemihydrate thereof, their uses, pharmaceutical compositions and preparation processes
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
CN1548434B (zh) * 2003-05-16 2010-07-28 中国科学院上海药物研究所 一类苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
DE10349249A1 (de) * 2003-10-20 2005-05-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-(3-Arylthio)-acetophenonen
US7012153B2 (en) 2003-12-22 2006-03-14 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acids
FR2864536B1 (fr) * 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
CN100339383C (zh) * 2004-02-27 2007-09-26 中国科学院上海药物研究所 骨靶向药物、合成方法及用途
RU2400227C2 (ru) * 2004-04-08 2010-09-27 Вайет Состав, содержащий твердую дисперсию базедоксифен ацетата
WO2005100315A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US7456214B2 (en) * 2004-05-03 2008-11-25 Baylor University Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20050245489A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Pinney Kevin G Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20060293294A1 (en) * 2004-09-03 2006-12-28 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of androgen deficiency
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
UA89513C2 (ru) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабильная композиция из наночастичек ралоксифена гидрохлорида
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
IN2014MN00380A (ru) 2006-06-30 2015-06-19 Iceutica Pty Ltd
WO2008047105A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
KR100803746B1 (ko) 2006-12-14 2008-02-15 하나제약 주식회사 랄록시펜의 신규한 제조 방법
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
CA2759125C (en) 2009-04-24 2017-08-15 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
EP2322519A1 (en) 2009-10-23 2011-05-18 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
US8501690B2 (en) 2010-04-30 2013-08-06 John G. Stark Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
CA2864104A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Repros Therapeutics Inc. Selective estrogen receptor modulators with short half-lives and uses thereof
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
ES2939940T3 (es) 2014-03-28 2023-04-28 Univ Duke Tratamiento del cáncer de mama utilizando moduladores selectivos de los receptores de estrógenos
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
EP3789027A1 (en) 2015-01-13 2021-03-10 Kyoto University Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
CN107206011B (zh) 2015-01-28 2020-10-20 韩美药品株式会社 包括雷洛昔芬以及维生素d或其衍生物的复合胶囊
WO2016165007A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 The University Of British Columbia Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
WO2017100715A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
TWI619697B (zh) 2016-12-01 2018-04-01 國立中山大學 亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生物之方法
NZ754865A (en) 2017-01-06 2023-07-28 G1 Therapeutics Inc Combination therapy for the treatment of cancer
KR20190117582A (ko) 2017-02-10 2019-10-16 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제
AU2019223014B2 (en) 2018-02-21 2024-10-17 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4001426A (en) * 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
BG27553A3 (en) 1979-11-12
ES452695A1 (es) 1977-11-16
PH14219A (en) 1981-04-02
NL7611975A (nl) 1977-05-02
NZ182429A (en) 1978-11-13
DE2647907C2 (de) 1985-01-24
GB1570610A (en) 1980-07-02
SE7611955L (sv) 1977-04-29
CH635582A5 (de) 1983-04-15
PT65755B (en) 1978-04-27
IE44392L (en) 1977-04-28
AU505360B2 (en) 1979-11-15
DE2647907A1 (de) 1977-05-12
FR2329271B1 (ru) 1979-07-27
PL114190B1 (en) 1981-01-31
PL107979B1 (pl) 1980-03-31
IL50773A (en) 1980-03-31
SU701539A3 (ru) 1979-11-30
RO70769A (ro) 1982-10-26
CH635336A5 (de) 1983-03-31
US4133814A (en) 1979-01-09
ZA766440B (en) 1978-06-28
DK152045B (da) 1988-01-25
PT65755A (en) 1976-11-01
CS205047B2 (en) 1981-04-30
JPS61343B2 (ru) 1986-01-08
GR61776B (en) 1979-01-16
DK152045C (da) 1988-06-20
AT357520B (de) 1980-07-10
HU179012B (en) 1982-08-28
JPS5253851A (en) 1977-04-30
DD127461A5 (ru) 1977-09-28
SE426945B (sv) 1983-02-21
AU1900576A (en) 1978-05-04
IE44392B1 (en) 1981-11-18
FR2329271A1 (fr) 1977-05-27
CH634316A5 (de) 1983-01-31
IL50773A0 (en) 1976-12-31
MX4584E (es) 1982-06-25
BE847719A (fr) 1977-04-28
YU262076A (en) 1983-01-21
PL193308A1 (pl) 1978-03-28
DK484876A (da) 1977-04-29
ES452694A1 (es) 1977-11-16
ATA800876A (de) 1979-12-15
CA1090795A (en) 1980-12-02
BG28065A4 (en) 1980-02-25
AR215930A1 (es) 1979-11-15
AR222796A1 (es) 1981-06-30
CS205046B2 (en) 1981-04-30
AR222959A1 (es) 1981-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU764610A3 (ru) Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей
CA1167036A (en) Synthesis of acylated benzothiophenes
SU1223842A3 (ru) Способ получени производных бензофенонгидразонов
CA1100518A (en) Method of preparing furocoumarins
IE53186B1 (en) Tree resistant power cable
CA1189859A (en) 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA1210005A (en) Benzoylpiperazine esters and a process for their production
US4054585A (en) Furan-3-carboxamide derivatives and method of preparing same
SU725559A1 (ru) Способ получени производных бензофурана
Bryant et al. A large scale synthesis of 3‐chloro‐5‐methoxypyridazine
US3560525A (en) 5-phenyl-2-furanacetic acids,5-phenyl-2-thiopheneacetic acids,and their derivatives
Monge et al. About the synthesis of [1, 2] diazepinoindole derivatives from ethyl 2‐(1‐methylindole) acetate, 2‐indole and 3‐indoleacetohydrazones
DE69015831T2 (de) Selektive Veretherung.
SU692561A3 (ru) Способ получени производных 2нитро-8-фенилбензофурана
SU505346A3 (ru) Способ получени 1-арил-2,3-бутадиена-,олов
US4317920A (en) Arylacetic acid derivatives
JP3450827B2 (ja) 置換２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸およびそれらの塩の合成方法
Tanaka et al. Synthesis of 4H‐furo [3, 2‐b] indole derivatives A new heterocyclic ring system
NO124687B (ru)
US3301859A (en) Cinchoninic acids and use in process for quinolinols
CA1262139A (en) Process for the preparation of 2,3- dihydrobenzopyranone derivatives
Agui et al. Studies on quinoline derivatives and related compounds. III. A novel pyridine synthesis to give substituted 1, 4‐dihydro‐4‐oxonicotinic acids
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4200753A (en) Water-soluble fluorescing and lasing dyes
RU2295521C2 (ru) Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства