CS205047B2 - Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives - Google Patents

Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS205047B2
CS205047B2 CS766974A CS720479A CS205047B2 CS 205047 B2 CS205047 B2 CS 205047B2 CS 766974 A CS766974 A CS 766974A CS 720479 A CS720479 A CS 720479A CS 205047 B2 CS205047 B2 CS 205047B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
hydrogen
group
alkoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
CS766974A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles D Jones
Tulio Suarez
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS205047B2 publication Critical patent/CS205047B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových
2- fenyl-3-aroylbenzothiofenových derivátů včetně 1-oxidů těchto sloučenin, ' které je možno užít jako· látky, omezující plodnost. Tyto sloučeniny ' je možno vyrobit reakcí
3- halogenkarbonylbenzothioíenu nebo· benzothiofenu se substituovaným benzenem nebo benzoylchloridem.
Jsou známy sloučeniny obecného vzorce
Ar'
Ar znamená arylový zbytek a
V znamená různé funkční skupiny, například —CH2—, —CH2—CH2—, —S—, —OCH2—, —0—, —CH2S— a —SCH2—.
Sloučeniny této skupiny obvykle mají schopnost potlačovat plodnost.
V publikaci Lednicer a další, J. Med. Chem., 8, (1965), str. 52 až 57, jsou popsány 2,3-difenylindeny a jejich deriváty jako činidla, potlačující plodnost.
V publikacích Lednicer a další. J. Med.
Chem., 9, (1966), str. · 172 až 175, Lednicer a další. J. Med. Chem., 10, (1967), str. . 78 až 84 ''a další. J. . Med. Chem., 8 : (1965), str. 213 · až · 214 se ·popisují různé l,2-diaryl-3,4-dihydronaftalen· jako účinné látky proti plodnosti. Mimoto se v US patentech č. 3 274 213, 3 313 853, 3 396 169 a 3 567 737 popisují různé l,2-dif·enyl-3,4ldihydronaftaleny jako sloučeniny, vhodné pro totéž použití.
Řada dalších. US patentů uvádí 1,2-difenyl-3,4-dihydronaftaleny a 2,3-difenylindeny jako prostředky proti plodnosti. Jde · zejména o US · patenty č. 3 293 263, 3 320· 271, · 3 483 293, 3 519 675, 3 804 851 a 3 862 232.
Mimoto byl zjištěn v publikaci Crenshaw a další, J. Med. Chem., 14, (1971), str. 1185 až 1190 obdobný účinek pro různé 2,3-diarylbenzothiofeny. Některé z těchto látek jsou popsány v US · patentu č. 3 · 413 305. Mimoto· Crenshaw a další objevili další látky, které spadají do téže skupiny sloučenin. 2,3-dibrylbenzofurany, které rovněž odpovídají shora uvedeným- benzothiofenům· byly popsány v US patentu č. 3 394 125.
Přesto trvá nutnost nalézt další . účinné látky, potlačující plodnost, a . to· zejména látky nesteroidní . . povahy. Nové sloučeniny obecného vzorce . I tuto. podmínku splňují.
Jde o 2-frnyl-3-areyibrnbothiofrnyl a 3-fenyi-3l3royibrnzoehiefrn-l-exidy, které se svou strukturou podstatně liší od svrchu uvedených známých sloučenin. Jde o nesteroidní látky s vyjádřeným účinkem proti plodnosti.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenových derivátů obecného vzorce I
X znamená atom síry nebo skupinu —SO—,
R znamená atom vodíku, hydroxyl nebo alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, acyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyloxyskuplnu, adamantoyloxyskupinu, atom chloru, bromu nebo skupinu
R3
Z —О—CH2—CH2—N a \
R4
R2 znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu
R3
Z —О—CH2—CH2—N \
R4
R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklický kruh, a to kruh pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový, za předpokladu, že v případě, že R2 znamená atom vodíku, znamená Ri atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu
R3 Z —О—CH2— CH2—N \
R4 a alespoň jeden ze sýmbolů R a Ri je odlišný od atomu vodíku, jakož 1 netoxických adičních solí s kyselinami v případě těch látek, v nichž Ri a/nebo R2 znamenají skupinu
R3
Z —О—CH2—CH2—N \
Ri vyznačující se tím, že se
1] uvede v reakci 2-fenylbenzothlofenový derivát obecného vzorce II
kde
Ra znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu nebo p-halogenafenacyloxyskupinu,
Ria znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom chloru, atom bromu, fenacyloxyskupinu, p-halogenfenacyloxyskupinu nebo skupinu
R3
Z —О—CH2— CH2— N \
R4 kde
R3 a R4 mají shora uvedený význam,
A znamená skupinu —CO—Cl, se sloučeninou obecného vzorce lila
Cd
Z (lila) kde
R2a znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu, halogenfenacyloxyskupinu nebo skupinu
Rí /
-О—CH2-CH2—N \
Ri kde
R3 a R4 mají shora uvedený význam a za předpokladu, že R2a má odlišný význam od atomu vodíku v případě, že Ra i Ria v obecném' vzorci II znamenají atomy vodíku,
2) popřípadě se uvede v reakci sloučenina, získaná v předchozím stupni, v níž Ri nebo R2 znamená fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu a R má odlišný význam od fenacyloxyskupiny nebo p-halogenfenacyloxyskupiny se zinkem a kyselinou octovou při teplotě 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri nebo Rz znamená hydroxyskupinu,
3) popřípadě se uvede v reakci sloučenina, získaná v stupni označeném 1), v níž Ri nebo R2 znamená alkoxyskupinu s reakčním činidlem ze skupiny pyridinhydrochlorid, thloethoxid sodný nebo bromid boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri nebo R2 znamenají hydroxyskupinu,
4) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž Ri nebo R2 znamená hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV
R3
CI-CH2-CH2-N (IV), \
R4 kde
R3 a R4 mají shora uvedený význam,
5) popřípadě se uvede v reakci sloučenina získaná ve stupni označeném 2) nebo 3), v níž Ri znamená hydroxyskupinu a R2 má odlišný význam od atomu vodíku nebo hydroxyskupiny se sloučeninou obecného vzorce V
Cl—Rs ' (V), kde
Rs znamená acyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alko-xykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo adamantoyl,
6) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž R znamená alkoxyskupinu s reakčním činidlem ze skupiny pyridinhydrochlorid, thioethoxid sodný nebo bromid boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená hydroxyskupinu,
7) takto' získaná sloučenina, v níž R, Ri nebo R2 znamená fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu se uvede v reakci se zinkem a kyselinou octovou při tep lotě 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R, Ri nebo R2 znamenají hydroxyskupinu a
8) popřípadě se uvede v reakci takto-získaná sloučenina, v níž X znamená atom síry s oxidačním činidlem za vzniku odpovídajícího sulfoxidu, v němž X znamená skupinu —SO—.
Netoxické adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu v případě sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri a/nebo R? znamená skupinu
R3 —О—CH2— CHz—N \
Rd
Je možno uvést organické a anorganické adiční soli s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, sulfonovou, vinnou, fumarovou, bromovodíkovou, glykolovou, citrónovou, maleinovou, fosforečnou, jantarovou, octovou nebo dusičnou. S výhodou se adiční soli připravují s kyselinou citrónovou. Všechny tyto soli je možno získat běžným způsobem.
Pod pojmem „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se rozumí skupina s přímým i rozvětveným řetězcem jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, isobutyl a sek.butyl.
Pod pojmem „alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku” se rozumí skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem, například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butyloxyskupina, isobutyloxyskupina, terc.butyloxyskupina, sek.butyloxyskupina, n-amyloxyskupina, isoamyloxyskupina nebo sek.amyloxyskupina.
Pod pojmem „acyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku” se rozumí například formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionoxyskupina, butyroxyskupina a valeroxyskupina.
Pod pojmem „alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku” se rozumí například methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, propoxykarbonyloxyskupina, butoxykarbonyloxyskupina a pentyloxykarbonyloxyskupina.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou benzothiofeny, to znamená látky vzorce I, v nichž X znamená atom síry.
Z těchto benzothiofenů ještě existuje celá řada výhodnějších podskupin. Jednou touto podskupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X, R a Ri mají svrchu uvedený význam a R2 znamená skupinu
R3 /
—О—CH2—CH2—N \
R4
Další výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I jsou látky, v nichž Rz znamená atom vodíku a buď R znamená hydroxyl nebo Ri ' ' znamená skupinu
R3 /
—O— CHz— CHz—N ' .
\
Rl
Další výhodnou podskupinou jsou sloučeniny vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxyl, Ri. má odlišný význam od hydroxyskupiny nebo alkoxyskupíny o 1 až 5 atomech uhlíku. Další výhodnou podskupinou jsou sloučeniny vzorce I, ' ' v nichž Rz' znamená alkoxyskupinu o' 1 až 5 atomech uhlíku, R znamená atom vodíku nebo' alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a Ri znamená ' atom· ' ' vodíku nebo skupinu
Rs / —O—CH2—CH2—N \
Rl za předpokladu, že nejvýš jeden ze ' symbolů R a· · Ri znamená atom vodíku. Další výhodnou podskupinou jsou ty · látky obecného vzorce I, v nichž R2 znamená· alkoxyskupinu · o 1 až 5 atomech ' uhlíku a . oba symboly R a Ri znamenají hydroxyskupinu.
V těch případech, v nichž . · Ri a/nebo R2 znamenají skupinu
Rs . . .. / . ·. . ·. · · - · · · ··.
—O—CH2—CH2—N .....
\ ...
' R4 je dále výhodné, · aby oba symboly R3 · a Ri znamenaly methyl, oba symboly R3 a' . ' Rl znamenaly . ethyl nebo oba ' tyto symboly ' tvořily spolu s atomem, dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidlnový kruh.
Některé . sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit celou řadou po' ' sobě jdoucích reakcí. Tyto' sloučeniny je pak možno převést na další látky způsobem podle vynálezu. ' Některé z těchto způsobů budou dále osvětleny:
A. Výroba z 213-dioxo-2,3-dihydrobenzothiofenonů
Sledem reakcí pro výrobu sloučenin 0becného vzorce VIII jsou reakce, při nichž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce IX kde
Ra mají shora uvedený ' význam.
Sloučeninu obecného vzorce IX je možno získat z ' thiofenolu obecného vzorce X
kde
Ra má shora uvedený význam.
Thiofenol se zahřívá s ' kyselinou ' bromoctovou za vzniku produktu . obecného..vzorce XI
XV -CH-COQH a (XI) kde
Ra má shora uvedený význam.
Pak se provede uzavření kruhu za přítomnosti kyseliny polyfosforečné při vyšší teplotě za vzniku tautomerního·' 3-hydroxybenzothiofenu obecného·' vzorce · -XII'
kde
Ra má ' shora uvedený význam, a ' tato ' látka se pak převede na sloučeninu vzorce ' IX reakcí p-nitroso-N,N-dimethylanilinem s následnou hydrolýzou výsledného· - meziproduktu.
Rovněž je možno působit na thiofenol vzorce X oxalylchloridem za vzniku meziproduktu obecného vzorce XIII
()X)
(X'//l) kde
Ra má shora uvedený ' význam v němž 'se bez izolace provede uzavření kruhu za' vznl205047 ku sloučeniny IX působením chloridu hlinitého.
Sloučenina vzorce IX se bez ohledu na způsob svého vzniku převádí na sloučeninu
kde
Ra a Ria mají shora uvedený význam reakcí s kyselinou α-chlorfenyloctovou nebo s jejím příslušně substituovaným derivátem.
Dikyselina vzorce XIV se pak cyklizuje působením směsi octanu sodného a anhydridu kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
kde
Ra a Rta mají shora uvedený význam, a tato látka se pak hydrolyzuje za přítomnosti hydroxidu sodného na sloučeninu obecného vzorce XVI
kde
Ra a Ria mají shora uvedený význam.
Přeměna sloučeniny vzorce XVI na kyselý chlorid se provádí reakcí se sloučeninou vzorce
kde
Rza má shora uvedený význam za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII.
B. Výroba sloučenin, v nichž R, Ri a/nebo R2 znamená hydroxyl
Tyto látky se připravují ze sloučeniny vzorce VIII, v níž Ra, Ria a R2a mají být přeměněny na hydroxyl a znamenají methoxyskupinu, fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu.
V případě, že se působí na sloučeninu vzorce VIII pyridinhydrochloridem při teplotě varu pod zpětným chladičem, vzniká odpovídající hydroxylovaná skupina, v níž každá ze skupin Ra, Ria a/nebo R2a, která byla odštěpena a nahrazena odpovídající hydroxylovou funkcí.
Selektivní štěpení methoxylových skupin je možno provádět působením: reakčních činidel, která přednostně odštěpují methoxyskupinu, uloženou v určité poloze molekuly. To znamená, že v případě, že je žádoucí odštěpit methoxyskupinu v poloze 2a, přičemž methoxyskupiny v poloze Ra a/nebo Ria mají zůstat beze změny, je to možno provést působením thioethoxidu sodného. V tomto případě se uvádí v reakci benzothiofen s thioethoxidem sodným v inertním rozpouštědle při teplotě 50 až 80 °C do dovršení žádané reakce. Průběh reakce je možno sledovat preparativní chromatografií reakční směsi. Reakce je dovršena, jakmile je spotřebován veškerý nebo téměř veškerý benzothiofen.
V případě, že methoxyskupina, určená к odštěpení je umístěna v poloze Ra, anebio Ria, je možno odštěpení provést bez ovlivnění methoxyskupiny v poloze R2a reakcí benzothíofenu s bromidem boritým. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu. V případě, že methoxyskupina se nachází v poloze Ra i v poloze Ria, bude záviset výsledný produkt na době reakce a na reakční teplotě. Provádí-li se reakce dlouhou dobu, například 20 až 36 hodin při teplotě místnosti, odštěpí se obě methoxyskupiny. Reakci je možno modifikovat zkrácením reakční do205047 by, čímž vznikne směs produktů, v nichž bude střídavě odštěpena methoxyskupina v poloze Ra nebo' v poloze Ria. V tomto případě ' ' je možno výsledný produkt rozdělit běžným způsobem, například chromatograficky.
Symboly R, Ri a/nebo Rz ve výsledném produktu mohou znamenat hydroxylovou skupinu také v tom případě, že se v průběhu syntézy užije vhodné ochranné skupiny pro' hydroxylovou skupinu. Například Ra, Ria a/nebo R2a mohou znamenat fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu, jako p-chlorfenacyloxyskupinu nebo p-bromfenacyloxyskupinu. Fenacylová část těchto skupin je odštěpiťelná na odpovídající hydroxylový derivát působením zinku a kyseliny octové při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Sled příslušných reakcí pro výrobu sloučenin s žádanými substituenty může navrhnout každý odborník.
C. Způsob výroby sloučeni^ v nichž Ri a/nebo R2 znamená skupinu
R3 • / —O—CH2—CH2—N \
R4 vídající hydroxysloučeniny, připravené shora uvedeným způsobem se sloučeninou 0becného vzorce
R3
Z
C1—CH2—CH2—N , \ Ri kde
R3 a R4 mají shora uvedený význam.
Reakce se provádí za přítomnosti hydridu sodíku při teplotě 60 až 80 °C, postup reakce je možno sledovat preparativní chromatografií.
Skupina
R3
Z —O—CH2— CHa—N \
R4 kde
R3 a R4 mají shora uvedený význam, může být předem· vázána na fenylovou skupinu, která se pak váže na benzothiofen. Jsou tedy možné následující reakční schémata:
Tyto látky je možno získat reakcí odpo-
sloučenina vzorce XVII
Produkt . je možno izolovat ve volné formě nebo je možno jej převést působením vhodné kyseliny na netoxickou adiční sůl. Tato reakce se provádí obvykle reakcí sloučeniny ve volné formě, izolované nebo přímo v reakční směsi běžným způsobem· s kyselinou, která má vytvořit žádanou netoxickou sůl.
D. Výroba sloučenin, v nichž Ri znamená acyloxyskupinu
V těchto· případech, v nichž Ri znamená acyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, lze tuto· skupinu , získat reakcí · odpovídající hydroxysloučeniny s příslušným chloridem kyseliny.
E. Výroba sloučenin, v nichž X znamená skupinu —SO—
Tyto látky je možno získat oxidací benzothiofenů, získaných svrchu uvedeným způsobem·. Oxidace se provádí působením oxidačního činidla, například kyseliny m-chlorperbenzoové nebo podobné kyseliny na benzothiofen dostatečnou dobu pro tvorbu sulfoxidové skupiny. Průběh reakce je možno sledovat standardní preparativní chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmakologicky účinnými látkami nebo meziprodukty pro výrobu účinných látek. Ty látky, které mají účinnosti proti plodnosti jsou obvykle vhodné při perorálním podání u savců i ptáků. Znamená to, že sloučeniny obecného vzorce I je možno užít k řízení populace u živočichů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou z téhož důvodu cennými látkami v boji proti škůdcům. Je například možno je mísit s atraktivními látkami a ukládat v blízkosti krmiv, které jsou přístupná pro· nežádoucí hlodavce a další malá zvířata, například kojoty, lišky, vlky, šakaly, divoké psy a ptáky, například holubi, takže dochází ke snížení jejich množství. Účinné látky je možno užít také ke snížení počtu zvířat na dálnicích a letištích, stejně jako k zamezení epidemií, rozšiřovaných těmito zvířaty a ke snížení destrukce městských i venkovských obytných budov.
Sloučeniny vzorce I je možno podávat jako takové nebo je zpracovávat na lékové formy pro· perorální i parenterální podání spolu s pevnými nebo kapalnými nosiči, tak jak jsou běžné pro toto použití. Může jít o tablety, granule, kapsle, suspenze nebo roztoky.
Sloučeniny vzorce I při podání v účinném množství blokují plodnost u savců. Účinná denní dávka j'e 0,04 až 20 mg/kg hmotnosti, s výhodou 0,04 až 0,4 mg/kg hmotnosti savce.
Bylo· zjištěno, že některé sloučenin vzorce I jsou účinné také jako prostředky k potlačení nádorového· bujení. Jde zejména o ty sloučeniny I, v nichž R2 znamená skupinu
Rs / —O—CH2—CH2—N \
Rd kde
R3 a R4 mají · shora uvedený význam.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Způsob výroby klíčových meziproduktů
A. 2-fenylbenzothiofen
Ke 300 ml pyridinu se přidá 150 g (0,75 molu) a-bromacetofenonu a 83 g (0,75 molu) thiofenolu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným· chladičem 6 hodin, pyridin se'· odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se důkladně promyje 1 N hydroxidem sodným- a 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří na hnědavou olejovitou kapalinu, která se nechá krystalizovat z alkoholu při teplotě 0 °C, čímž se ve výtěžku 68 % získá 116 g «-(fenylthio·)acetofenonu ve · formě bílých krystalků o t. t. 52 až 53 °C.
Pro C14H12OS vypočteno:
73,65 % C, 5,30 % H, 7,01 % O, 14,04 % S; nalezeno:
73,46 % C, 5,50 % H, 7,25 % O, 14,30 % S.
Svrchu uvedený produkt se cyklizuje se současnou isomerací fenylové . skupiny z polohy 3 do polohy 2 benzothiofenu následujícím způsobem: 63,8 g a-(fenylthio)acetofenonu se přidá ke 450 g kyseliny polyfosforečné při teplotě 100 °C. Směs se zahřívá na 190 °C 3 hodiny. Pak se k reakční směsi přidá ledová drť a produkt se extrahuje etherem. Ether se zbaví vody síranem horečnatým a pak se odpaří na špinavě bílou pevnou látku. Tento· produkt se nechá překrystalovat ze směsi acetonu a alkoholu, čímž se ve výtěžku 60 % získá 35,2 g výsledné látky o· t. t. 171 až 172 °C.
B. 2- (4-me thoxyfenyl) benzothiofen
Směs 45,8 g (0,2 molu) p-methoxyfenacylbromidu a 22,0 g thiofenolu se míchá, přičemž . se po kapkách přidává roztok 12 g hydroxidu draselného· ve 30 ml vody. Po 30 minutách míchání se vysráží pevná látka, která se oddělí filtrací a rozpustí v etheru. Roztok se vysuší, zahustí, zchladí a zfiltruje, čímž se získá a-fenylthiopá-methoxyacetofenon o t. t. 83 až 85 °C.
Pro C15H14O2S vypočteno:
69,74 % C, 5,46 % H; nalezeno:
69,52 % C, 5,48 ' % H.
Produkt se cyklizuje se současnou isomerací stejně jako v přípravě A · zahříváním na olejové lázni , s polyfosforečnou kyselinou při teplotě až 110 °C. Směs se míchá a hodinu udržuje na teplotě 100 až 110 stupňů Celsia, pak se zchladí a přidá se voda. Vodná směs se extrahuje chloroformem, chloroformová vrstva se oddělí, vysuší a · zahustí. Vysráží se pevná látka, která se oddělí filtrací, čímž se získá 6,0 g výsledné látky o t. t. 188 až '190 °C. Produkt se čistí překrystalováním z ethanolu.
Pro; C15H12OS vypočteno: 74,97 %· C, 5,03 % H, 6,66 % O; nalezeno:
74,69 % C, 5,19 % H, 6,75 % O.
C. 2- (4-methoxyfeny 1) -6-methoxybenzotliiofen
K 700 ml ethanolu se přidá 50,0 g (0,356 molu) m-methyloxythiofenolu. Ke směsi se pak přidá 20 g (0,36 molu) hydroxidu draselného v peletované formě a pak po malých částech ještě 82,5 g (0,36 molu) «-brom-4-methoxyacetofenonu. Přidávání se provádí při teplotě 25 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se ethanol odpaří a hnědý olejovitý zbytek se smísí se 2 litry vody a 1,5 litry etheru. Etherová vrstva se odpaří, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Výsledný krystalický odparek se homogenizuje v míchacím zařízení při použití směsi etheru a petroletheru v poměru 3 : 1. Pevná látka se oddělí filtrací a usuší, čímž se ve výtěžku 76 % ·· získá 78,5 g a-(3-methoxyfenylthio-)-4-methoxyacetofenonu ve formě ' růžových krystalků o t. t. 53 až 54 °C.
Pro C16H16O3S vypočteno:
66,64 % C, 5,59 % H, 16,64 % O, 11,12 S; nalezeno:
66,55 % C, 5,87 0/0 H, 16,82 % O, 10,86 % S.
Svrchu uvedený produkt se cýkliiziuje se současnou isomerací přidáním 50 g (0,173 molu) produktu ke 250 g polyf osf orečné kyseliny, předem zahřáté na · teplotu 95 °C. Směs se energicky míchá, přičemž teplota stoupne na 115 až 120 °C. Sledováním, preparativní chromatografií je možno prokázat, že reakce proběhne v 5' minutách. Na konci 30. minuty se ke směsí přidá ledová drť, teplota stoupne na 130 °C, načež se přidá další podíl ledové drti, čímž dojde ke vzniku krystalické sraženiny. Ke směsí se přidá voda ' a produkt se oddělí filtrací. ' Výsledná špinavě bílá pevná látka se uvede v suspenzi v horkém· methanolu, zchladí se a zfiltruje. Pak se produkt nechá překrystalovat z 2,5 litru ethylacetátu, čímž se získá 30 g výsledné látky o t. t. 193 až 194 · stupňů Celsia.
Pro C16H14O2S vypočteno:
71,08 % C, 5,22 ' ' % H, 11,84 % O, 11,86 % S; nalezeno*
71,03 ·% C, 5,30 % H, 11,81 % O, 11,60 % S.
Výroba výsledných produktů
Příklad 1
Výroba 2-fenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiofenu
Směs 100 g (0,788 molu) oxatylchloridu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se udržuje na teplotě 25 °C, přičemž se po kapkách přidává směs 25 g (0,179 molu) m-methoxythiofenolu v 50 ml 1,2-dichlorethanu. Po, skončeném přidávání se směs zahřívá na ' teplotu varu pod , zpětným chladičem hodinu, načež se míchá přes noc. Pak se ' odpaří rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu se přidá se 100 ml čerstvého 1,2-dichlorethanu. Směs se zchladí na 0 °C, načež se ve třech podílech ' přidá 23,8 g (0,178 molu) chloridu hlinitého. Směs se 15 minut míchá, načež se přidá ledová drť. 1,2-dichlorethan se odpaří, čímž se · vytvoří žlutooranžové krystalky, které se oddělí a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se ve výtěžku 89 ' % získá 31,2 g 6-methoxy-2,3-dioxo-2,3-dihydrobenzothiofe.nu. Analytický vzorek byl získán překrystalováním ze směsi methanol a vody a jeho t. t. byla 165 až 166 aC.
31,0· g (0,159 molu) ' ' svrchu uvedeného dioxobenzothiofenu a 24,8 g (0,234 molu) uhličitanu sodného se přidá ke 350 ml vroucí · vody. Ke směsí se za horka přidá roztok 79,4 g (0,466 molu) kyseliny a-chlorfenyloctové a 37,0 g (0,349 molu) uhličitanu sodného v 500 ml vody. Tento roztok byl předem připraven při teplotě 0 °C. Po skončeném' přidávání se reakční směs zahřívá 5 minut, přidá se aktivní uhlí a· směs se zchladí na 30 °C. Pak se směs zfiltruje, filtrát se· okyselí přidáním·. 100 ml 12 N ' kyseliny chlorovodíkové, čímž dojde k vysrážení žluté olejovitá kapaliny, která stáním krystalizuje. Směs se homogenizuje · v mísícím zařízení, promyje· se vodou, zfiltruje a · suší ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C, čímž se ve výtěžku 98 % získá 53,9 g a-(2-karboxykarbonyl-5-methoxyfeny uhio·) fenyloctové kyseliny.
0 SO4 7
Pro Ci7HuO6S vypočteno:
58,95 % C, 4,07 % H, 27,72 % O, 9,26 % S; nalezeno *
58,83 % C, 4,13 % H, 27,89 % O, 9,03 %S.
Směs 53 g (0,153 molu) kyseliny fenyloctové a 63 g (0,765 molu) bezvodého octánu sodného· v 780 g (7,65 molu) anhydridu kyseliny octové se za stálého míchání pomalu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje 15 minut. Přebytečný anhydrid kyseliny octové se pak hydrolyzuje tak, že se opatrně po kapkách přidá 1 litr vody. Výsledná směs se vlije do ledové drti a zředí na 3,5 litru přidáním ledu. Vytvoří se hnědá sraženina, která se oddělí a důkladně promyje studenou vodou. Výsledná vlhká pevná látka se užije v dalším stupni bez předchozího čištění. Analýza vzorku tohoto produktu prokázala, že jde o směs žádaného 2-fenyl-3-karboxyl-6-methoxybenzothiofenu a jeho prekursoru, anhydridu kyseliny 2-fenyl-3-acetoxy-6-methoxy-2,3-dihydro- . benzothiofen-2,3-dikarboxylové.
Získaný vlhký produkt se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve směsi 700 ml 2N hydroxidu sodného a 250 ml ethanolu 20 minut. Pak se ethanol odpaří, přidá se ledová drť a voda a směs se okyselí přidáním 250 m,l 6 N kyseliny chlorovodíkové na teplotu 0 °C. Vyloučí se špinavě bílá pevná látka, která se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat z methanolu, čímž se získá ve výtěžku 71 % 31,2 g
2-fenyl-3-karboxy-6-methoxybenzothiofenu o 1.1. 196 až 199 °C.
Pro C16H12O3S vypočteno:
67,59 % C, 4,25 % H, 16,88 % O, 11,28 % S; пй lezeno*
67,38 % C, 4,47 O/o H, 16,85 % O, 11,16 % S.
Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 284, nalezeno 284.
10,0 g (0,0352 molu) svrchu uvedeného produktu se převede na odpovídající kyselý chlorid mícháním s 8,3 g (0,07 molu) thionylchloridu s 2 kapkami pyridinu ve 200 ml bezvodého etheru při teplotě 25 °C 12 hodin. Ether a přebytek thionylchloridu se odpaří. К odparku se přidá 50 ml benzenu, směs se odpaří do sucha a postup se opakuje.
Výsledný chlorid se rozpustí ve 100 ml bezvodého etheru. Přidá se suspenze difenylkadmia, připravené přidáním 5,7 g (0,031 molu) chloridu kademnatého při teplotě 25 °C ke 100 ml ethyletheru s obsahem 0,7 molu fenylmagnesiumbromidu. Po skončeném přidávání se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 15 minut.
Přidá se led a výsledná etherová vrstva se odpaří a postupně se promývá 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 1 N hydroxidem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Ether se zbaví vody síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá 12,3 g žlutých krystalků, které se nechají překrystalovat ze směsi 200 ml benzenu a 40 ml hexanu. Tímto způsobem se získá 6,4 g prvního podílu a 2,2 g druhého podílu výsledné látky- výtěžek je 71 0/0. Překrystalováním byl získán analytický vzorek 2-fenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiofenu o t. t. 108 až 110 °C.
Pro C2ÝH16O2S vypočteno:
76,72 % C, 4,68 % H, 9,29 % O, 9,31 % S; nalezeno *
76,65 % C, 4,92 % H, 9,56 % O, 9,33 °/o S.
Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 344, nalezeno 344.
Příklad 2
Výroba 2-f enyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiofenu
Směs 6,0 g (0,017 molu) produktu z příkladu 1 a 25 g pyridinhydrochloridu se hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zpracovává a chromátografuje, na sloupci kysličníku křemičitého při použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získají žluté krystaly, které se rozpustí v horkém acetonu, přidá se methanol a aceton se vyvaří. Zbylá směs se odpaří na objem 100 ml, načež se přidá 10 ml horké vody. Směs se zchladí, čímž sc získá ve výtěžku 75 % 4,4 g 2-fenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiofenu ve formě zlatohnědých krystalků o t. t. 221 až 222 °C.
Pro C21H14O2S vypočteno:
76,34 % C, 4,27 % H, 9,68 % O, 9,70 % S; nalezeno *
76,18 % C, 4,39 % H, 9,40 % O, 9,85 % S.
Příklad 3
Výroba 2-feny 1-3- (4-methoxybenzoy 1) -6-methoxybenzothiofenu
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, čímž se připraví 10,0 g (0,0352 molu) 2-fenyl-3-karboxy 1-6-methoxybenzothiofenu, který se pak převede na chlorid.
Výsledný chlorid kyseliny se rozpustí ve
150 ml 1,2-dichlorethanu. К roztoku se přidá 3,89 g (0,036 molu) anisolu. Směs se zchladí na 0 °C, načež se přidá 4,80 g (0,036 molu) chloridu hlinitého. Směs se hodinu míchá při teplotě 0 °C, pák se přidá ledová drť a organická vrstva se oddělí,
0 5 0 4'7 promyje se vodou, zbaví se vody síranem hořečnatým a odpaří na žlutou olejovítou kapalinu, která ' krystalizuje z methanolu, čímž se ve výtěžku 88 %' získá 11,60 g výsledné látky ve · , formě · téměř bezbarvých krystalů o 1,1. 132 až 132,5 °C.
Pro C23H18O3S vypočteno:
73,77 % C, 4,85 °/o H, 12,82 % O, 8,56 % S; nalezeno:
74,02 % C, 4,97 '%· · H, 13,05 % O, 8,38 % S.
Příklad 4
Výroba 2-fenyl-3- (4-hydroxybenzoyl) -6-hydroxybenzothiofenu
7,0 g (0,0187 molu) produktu z příkladu 3 se demethyluje a ve výtěžku 68 % se získá 5,72 g výsledné látky o t. t. 245 až 246 stupňů Celsia.
Pro C21H14O3S vypočteno:
72,81 % C, 4,07 · % H, 13,86 % O, 9,26 % S; nd.l'6Z6no*
72,58 % C, 4,24 % H, 13,82 ,0/0 O, 9,40 % S.
Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 346, nalezeno 346.
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na svou účinnost proti plodnosti následujícím způsobem:
mladých dospělých krysích samic . o hmotnosti 200 až 230 g bylo rozděleno- do 10 skupin po 5 samicích. Jedna z těchto skupin byla kontrolní, ostatním devíti . skupinám byly podány účinné látky v různých dávkách. Zkoumaná látka pro každou skupinu 5 samic byla smísena s kukuřičným olejem a byla podávána v množství 0,1 ml denně. Určené mhožství zkoumané látky v oleji bylo; podáno podkožně. Kontrolní skupině byl podán pouze kukuřičný olej. Podávání kukuřičného oleje nebo směsi účinné látky a oleje bylo prováděno denně 15 dní. 5. dne po začátku aplikace byli ke každé skupině samic přidání 2 dospělí - krysí samci o hmotnosti alespoň 250 g a byli ponecháni v experimentálních skupinách až do' 15. dne, kdy byli od samic opět odděleni. Skupiny krysích samic byly po dalších 7 dnech usmrceny a zkoumány na přítomnost životaschopných nebo mrtvých zárodků.
Počet zvířat gravidních v poměru ke všem zvířatům ve skupině je možno vyjádřit jako těhotenský index. Sloučenina je účinná v případě, že tento index je 0/5 , nebo 1/5. Poměr 2/5 je hraniční. hodnota, při . vyšším poměru je sloučenina zcela neúčinná.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I je podrobně udána v následující tabulce,'
С Olú ’Ф
о ю h o_ in o_ cr<o in но о. о ю гн_ о~ Ю~ Г-Г о сГ ΙΌ тН о θ' ΙΟ ΙΩ r-Γ in г-Г о θ' СО 1О гН НсГос:
ω cn сл сп ω
СП СП
Tabulka
Účinnost proti plodnosti
я о я
О 5 0 4 7
О OJ СМ СО О LD
О О О LD СМ я св
О О Ή Tfl СО о о 00 см ю ίχ а 5 ао
СО > 'аз Q
СЭ LO гЧ CD ID тЧ сэ lo гч^а о о ш
и? т-Г сГ сГ r-Γ аГ о r-Γ сГ о* сГ □ r-Γ О
LD г-Ч О~ LD гЧ О о r-Γ о* аГ о о*
О, Ю гЧ^ гЧ о. r-Γ о о* о~ о* оо со
-О
с/э СП ω
-О
Ю X ω to ж и
о 1 о I
σ* о 1 1
® Д χ
X Λ \0)
CD o Д
.S| д ф >>
'>л > Е •S
Л со ю Л
ω р< Й ьо N Й isH
а ~ *ť ΗΊ CJ G0
o o o Φ CM CM
CM rH CO rH CM CO ST rH
ьо s co rw > 'CO Q cn
LO rH ш LO rH rH Ю tH
LO τΗ O о tH o in rH rH O O rH . ООО rH
о о cd O сТст сэ O CD CD СЭ o o~ o o O
cn cn cn
СП cn cn cn cn
X4- X* £
-C , Γ4 ó* ď ď* c u
Ό O i o 1 o 1 o 1 O 1
to . . X
to X o to
X 1 X X X
o O I o 1 o u I X o • o ... I o o 1 u O I O
1 1 O . 1 l 1
to X to X
o o X X o o
x.x x
20S047
ООО ООН
О О СО О О СМ ООО
оно Н <о о ю ОНО н аГсГ
н О' о~
ОНО
со со со со со
со гЧ он
як я
Poznámky:
a. těhotenský index: počet gravidních samic ze 4-členné skupin]
b. citronan
c. dicitronan
d. hydrochlorid

Claims (8)

  1. PREDMET vynalezu
    Způsob výroby nových 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenových derivátů obecného vzorce I lišný od atomu vodíku, jakož i netoxických adičních solí s kyselinami v případě těch látek, v nichž Ri a/nebo R2 znamenají skupinu
    R3
    Z —О—СНз—CH2—N \
    R4 vyznačující se tím, že se
    1) uvede v reakci 2-fenylbenzothioíenový derivát obecného vzorce II (I) kde
    X znamená atom síry nebo skupinu —SO—,
    R znamená atom vodíku, hydroxyl nebo alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    Ri znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, acyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoylóxyskupinu, adamantoyloxyskupinu, atom chloru, bromu nebo skupinu kde
    Rs
    Z —О—CH2—CH2—N a \
    Ri
    Rz znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu
    Rs
    Z —О—CH2—CH2—N \
    R4
    R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, znamenají alkyl o1 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklický kruh, a to kruh pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový za předpokladu, že v případě, že R2 znamená atom vodíku, znamená Ri atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu
    R3 Z —О—CH2—CH2—N \ R4 a alespoň jeden ze symbolů R a Ri je odRa znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu,
    Ria znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom chloru, atom bromu, fenacyloxyskupinu, p-halogenfenacyloxyskupinu nebo skupinu
    R3
    Z —О—CH2—CH2— N \
    R4 kde
    R3 a R4 mají shora uvedený význam, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Ra a Ria má odlišný význam od atomu vodíku a
    A znamená atom vodíku nebo skupinu —CO—Cl, se sloučeninou obecného vzorce lila .
    (IHáJ kde
    Rža znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až · 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu, halogenfenacyloxyskupinu nebo skupinu
    R3 /
    —O—CH2-CH2—N , \
    Rá kde
    R3 a R4 · mají shora uvedený význam· a za předpokladu, že· A znamená skupinu —CO— -Cl,
  2. 2) popřípadě se uvede v reakci sloučenina, získaná v předchozím stupni, v níž Ri nebo· R2 znamená fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu a R má odlišný význam od fenacyloxyskupiny nebo· p-halogenfenacyloxyskupiny se zinkem· a kyselinou octovou při teplotě 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri nebo· R2 znamená hydroxyskupinu,
  3. 3) popřípadě se · uvede v reakci sloučenina, získaná v stupni označeném 1 j, v níž Ri nebo R2 znamená alkoxyskupinu s reakčním činidlem ze skupiny pyridinhydrochlorid, thioethoxid sodný nebo bromid boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri nebo· R2 znamenají hydřoxyskupinu,
  4. 4) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž Ri nebo R2 znamená hydřoxyskupinu se sloučeninou obecného vzorce IV
    Rs
    CI—CH2—CH22-N (IV),
    Rá kde
    R3 a R4 mají shora uvedený význam,
  5. 5) popřípadě se uvede v reakci sloučenina získaná ve stupni označeném 2) nebo 3), v níž Ri znamená hydřoxyskupinu a R2 má odlišný význam od atomu vodíku nebo hydroxyskupiny se sloučeninou obecného vzorce V
    Cl—Rs (V), kde
    Rs znamená acyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl- o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo adamantoyl,
  6. 6) popřípadě se uvede v. reakci takto získaná sloučenina, v níž R znamená alkoxyskupinu s reakčním činidlem vybraným· ze skupiny zahrnující pyridinhydrochlorid, thioethoxid sodný nebo bromid boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená hydřoxyskupinu,
  7. 7) popřípadě takto získaná sloučenina, v níž R, Ri nebo R2 znamená fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu se uvede v reakci se zinkem a kyselinou octovou pH teplotě 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R, Ri nebo · R2· · znamenají hydřoxyskupinu a
  8. 8) popřípadě se uvede v · reakci takto· získaná sloučenina, v níž X znamená atom síry s oxidačním· činidlem za vzniku odpovídajícího sulfoxidu, v · němž X znamená skupinu —SO—.
CS766974A 1975-10-28 1976-10-28 Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives CS205047B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62601075A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS205047B2 true CS205047B2 (en) 1981-04-30

Family

ID=24508581

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766974A CS205047B2 (en) 1975-10-28 1976-10-28 Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives
CS766974A CS205046B2 (en) 1975-10-28 1976-10-28 Method of producing new 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766974A CS205046B2 (en) 1975-10-28 1976-10-28 Method of producing new 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4133814A (cs)
JP (1) JPS5253851A (cs)
AR (3) AR222959A1 (cs)
AT (1) AT357520B (cs)
AU (1) AU505360B2 (cs)
BE (1) BE847719A (cs)
BG (2) BG27553A3 (cs)
CA (1) CA1090795A (cs)
CH (3) CH635336A5 (cs)
CS (2) CS205047B2 (cs)
DD (1) DD127461A5 (cs)
DE (1) DE2647907C2 (cs)
DK (1) DK152045C (cs)
ES (2) ES452694A1 (cs)
FR (1) FR2329271A1 (cs)
GB (1) GB1570610A (cs)
GR (1) GR61776B (cs)
HU (1) HU179012B (cs)
IE (1) IE44392B1 (cs)
IL (1) IL50773A (cs)
MX (1) MX4584E (cs)
NL (1) NL7611975A (cs)
NZ (1) NZ182429A (cs)
PH (1) PH14219A (cs)
PL (2) PL107979B1 (cs)
PT (1) PT65755B (cs)
RO (1) RO70769A (cs)
SE (1) SE426945B (cs)
SU (2) SU701539A3 (cs)
YU (1) YU262076A (cs)
ZA (1) ZA766440B (cs)

Families Citing this family (304)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
AU555658B2 (en) * 1981-04-03 1986-10-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
USRE39049E1 (en) * 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) * 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
WO1994026303A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
EP0635264B1 (en) * 1993-06-24 1997-09-10 Eli Lilly And Company Antiestrogenic 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes as hypoglycemic agents
TW303299B (cs) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
CN1058390C (zh) * 1993-10-15 2000-11-15 伊莱利利公司 苯并噻吩类化合物的用途
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
ZA948025B (en) * 1993-10-15 1996-04-15 Lilly Co Eli Methods for treating resistant neoplasms
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
US5480904A (en) * 1993-10-28 1996-01-02 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting uterine fibrosis
US6489355B2 (en) 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
NZ270077A (en) * 1993-12-14 1996-04-26 Lilly Co Eli Aqueous complexes of benzothiophenes and cyclodextrins
US5593987A (en) * 1993-12-21 1997-01-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
CZ321394A3 (en) * 1993-12-21 1995-08-16 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
US5534526A (en) * 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5451589A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
CN1109331A (zh) * 1993-12-21 1995-10-04 伊莱利利公司 抑制强迫性神经官能症和消耗性失调的方法
US5596004A (en) * 1993-12-21 1997-01-21 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting male infertility
US5462949A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
JPH09507071A (ja) * 1993-12-21 1997-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法
US5439923A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
CA2176130A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Thomas Alan Crowell Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5672610A (en) * 1993-12-21 1997-09-30 Eli Lilly And Company Methods of increasing macrophage function
US5389670A (en) * 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5461064A (en) * 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5521198A (en) 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5578613A (en) * 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
PT664121E (pt) * 1993-12-21 2002-03-28 Lilly Co Eli Inibicao da oxidacao de ldl e aterosclerose
US5446053A (en) * 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5972383A (en) * 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5811120A (en) * 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
CA2145614A1 (en) * 1994-03-31 1995-10-01 Jeffrey A. Dodge Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5567820A (en) 1994-05-20 1996-10-22 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
US5420349A (en) * 1994-06-10 1995-05-30 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes
US5466810A (en) * 1994-06-10 1995-11-14 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
PL181304B1 (pl) * 1994-07-22 2001-07-31 Lilly Co Eli Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
US5496828A (en) * 1994-08-22 1996-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ulcerative mucositis
US5550151A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly Company Methods of reducing scarring in wound healing
US5494920A (en) * 1994-08-22 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting viral replication
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5631369A (en) * 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US6399634B1 (en) 1994-09-20 2002-06-04 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US6703407B1 (en) 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5843964A (en) * 1994-09-22 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
EP0704393B1 (en) 1994-09-28 1998-10-21 Mannesmann Dematic Rapistan Corp. A conveyor diverter system
IL115582A0 (en) * 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
AU3953695A (en) * 1994-10-20 1996-05-15 Eli Lilly And Company Bicyclic bradykinin receptor antagonists
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
EP0716854A3 (en) * 1994-10-20 1996-08-28 Lilly Co Eli Compositions for inhibiting neuropeptide Y
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
CZ246597A3 (cs) * 1995-02-06 1998-06-17 Eli Lilly And Company Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
EP0729956B1 (en) * 1995-02-28 2001-10-31 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US6479517B1 (en) * 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
US6417199B1 (en) 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
AU5309096A (en) * 1995-03-13 1996-10-02 Eli Lilly And Company Novel benzothiophene compounds and methods
US5514703A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5514704A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes to inhibit leukotrienes
US5614639A (en) * 1995-03-31 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
WO1996032937A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5599822A (en) * 1995-06-06 1997-02-04 Eli Lilly And Company Methods for minimizing bone loss
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US5569772A (en) * 1995-06-07 1996-10-29 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US6444688B1 (en) 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
US5606075A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
EP0747051B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-24 Eli Lilly And Company Treatment of diseases by inducing BEF-1 transcription factor
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
US5606076A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
DK0842169T3 (da) 1995-06-26 2001-01-29 Lilly Co Eli Benzothiophenforbindelser
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
DE19539409C2 (de) * 1995-10-11 1999-02-18 Diagnostikforschung Inst Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
WO1997025033A1 (en) * 1995-10-31 1997-07-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
WO1997017069A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Eli Lilly And Company Methods for treating resistant tumors
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US6008377A (en) * 1996-03-19 1999-12-28 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
AU723797B2 (en) * 1996-03-26 2000-09-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
KR100514014B1 (ko) * 1996-03-26 2005-11-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 벤조티오펜,그를함유한제제및방법
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US6110942A (en) * 1996-06-17 2000-08-29 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
PE2699A1 (es) * 1996-09-25 1999-02-04 Lilly Co Eli Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
ZA979723B (en) * 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
US5886025A (en) * 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
JP2002510289A (ja) * 1997-04-25 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｓｅｒｍとしての活性を持つインデン化合物
AU7261498A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Intermediates and processes for preparing benzo{b}thiophenes
CN1254280A (zh) * 1997-04-30 2000-05-24 伊莱利利公司 用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法
JP2001522372A (ja) * 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾチオフェンの製造方法
AU7274098A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CA2288144A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
JP2001523255A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
US6391901B1 (en) 1997-04-30 2002-05-21 Eli Lilly And Company Thrombin inhibitors
US20030032779A1 (en) * 1997-06-10 2003-02-13 Lars Ohman Estrogen receptor ligands
AU735703B2 (en) * 1997-06-10 2001-07-12 Karo Bio Ab Estrogen receptor ligands
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
US6653297B1 (en) * 1997-07-03 2003-11-25 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
WO1999007377A1 (en) 1997-08-07 1999-02-18 Eli Lilly And Company 1-[4-(substituted alkoxy)benzyl]naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
CA2306489A1 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Mark Gregory Stocksdale Benzothiophenes
US6096781A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
ID24978A (id) * 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
PL343438A1 (en) * 1998-04-08 2001-08-13 Lilly Co Eli Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
DE19826213A1 (de) * 1998-06-09 1999-12-16 Schering Ag Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
DE69904427T2 (de) * 1998-10-28 2003-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzothiophenderivate als antithrombotische Mitteln und Zwischenprodukte
US7001926B2 (en) * 2000-03-10 2006-02-21 Oxigene, Inc. Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs
US6300367B1 (en) 1999-04-20 2001-10-09 Protein Technologies International, Inc. Composition for and method of preventing or treating breast cancer
US6849656B1 (en) * 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
US7091240B2 (en) * 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
US6921827B2 (en) * 2000-11-27 2005-07-26 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes
EP1377549A1 (en) * 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
EP1395563B1 (en) * 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
DE60202954T2 (de) * 2001-05-22 2006-01-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
AU2003266940B2 (en) * 2002-09-30 2007-02-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
JP4500689B2 (ja) 2002-12-26 2010-07-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
CN1548434B (zh) * 2003-05-16 2010-07-28 中国科学院上海药物研究所 一类苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
DE10349249A1 (de) * 2003-10-20 2005-05-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-(3-Arylthio)-acetophenonen
US7012153B2 (en) 2003-12-22 2006-03-14 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acids
FR2864536B1 (fr) * 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
CN100339383C (zh) * 2004-02-27 2007-09-26 中国科学院上海药物研究所 骨靶向药物、合成方法及用途
UA86056C2 (ru) * 2004-04-08 2009-03-25 Уайет Твердый дисперсионный состав базедоксифена ацетата, способ его получения (варианты) и применение (варианты)
US7504394B2 (en) * 2004-04-08 2009-03-17 Wyeth Bazedoxifene ascorbate
US7456214B2 (en) * 2004-05-03 2008-11-25 Baylor University Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20050245489A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Pinney Kevin G Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20060293294A1 (en) * 2004-09-03 2006-12-28 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of androgen deficiency
ATE439347T1 (de) * 2004-11-23 2009-08-15 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
RU2297217C2 (ru) * 2005-06-20 2007-04-20 ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии (ФГУ ННИТО Росздрава) Способ оптимизации репаративной регенерации кости
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
AU2007264418B2 (en) 2006-06-30 2012-05-03 Iceutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
WO2008047105A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
KR100803746B1 (ko) 2006-12-14 2008-02-15 하나제약 주식회사 랄록시펜의 신규한 제조 방법
US8372887B2 (en) 2007-10-16 2013-02-12 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
MY159208A (en) 2009-04-24 2016-12-30 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
EP2322519A1 (en) 2009-10-23 2011-05-18 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
US8501690B2 (en) 2010-04-30 2013-08-06 John G. Stark Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
EP2814471A1 (en) 2012-02-14 2014-12-24 Repros Therapeutics Inc. Selective estrogen receptor modulators with short half-lives and uses thereof
JP2015508825A (ja) 2012-02-29 2015-03-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法
IN2013MU00665A (cs) 2013-03-05 2015-07-03 Cipla Ltd
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
CA2943611A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
EP3789027A1 (en) 2015-01-13 2021-03-10 Kyoto University Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
MX391640B (es) 2015-01-28 2025-03-21 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Capsulas compuestas que comprenden raloxifeno y vitamina d o sus derivados.
WO2016165007A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 The University Of British Columbia Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer
JP7048505B2 (ja) 2015-11-10 2022-04-05 パラクリン セラピューティクス エービー Ｐｄｇｆ－ｃｃ阻害剤および抗エストロゲン剤によるｅｒ陰性乳癌の処置
HRP20221462T1 (hr) 2015-12-09 2023-01-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Selektivni nishodni regulatori receptora estrogena na bazi benzotiofena
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
TWI619697B (zh) 2016-12-01 2018-04-01 國立中山大學 亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生物之方法
EP3565558B1 (en) 2017-01-06 2023-12-06 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy with a serd compound and a cdk4/6 inhibitor for the treatment of cancer
TW201835064A (zh) 2017-02-10 2018-10-01 美商G1治療公司 苯并噻吩雌激素受體調節劑
KR20200138714A (ko) 2018-02-21 2020-12-10 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제를 사용한 병용 요법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4001426A (en) * 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
SU764610A3 (ru) 1980-09-15
DE2647907A1 (de) 1977-05-12
PL107979B1 (pl) 1980-03-31
FR2329271A1 (fr) 1977-05-27
AU1900576A (en) 1978-05-04
HU179012B (en) 1982-08-28
PH14219A (en) 1981-04-02
AU505360B2 (en) 1979-11-15
BG28065A4 (en) 1980-02-25
CH635336A5 (de) 1983-03-31
DK152045B (da) 1988-01-25
DK484876A (da) 1977-04-29
BE847719A (fr) 1977-04-28
FR2329271B1 (cs) 1979-07-27
NL7611975A (nl) 1977-05-02
MX4584E (es) 1982-06-25
PT65755B (en) 1978-04-27
IE44392L (en) 1977-04-28
DK152045C (da) 1988-06-20
DE2647907C2 (de) 1985-01-24
PL114190B1 (en) 1981-01-31
US4133814A (en) 1979-01-09
IL50773A0 (en) 1976-12-31
PT65755A (en) 1976-11-01
ATA800876A (de) 1979-12-15
SE7611955L (sv) 1977-04-29
AR222796A1 (es) 1981-06-30
PL193308A1 (pl) 1978-03-28
CH634316A5 (de) 1983-01-31
ZA766440B (en) 1978-06-28
ES452694A1 (es) 1977-11-16
GR61776B (en) 1979-01-16
ES452695A1 (es) 1977-11-16
AT357520B (de) 1980-07-10
SU701539A3 (ru) 1979-11-30
DD127461A5 (cs) 1977-09-28
BG27553A3 (en) 1979-11-12
NZ182429A (en) 1978-11-13
CH635582A5 (de) 1983-04-15
IL50773A (en) 1980-03-31
CS205046B2 (en) 1981-04-30
GB1570610A (en) 1980-07-02
RO70769A (ro) 1982-10-26
YU262076A (en) 1983-01-21
AR215930A1 (es) 1979-11-15
SE426945B (sv) 1983-02-21
JPS61343B2 (cs) 1986-01-08
CA1090795A (en) 1980-12-02
JPS5253851A (en) 1977-04-30
AR222959A1 (es) 1981-07-15
IE44392B1 (en) 1981-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS205047B2 (en) Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives
US4418068A (en) Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
GB2097788A (en) Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4075227A (en) Antifertility compounds
CZ285937B6 (cs) Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití
EA004931B1 (ru) 3, 4, 5-тризамещенные арилнитроны и содержащие их фармацевтические композиции
CS196305B2 (en) Process for preparing derivatives of benzophenones
US4229467A (en) Alkoxy benzofuran carboxylic acids and salts and esters thereof as hypolipidemic agents
CZ189295A3 (en) Process of enhanced preparation of 3-(4-aminoethoxy-benzoyl)benzo/b/-thiophenes
US4153719A (en) Aromatic diketones
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US4075223A (en) Novel antifertility agents
CA1204440A (en) Isoxazole¬5,4-b|pyridines
US4000307A (en) Alkanoyl isoindolinylmethyl alkylphenones
PL111987B1 (en) Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
JPS5929077B2 (ja) プロスタグランジン−ブロツキング活性を有するフエニル−およびベンジルホスホネ−トエステル
US4171371A (en) Diketones
US4284636A (en) Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
NO171499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater
KR800001036B1 (ko) 새로운 항수정제의 제조방법
PL146350B1 (en) Method of obtaining oxazine(5,6-c)1,2-benzothiazine
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
FR2464252A1 (fr) Aroylvinylpiperidinobutyrophenones, utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procede de leur preparation et produits nouveaux utiles comme intermediaires dans ce procede
IL29176A (en) Benzylpyridinium compounds,their preparation and pharmaceutical preparations containing them