MXPA06011685A

MXPA06011685A - Formulaciones de dispersiones solidas de acetato de bazedoxifeno.

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Publication number: MXPA06011685A
Application number: MXPA06011685A
Authority: MX
Inventors: Syed M Shah; Mahdi B Fawzi; Kadum A Ali; Christian L Ofslager
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-04-08
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2006-12-14
Also published as: JP2007532557A; RU2006132179A; CA2561124A1; EP1732528A1; TW200605863A; GT200500083A; AR048534A1; UA86056C2; CN1942177A; PE20060167A1; BRPI0509381A; ECSP066912A; RU2400227C2; AU2005232640B2; US20050227966A1; NO20065051L; CN1942177B; WO2005099677A1; AU2005232640A1; PA8629301A1

Abstract

La presente invencion se refiere a dispersiones solidas de acetato de bazedoxifeno, composiciones que contienen el mismo, preparaciones del mismo, y usos del mismo.

Description

pertenece a la clase de fármacos típicamente referida como moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM). Consistente con su clasificación, el bazedoxifeno demuestra afinidad para receptores de estrógeno (ER) pero muestra efectos estrogénicos selectivos de tejido. Por ejemplo, el acetato de bazedoxifeno demuestra poca o ninguna estimulación de respuesta uterina en modelos preclínicos de estimulación uterina. De manera contraria, el acetato de bazedoxifeno demuestra un efecto de tipo agonista de estrógeno en la prevención de pérdida ósea y reducción de colesterol en un modelo de osteopenia de rata ovariectomizada. En una línea de células MCF-7 (línea celular de cáncer de mama en humanos), el acetato de bazedoxifeno se comporta como un antagonista de estrógenos. Estos datos demuestran que el acetato de bazedoxifeno es estrogénico en parámetros lipidíeos cardiovasculares y de hueso y antiestrogénico en tejido uterino y mamario y por lo tanto, tiene el potencial de tratar un número de diferentes estados de enfermedad o de enfermedades en donde está implicado el receptor de estrógenos. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,998,402 y 6,479,535 informan la preparación de acetato de bazedoxifeno. La preparación sintética de acetato de bazedoxifeno también ha aparecido en la bibliografía general. Ver, por ejemplo, Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. Una descripción adicional de la actividad biológica del fármaco ha aparecido también en la bibliografía general (por ejemplo, Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121 ). Las formulaciones de acetato de bazedoxifeno también se informan en la publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2002/003 548 A1. Debido a que se busca de manera consistente formulaciones de fármaco que muestren, por ejemplo, biodisponibilidad mejorada, existe la continua necesidad de nuevas formulaciones de moléculas de fármaco existentes. Las dispersiones sólidas de acetato de bazedoxifeno y composiciones que contienen el mismo aquí descritas ayuda a satisfacer éstas y otras necesidades.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En algunas modalidades, la presente invención provee una dispersión sólida que comprende acetato de bazedoxifeno disperso en un agente de dispersión. En algunas modalidades, la presente invención provee una composición que comprende la dispersión sólida descrita en la presente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la presente invención provee una forma de dosificación que comprende la dispersión sólida descrita en la presente. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para preparar la dispersión sólida descrita en la presente, que comprende: a) combinar acetato de bazedoxifeno y un agente de dispersión en solución; y b) remover solvente para producir la dispersión sólida. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para preparar la dispersión sólida descrita en la presente, que comprende: a) combinar acetato de bazedoxifeno con agente de dispersión fundido para formar una mezcla líquida; y b) solidificar la mezcla líquida para formar la dispersión sólida. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para tratar a un mamífero que tenga una enfermedad o síndrome relacionado con deficiencia de estrógenos o exceso de estrógenos, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida descrita en la presente. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para tratar a un mamífero que tenga una enfermedad o trastorno asociado con proliferación o desarrollo anormal de tejidos endometriales, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida descrita en la presente. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para reducir el colesterol en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida descrita en la presente. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para inhibir pérdida ósea en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida descrita en la presente. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para tratar cáncer de mama en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida descrita en la presente. En algunas modalidades, la presente invención provee un método para tratar a mujeres postmenopáusicas para una o más alteraciones vasomotoras, que comprende administrar a la mujer postmenopáusica una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida descrita en la presente. La presente invención provee adicionalmente las dispersiones sólidas de la invención para uso en terapia. La presente invención provee además el uso de las dispersiones sólidas de la invención para la preparación de un medicamento.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra una gráfica que compara las velocidades de disolución de acetato de bazedoxifeno como un sólido cristalino y como una dispersión sólida con PVP de acuerdo con el ejemplo 3; y la figura 2 muestra una gráfica que compara la biodisponibilidad de acetato de bazedoxifeno en perros para formulaciones que contienen formulaciones de dispersión y de no dispersión de acuerdo con el ejemplo 4.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee, ínter alia, dispersiones sólidas de acetato de bazedoxifeno (BZA) y composiciones de las mismas que tienen propiedades mejoradas en cuanto a la solubilidad, biodisponibilidad y similares. Las dispersiones sólidas de la invención tienen una solubilidad y biodisponibilidad incrementada en comparación, por ejemplo, con BZA cristalino o BZA microcristalino. La biodisponibilidad incrementada relacionada con dispersiones sólidas de BZA tienen numerosas ventajas que incluyen permitir la administración de dosificaciones más bajas, reduciendo de esta manera las oportunidades de efectos secundarios adversos y reduciendo la variabilidad del sujeto. Las composiciones de la invención contienen, por ejemplo, BZA disperso en un agente de dispersión. En algunas modalidades, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 99:1 . En algunas modalidades, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 75:25 o aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 60:40. En modalidades adicionales, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es de aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 15:85; aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 10:90; o aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 5:95. En otras modalidades, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es aproximadamente 5:95. En modalidades adicionales, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es aproximadamente 25:75 a aproximadamente 75:25, aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40 o aproximadamente 1 :1. En algunas modalidades, la relación en peso de BZA a agente de dispersión es aproximadamente 1 :1. El "agente de dispersión", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia o mezcla de sustancias que actúa como un medio de dispersión para moléculas/partículas de acetato de bazedoxifeno. El agente de dispersión por lo regular está compuesto de una sustancia farmacéuticamente aceptable que no interfiere sustancialmente con la acción farmacéutica de BZA. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellas sustancias las cuales son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional con una relación razonable de beneficio/riesgo. En algunas modalidades, el agente de dispersión es un sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 22°C). En modalidades adicionales, el agente de dispersión se funde a una temperatura entre aproximadamente 30 y 100°C. En modalidades adicionales, el agente de dispersión es soluble en un solvente orgánico. Los ejemplos no limitativos de agentes de dispersión adecuados incluyen polímeros tales como celulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosas, metilcelulosas, hidroxipopilcelulosas, hidroxipropilmeticelulosas); hialuronatos; alginatos; polisacáridos, heteropolisacáridos (pectinas); poloxámeros; poloxaminas; etilenos-acetatos de vinilo; polietilenglicoles; dextranos; polivinilpirrolidonas; quitosanos; alcoholes polivinílicos; propilenglicoles; acetatos de polivinilo; fosfatidilcolinas (lecitinas); miglioles; ácido poliláctico; ácido polihidroxibutírico; mezclas de dos o más de los mismos, copolímeros de los mismos, derivados de los mismos, y similares. Otros ejemplos de agentes de dispersión incluyen sistemas de copolímero tales como polietilenglicol-ácido poliláctico (PEG-PLA), polietilenglícol-ácido polihidroxibutírico (PEG-PHB), polivinilpilirridona-alcohol polivinílico (PVP-PVA), y copolímeros derivados tales como copolímeros de derivados N-vinil purina (o pirimidina) y N-vinilpirrolidona. En algunas modalidades, el agente de dispersión contiene polivinílpirrolidona (PVP) o derivados de la misma. PVP es una poliamida que forma complejos con una amplia variedad de sustancias y se considera que es química y fisiológicamente inerte. Ejemplos de PVP adecuadas incluyen polivinilpirrolidonas que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 50,000. En algunas modalidades, la polivinílpirrolidona tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 20,000. En modalidades adicionales, la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 15,000 a aproximadamente 20,000. Un ejemplo adecuado de PVP es PVP K-17 (PLASDONE povidona, ISP Technologies, Ltd). En algunas modalidades, el agente de dispersión consiste esencialmente en PVP o su derivado. En algunas modalidades, el agente de dispersión contiene un copolímero de bloque de etileno y propilenglicol, con frecuencia referido como un poloxámero. Algunos ejemplos adecuados de poloxámeros incluyen Poloxámero 188 (LUTROL F 68, BASF), Poloxámero 407 (LUTROL F 127, BASF), y similares. En algunas modalidades, el agente de dispersión es Poloxámero 188. En algunas modalidades, el agente de dispersión contiene un polietilenglicol (PEG). Los PEG adecuados incluyen PEG 200, 300, 400, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, mezclas de los mismos y similares. En algunas modalidades, el agente de dispersión es PEG 1450. Las dispersiones de BZA de la invención se pueden realizar a través de cualquiera de numerosos métodos que dan como resultado, por ejemplo, una dispersión sólida de BZA amorfo. En un método ejemplar, BZA (en cualquier forma, por ejemplo, cristalina, amorfa, etc.) y el agente de dispersión se pueden disolver en un solvente de dispersión (junto, o por separado y luego combinarse) en la relación en peso deseada y posteriormente se remueve el solvente de dispersión para producir la dispersión sólida deseada. El solvente de dispersión puede ser un solvente acuoso o un solvente orgánico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, nitrilos, mezclas de los mismos, y similares. En algunas modalidades, el solvente orgánico es un solvente volátil tal como metanol, etanol, isopropanoi, dietil éter, pentano, hexano, benceno, diclorometano, acetonitrilo, mezclas de los mismos y similares. En algunas modalidades, el solvente orgánico es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanoi, mezclas de los mismos y similares. En algunas modalidades, el solvente orgánico es etanol. En otro ejemplo, BZA y el agente de dispersión se pueden combinar en la relación en peso deseada cuando cualquiera o ambos del BZA y agente de dispersión está o están en forma líquida (por ejemplo, un material fundido), y posteriormente la mezcla líquida se solidifica para formar la dispersión sólida deseada. De acuerdo con tales modalidades, el BZA y el agente de dispersión se pueden combinar cuando por lo menos uno del BZA y el agente de dispersión está fundido. La mezcla resultante posteriormente se solidifica mediante enfriamiento a una temperatura suficiente para solidificar la mezcla. En algunas modalidades, la mezcla se enfría a aproximadamente 25°C o menos. En algunas modalidades, el BZA se combina con agente de dispersión fundido y la mezcla resultante se enfría a una temperatura inferior al punto de fusión de la mezcla para formar la dispersión sólida. En modalidades adicionales, el agente de dispersión se calienta a una temperatura entre aproximadamente 30 y 200°C, entre aproximadamente 30 y 150°C, o entre aproximadamente 30 y 100°C, la cual es una temperatura que está en o por encima del punto de fusión del agente de dispersión. En modalidades adicionales, el agente de dispersión se calienta a una temperatura superior a aproximadamente 30, superior a aproximadamente 40, superior a aproximadamente 50, superior a aproximadamente 60, superior a aproximadamente 70, superior a aproximadamente 80 o superior a aproximadamente 90°C. Estos y otros métodos son técnicas rutinarias adecuadas para la preparación de las dispersiones de BZA de la invención. En algunas modalidades, las dispersiones sólidas de la invención están caracterizadas por una solubilidad de equilibrio en ácido acético 0.0005 M a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 26°C que es superior a aquella para acetato de bazedoxifeno cristalino o microcristalino. En modalidades adicionales, las dispersiones sólidas de la invención están caracterizadas por una solubilidad de equilibrio en ácido acético 0.0005 M a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 26°C que es por lo menos aproximadamente 8, por lo menos aproximadamente 10, por lo menos aproximadamente 12, por lo menos aproximadamente 14, por lo menos aproximadamente 16, o por lo menos aproximadamente 19 mg/mL La solubilidad de equilibrio puede ser medida a través de métodos rutinarios en la técnica tales como se describe en el ejemplo 2. En algunas modalidades, las dispersiones sólidas de la invención están caracterizadas para que una forma de dosificación que comprende aproximadamente 10 mg totales de acetato de bazedoxifeno en una dispersión sólida esté caracterizada por una AUCo-24 mayor a aproximadamente 140, mayor a aproximadamente 1 50, mayor a aproximadamente 160, mayor a aproximadamente 170, o mayor a aproximadamente 180 ng hr/mL cuando se administra oralmente al mamífero. En modalidades adicionales, las dispersiones sólidas de la invención están caracterizadas para que una forma de dosificación que comprende aproximadamente 10 mg totales de acetato de bazedoxifeno en una dispersión sólida esté caracterizada por: a) una AUCo-24 de aproximadamente 140 a aproximadamente 250 ng-hr/mL; b) una Cmax de aproximadamente 12 a aproximadamente 30 ng/mL; y c) un tmax de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 3.5 hr; cuando se administra oralmente a un mamífero. Los métodos para medir los parámetros farmacocinéticos AUC0-24 (área bajo la curva durante 24 horas), Cmax, y tmax son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en el ejemplo 4.

Dosificación y formulación Las dispersiones sólidas descritas en la presente pueden ser formuladas para administración a un paciente en cualquiera de una variedad de formas. En algunas modalidades, las dispersiones sólidas pueden ser administradas solas, es decir, sin la adición de excipientes u otros aditivos.

Por ejemplo, las formas de dosificación sólidas (por ejemplo, tabletas, cápsulas, etc.) que contienen más de aproximadamente 95%, más de aproximadamente 98%, o más de aproximadamente 99% (en peso) de dispersión sólida descrita en la presente pueden ser directamente administradas a un paciente. En algunas modalidades, las dispersiones sólidas se combinan con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables para formar una composición farmacéutica para administración a un paciente. La composición puede contener cualquier cantidad de dispersión sólida. En algunas modalidades, las composiciones contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 99% en peso de la dispersión sólida. En modalidades adicionales, las composiciones contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en peso de la dispersión sólida. Incluso en otras modalidades, la composición contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso de la dispersión sólida. Incluso en modalidades adicionales, la composición contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de la dispersión sólida. En modalidades adicionales, la composición contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de la dispersión sólida. Las formulaciones que contienen las dispersiones sólidas de la presente invención pueden ser administradas en dosis diarias que varían de 0.1 mg a 1000 mg de acetato de bazedoxifeno a una persona que lo necesita. Las escalas de dosis preferidas varían de 10 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, de preferencia de 10 mg/día a aproximadamente 60 mg/día. La dosificación puede ser ya sea en una dosis única o dos o más dosis divididas por día. Tales dosificaciones pueden ser administradas en cualquier manera que facilite la entrada del compuesto a la corriente sanguínea incluyendo la forma oral, a través de implantes, la forma parenteral, vaginal, rectal y transdérmica. Las administraciones transdérmicas incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de pasos corporales incluyendo tejidos epiteliales y de la mucosa. Dicha administración puede ser en forma de una loción, crema, coloide, espuma, parche, suspensión y similares. Las formulaciones orales que contienen las dispersiones sólidas de la presente invención pueden comprender cualquier forma oral convencionalmente utilizada, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, comprimidos y líquidos orales, suspensiones, y similares. Las cápsulas o tabletas que contienen la dispersión sólida de la presente invención también se pueden combinar con mezclas de otros compuestos activos o llenadores inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones en tableta se pueden realizar a través de métodos convencionales de compresión, granulación en húmedo, o granulación en seco y utilizar diluyentes (llenadores) farmacéuticamente aceptables, agentes de aglutinamiento, lubricantes, desintegrantes, agentes de suspensión o estabilización, que incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Las formulaciones orales usadas en la presente invención pueden utilizar formulaciones estándar de liberación retardada o en tiempo o spansules o cápsulas de liberación prolongada. Las formulaciones en supositorio se pueden hacer a partir de materiales tradicionales, que incluyen manteca de cacao, con o sin adición de ceras para alterar el punto de fusión de los supositorios, y glicerina. También se pueden utilizar bases de supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles de diversos pesos moleculares. Los revestimientos de película útiles con las formulaciones de la presente invención se conocen en la técnica y generalmente consisten en un polímero (por lo general un tipo celulósico de polímero), un colorante y un plastificador. Ingredientes adicionales tales como agentes de humectación, azúcares, saborizantes, aceites y lubricantes se pueden incluir en formulaciones de revestimiento de película para impartir ciertas características a la capa de película. Las composiciones y formulaciones en la presente también se pueden combinar y procesar como un sólido, posteriormente se pueden colocar en forma de cápsula, tal como una cápsula de gelatina. El llenador o diluyente puede comprender cualquier sustancia conocida en la técnica que sea útil para la preparación de formulaciones orales sólidas. Los llenadores farmacéuticamente aceptables pueden ser seleccionados por ejemplo, de lactosa, celulosa microcristalina, sacarosa, manitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio, celulosa en polvo, maltodextrina, sorbitol, almidón, xilitol y similares. Las formulaciones de la presente también pueden incluir agentes desintegrantes. Estos desintegrantes se pueden seleccionar de aquellos conocidos en la técnica, que incluyen almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, y similares. Otros desintegrantes útiles incluyen croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcillas (por ejemplo, veegum o goma de xantano), floculo de celulosa, resinas de intercambio iónico, o sistemas efervescentes, tales como aquellos que utilizan ácidos alimenticios (tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido eritórbico, ácido glutámico y ácido succínico) y un componente de carbonato alcalino (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, etc.). El desintegrante o desintegrantes útiles en la presente invención pueden comprender de aproximadamente 4% a aproximadamente 40% de la composición en peso, de preferencia de aproximadamente 15% a aproximadamente 35%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 35%. Algunos componentes pueden tener funciones múltiples en las formulaciones de esta invención, que actúan, por ejemplo como un llenador y como un desintegrante, y su función en una formulación específica puede ser singular aún cuando sus propiedades puedan permitir una funcionalidad múltiple. Las formulaciones farmacéuticas y sistemas excipientes en la presente también pueden contener un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Otros antioxidantes los cuales pueden ser utilizados incluyen ascorbato de sodio y palmitato de ascorbilo, opcionalmente junto con una cantidad de ácido ascórbico. Una escala ejemplar para el antioxidante o antioxidantes es de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 15% en peso, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% en peso, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas no contienen sustancialmente un antioxidante. Las composiciones farmacéuticas de las dispersiones sólidas de la presente invención también pueden ser formuladas con estrógenos esteroideos, tales como estrógenos conjugados, USP. La cantidad de acetato de bazedoxifeno utilizada en la formulación se puede ajustar de acuerdo con la dispersión sólida particular utilizada, la cantidad y tipo de estrógeno esteroideo en la formulación así como la indicación terapéutica particular que es considerada. En general, el acetato de bazedoxifeno puede ser utilizado en una cantidad suficiente para antagonizar el efecto del estrógeno particular al nivel deseado. La escala de dosis de estrogenos conjugados puede ser de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 1.25 mg, o aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 0.625 mg. Una escala ejemplar para cantidad de acetato de bazedoxifeno en una formulación de combinación es aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg. Para el estrógeno esteroideo mestranol, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 1 pG a aproximadamente 150 pG, y para etinil estradiol, se puede utilizar una dosificación diaria de aproximadamente 1 pG a 300 pG. En algunas modalidades, la dosis diaria está entre aproximadamente 2 pG y aproximadamente 150 pG. Un ejemplo de formulación oral contiene la dispersión sólida de la presente invención y los siguientes sistemas de excipientes: a) un llenador y desintegrante juntos que comprenden de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99% en peso (p) de la formulación total, de preferencia entre aproximadamente 20% y aproximadamente 85% de la formulación, o de aproximadamente 4% a aproximadamente 45% en peso de la formulación total; y b) un lubricante que comprende de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 15% de la composición (p), en donde el lubricante es estearato de magnesio u otros estearatos metálicos (por ejemplo, estearato de calcio o estearato de zinc), ásteres , de ácido graso (por ejemplo, estearil fumarato de sodio), ácidos grasos (por ejemplo, ácido esteárico), alcoholes grasos, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafinas, aceites vegetales hidrogenados, leucina, polietilenglicoles, lauriisulfatos metálicos o cloruro de sodio. Los porcentajes arriba Indicados para el llenador, desintegrante, y lubricantes se basan en la composición farmacéutica final. El resto de la composición final está conformada por la dispersión sólida y una cubierta de superficie farmacéuticamente aceptable, tal como un revestimiento o cápsula, como se describe en la presente. En algunas modalidades de esta invención, la dispersión sólida comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99%, aproximadamente 10 a aproximadamente 95%, o aproximadamente 20 a aproximadamente 90% en peso, de la composición final; y el revestimiento o cápsula comprende hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación. Otros numerosos y diversos excipientes, formas de dosificación, agentes de dispersión y similares que son adecuados para uso con respecto a las dispersiones sólidas de la invención se conocen en la técnica y se describen por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, la cual se incorpora en su totalidad a la presente como referencia.

Métodos Como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,998,402, bazedoxifeno y sales del mismo son agonistas selectivos de estrógeno con afinidad para el receptor de estrógenos. A diferencia de otros tipos de agonistas de estrógeno, bazedoxifeno y sales del mismo son antiestrogénicos en el útero y pueden antagonizar los efectos tróficos de los agonistas de estrógeno en tejidos uterinos. Por consiguiente, las dispersiones sólidas de la invención, y las composiciones que contienen las mismas, pueden encontrar muchos usos relacionados con el tratamiento de estados de enfermedad o síndromes relacionados con una deficiencia de estrógenos o un exceso de estrógenos. También pueden ser utilizadas en métodos de tratamiento para enfermedades o trastornos que resultan de la proliferación o desarrollo anormal, acciones o crecimiento de tejidos endometriales o de tipo endometrial. El acetato de bazedoxifeno tiene la capacidad de comportarse como un agonista de estrógenos al reducir el colesterol y evitar la pérdida ósea. En consecuencia, la dispersión sólida es útil para tratar muchas enfermedades que resultan de efectos de estrógenos y exceso de estrógenos o deficiencia que incluyen osteoporosis, hipertrofia prostética, calvicie de distribución masculina o hereditaria, atrofia vaginal y de la piel, acné, hemorragia uterina disfuncional, pólipos endometriales, enfermedad de mama benigna, leiomiomas uterinos, adenomiosis, cáncer ovárico, infertilidad, cáncer de mama, endometriosis, cáncer endometrial, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, anticoncepción, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y otros trastornos del SNC, así como ciertos cánceres que incluyen melanoma, cáncer de próstata, cánceres del colon, cánceres del SNC, entre otros. Adicionalmente, la dispersión sólida se puede utilizar para anticoncepción en mujeres premenopáusicas, así como terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas (como por ejemplo para tratar alteraciones vasomotoras tales como bochornos) o en otros estados de deficiencia de estrógenos en donde sería benéfica la suplementación de estrógenos. También se puede utilizar en estados de enfermedad en donde la amenorrea es ventajosa, tales como leucemia, ablaciones endometriales, enfermedad crónica renal o hepática o enfermedades o trastornos de coagulación. Las dispersiones sólidas de la invención también se pueden utilizar en métodos para inhibir la pérdida ósea, la cual puede resultar de un desequilibrio en la formación de nuevos tejidos óseos de un individuo y la resorción de tejidos más antiguos, que conduce a una pérdida neta de hueso. Dicho agotamiento óseo da como resultado una escala de individuos, particularmente en mujeres postmenopáusicas, mujeres que se han sometido a ooforectomía bilateral, aquellas que reciben o que han recibido terapias prolongadas de corticosteroides, aquellas que experimentan disgénesis gonadal, y aquellas que padecen de síndrome de Cushing. Las necesidades especiales para reemplazo óseo, incluyendo hueso oral y dientes, también pueden ser tratadas utilizando la dispersión sólida de la presente invención en individuos con fracturas de hueso, estructuras óseas defectuosas, y aquellos que reciben cirugías relacionadas con los huesos y/o el implante de prótesis. Además de los problemas antes descritos, la dispersión sólida puede ser utilizada en tratamientos para osteoartritis, hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteomalacia, osteohalisteresis, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos nocivos en los tejidos óseos. Se entiende que los métodos para tratar las enfermedades y síndromes listados en la presente invención implican la administración a un individuo en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de la dispersión sólida de la invención, o composición que contiene la misma. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" con referencia a una enfermedad, pretende referirse a la prevención, inhibición y/o mejora de la enfermedad. Como se utiliza en la presente, el término "individuo" o "paciente", utilizado de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, o primates, y con mayor preferencia humanos. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que busca un investigador, veterinario, doctor u otro médico, que incluye una o más de las siguientes: (1 ) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o desplegando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener o reducir la velocidad del desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o desplegando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). La invención se describirá con mayor detalle a través de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para efectos ilustrativos, y no pretenden limitar de manera alguna la invención. Los expertos en la técnica fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no críticos los cuales pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de dispersiones sólidas de acetato de bazedoxifeno Se prepararon formulaciones sólidas de dispersión de acetato de bazedoxifeno de acuerdo con los procedimientos expuestos más adelante. Se encontró que todas las dispersiones eran amorfas (no cristalinas) a través de difracción de polvo por rayos X, lo cual difiere a una mezcla física de BZA y reactivo de dispersión la cual demostró contener BZA cristalino.

EJEMPLO 1.1 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PVP (1 :1 p/p) A una solución de 3.0004 g de PVP K17 (PLASDONE, Povidona USP, Polivinilpirrolidona, ISP Technologies Inc.) en 55 mL de etanol (EM Science) se añadieron 3.0891 g de acetato de bazedoxifeno. Se añadieron otros 20 mL de etanol y la suspensión resultante se calentó a 65°C durante 5 minutos hasta que se observó una solución de color café claro. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida a temperatura ambiente hasta secar. Las laminillas amarillas se recolectaron y trituraron con mortero y mazo para dar 5.6 g de polvo de color café-crema.

EJEMPLO 1.2 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PVP (1 :1 p/p) A una solución de 2.1091 g de PVP K17 (PLASDONE, Povidona USP, Polivinilpirrolidona, ISP Technologies Inc.) en 4 ml_ de etanol, se añadieron 2.1028 g de acetato de bazedoxifeno. Se añadieron otros 2 ml_ de etanol para formar una suspensión lechosa. Se añadieron otros 44 ml_ de etanol (total de 50 ml_) y la mezcla se calentó a 65°C durante 5 minutos para hacer una solución de color amarillo. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida a temperatura ambiente hasta secar para dar un sólido color amarillo-café.

EJEMPLO 1.3 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PVP (1 :1 p/p) A una solución de 3.00519 g de PVP K17 en 15 mL de etanol, se añadieron 3.00671 g de acetato de bazedoxifeno con mezcla. Se añadieron otros 60 mL de etanol y la mezcla se calentó a 65°C durante 5 minutos para obtener una solución de color amarillo-café clara. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida a temperatura ambiente hasta secar. El sólido de color amarillo-café se trituró con mortero y mazo para dar un polvo fino de color amarillo-crema.

EJEMPLO 1.4 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PVP (5% p/p activo) A una solución de 0.9509 g de PVP K-17 (PLASDONE, Povidona USP, Polivinilpirrolidona, ISP Technologies Inc.) en 1 mL de etanol (EM Science) se añadió 0.0499 g de acetato de bazedoxifeno. Se formó una solución espesa de color amarillo y se añadió 0.5 mL de etanol a la mezcla para formar una solución viscosa de color amarillo. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida a temperatura ambiente hasta secar. El material sólido de color amarillo se recolectó y trituró con mortero y mazo.

EJEMPLO 1.5 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con Poloxámero 188 (5% p/p activo A una solución de 0.9503 g de Poloxámero 188 (BASF; copolímero de polioxipropileno-polioxietileno) en 1.5 mL de etanol y 0.5 mL de agua desionizada, se añadió 0.0503 g de acetato de bazedoxifeno para formar una solución incolora. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida a temperatura ambiente hasta secar. Se recolectó el material sólido de color crema.

EJEMPLO 1.6 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con Poloxámero 188 (5% p/p activo) Al Poloxámero 188 (0.9540 g; BASF) fundido a 60°C se añadió 0.0502 g de acetato de bazedoxifeno con mezcla para formar un líquido transparente. El líquido se enfrío a temperatura ambiente.

EJEMPLO 1.7 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PEG 1450 (5% p/p activo) A una solución de 0.9522 g de PEG 1450 (Union Carbide) en 1.5 mL de etanol calentada a 40°C se añadió 0.0510 g de acetato de bazedoxifeno para formar una solución transparente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida hasta secar para formar un material ceroso de color blanco.

EJEMPLO 1.8 Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PEG 1450 (5% p/p activo) A 0.9448 g de PEG 1450 fundido a 70°C se añadió 0.0504 g de acetato de bazedoxifeno con mezcla para formar un líquido transparente. El líquido se enfrió a temperatura ambiente.

EJEMPLO 2 Solubilidad de equilibrio de dispersiones sólidas de acetato de bazedoxifeno Unos cuantos miligramos de cada una de las dispersiones de los ejemplos 1.1 a 1.8 se colocaron en 2 mL de ácido acético 0.0005 , se mantuvieron a temperatura ambiente (aproximadamente 20-26°C), se hicieron girar a 50 rotaciones/minuto durante 18 horas, y se filtraron a través de filtro de 0.45 \im (Nylon Acrodisc). Después de 10x de dilución con fase móvil, se inyectaron 10 µ? a HPLC. La HPLC se llevó a cabo con los siguientes parámetros: Columna: Inertsil 5 ODS-2 150 x 4.6 mm Velocidad de flujo: 1.5 mL/min Detector: UV a 220 nm Temperatura: Ambiente Fase móvil: 320 mL de acetonitrilo y 680 ml_ de una solución que contiene 6.8 g de fosfato de potasio monobásico en 2 L de agua, el pH se ajustó a 3.0 con ácido fosfórico al 85%). Los resultados se proveen a continuación en el cuadro II. La dispersión sólida de bazedoxifeno con PVP (5% p/p activo) dio la solubilidad de equilibrio más alta.

CUADRO II EJEMPLO 3 Velocidad de disolución intrínseca de acetato de bazedoxifeno con respecto a dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PVP (1:1 Se prepararon pellas de cada uno de acetato de bazedoxifeno y dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno (PVP; 1 :1 p/p, ver ejemplo 1) al comprimir 100 mg de cada uno en un troquel (Wood's Apparatus) a una presión de 70.3 kg/cm2 durante un minuto con una prensa Carver. Las pellas posteriormente se colocaron en un aparato de disolución lo cual dio como resultado una sola superficie de pella expuesta con un área superficial de 0.5 cm2. La velocidad de disolución en 900 mL de ácido acético 0.0005 se determinó utilizando el método USP (aparato 2) con una rotación de 50 rpm a 37°C. A partir de la concentración de mg/mL (a través de HPLC) con respecto al perfil del tiempo, se determinó la velocidad de disolución intrínseca aparente. Las velocidades de disolución intrínsecas de acetato de bazedoxifeno y dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno con PVP (1 :1 p/p fueron 0.018 mg/cm2-min y 0.18 mg/cm2-min, respectivamente. La dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno es aproximadamente 10 veces más rápida que el material no disperso. Los resultados se muestran en la figura 1.

EJEMPLO 4 Análisis farmacocinético preliminar de dispersiones sólidas de acetato de bazedoxifeno en perros Se evaluó la biodisponibilidad de formulaciones de acetato de bazedoxifeno en perros. Seis perros hembra (6.2-10.5 kg) se dividieron en tres grupos, dos perros por grupo. A cada grupo de perros, se administró oralmente una dosis sencilla equivalente a 10 mg de acetato de bazedoxifeno como una de tres formulaciones: Formulación A) 1/2 de una tableta de 20 mg (cuadro III); Formulación B) una cápsula de 10 mg de dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno de acuerdo con el ejemplo 1.1 en donde la cápsula tiene la misma fórmula que la formulación A pero sin SLS (cuadro IV); y Formulación C) una cápsula de 10 mg que contiene dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno de acuerdo con el ejemplo 1.1 (es decir, sin excipientes) (cuadro V). El estudio se llevó a cabo como un estudio de cruce, aleatorio. Las formulaciones se administraron después de un ayuno durante la noche, y se ofreció alimento después de la muestra de sangre de cuatro horas. Las muestras de sangre se retiraron a 0 (predosis), 0.25, 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de dosificación; y el plasma se separó y analizó para determinar el contenido de acetato de bazedoxifeno. Las composiciones de los lotes A, B y C se proveen a continuación en los cuadros III, IV y V, respectivamente. Se prepararon cápsulas al mezclar componentes en combinaciones de bolsa y rellenar la cápsula manualmente (un Capsogel #2 CS, cápsula opaca blanca). Los resultados se proveen en el cuadro VI y figura 2. Como se puede ver a partir de los datos de AUC (área bajo la curva), se encontró que la biodisponibilidad de acetato de bazedoxifeno cuando se formula como una dispersión es aproximadamente 50% superior que para formulaciones de no dispersión.

CUADRO III Formulación A Ingrediente % p/p mg/tableta Acetato de bazedoxifeno, micronizado 4.843 20.00 Lactosa, NF 35.206 145.40 Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) 33.898 140.00 Almidón pregeiatinizado, NF (Starch 1500) 13.559 56.00 Laurilsulfato de sodio (SLS) 1.453 6.00 Glicolato de almidón de sodio, NF 5.811 24.00 Acido ascórbico 1.453 6.00 Dióxido de silicio (Syloid 244 FP) 0.145 0.60 Estearato de magnesio, NF 0.484 2.00 Opadry blanco 1 3.148 13.00 Total 100.00 413.00 CUADRO IV Formulación B Ingrediente % p/p mg/cápsula g/lote 15 gramos Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno 11.23 22.13 1.6850 del Ejemplo 1.1 (45.191 % uso en valor) Lactosa, NF 31.00 61.07 4.6500 Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) 35.53 70.00 5.3299 Almidón pregeiatinizado, NF (Starch 1500) 14.21 28.00 2.1320 Glicolato de almidón de sodio, NF 6.09 12.00 0.9137 Acido ascórbico 1.52 3.00 0.2284 Dióxido de silicio (Syloid 244 FP) 0.15 0.30 0.0228 Estearato de magnesio, NF 0.25 0.50 0.0381 Total 100.00 197.00 15.0000 CUADRO V Formulación C Ingrediente % p/p mg/cápsula Dispersión sólida de acetato de bazedoxifeno del 100 22.13 Ejemplo 1.1 (45.191 % uso en valor) CUADRO VI Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) de acetato de bazedoxifeno en perros después de administración oral de dosis sencilla equivalente a 10 mg de acetato de bazedoxifeno Diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Dichas modificaciones también están destinadas a estar incluidas en el alcance de las reivindicaciones anexas. Cada una de las publicaciones y referencias, incluyendo libros y patentes, citadas en la presente solicitud, se incorporan en su totalidad a la presente como referencia.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Una dispersión sólida que comprende acetato de bazedoxifeno disperso en un agente de dispersión. 2. - La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho acetato de bazedoxifeno en dicha dispersión sólida es amorfo. 3. - La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque dicho agente de dispersión comprende una celulosa, hialuronato, alginato, polisacárido, heteropolisacárido, poloxámeros, poloxaminas, etileno-acetato de vinilo, polietilenglicol, dextrano, polivinilpirrolidona, quitosano, alcohol polivinílico, propilenglicol, acetato de polivinilo, fosfatidilcolina, migliol, ácido poliláctico, ácido polihidroxibutírico, mezclas de dos o más de los mismos o copolímeros de los mismos. 4. - La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente de dispersión comprende polivinilpirrolidona, poloxámero o polietilenglicol. 5. - La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho agente de dispersión comprende polivinilpirrolidona. 6. - La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho agente de dispersión comprende Poloxámero 188. 7. - La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho agente de dispersión comprende PEG 1450. 8. - La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la relación en peso de acetato de bazedoxifeno a agente de dispersión es aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 75:25. 9. - La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la relación en peso de acetato de bazedoxifeno a agente de dispersión es aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 60:40. 10. - La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la relación en peso de acetato de bazedoxifeno a agente de dispersión es aproximadamente 1 :99 a aproximadamente 10:90. 11. - La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la relación en peso de acetato de bazedoxifeno a agente de dispersión es aproximadamente 5:95. 12. - La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la relación en peso de acetato de bazedoxifeno a agente de dispersión es aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40. 13. - La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la relación en peso de acetato de bazedoxifeno a agente de dispersión es aproximadamente 1 :1. 14. - La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque tiene una solubilidad de equilibrio en ácido acético 0.0005 M a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 26°C de por lo menos aproximadamente 8 mg/mL. 15.- La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque una forma de dosificación que comprende aproximadamente 10 mg totales de acetato de bazedoxifeno en forma de dicha dispersión sólida está caracterizada por una AUC0-24 superior a aproximadamente 140 ng-hr/mL cuando se administra oralmente a un mamífero. 16.- La dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque una forma de dosificación que comprende aproximadamente 10 mg totales de acetato de bazedoxifeno en forma de dicha dispersión sólida está caracterizada por: a) una AUC0-24 de aproximadamente 140 a aproximadamente 250 ng-hr/mL; b) una Cmax de aproximadamente 12 a aproximadamente 30 ng/mL; y c) un tmax de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.5 horas; cuando se administra oralmente a un mamífero. 17. - Un método para preparar la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende: a) combinar acetato de bazedoxifeno y dicho agente de dispersión en solución, en donde dicha solución comprende un solvente; y b) remover dicho solvente para producir dicha dispersión sólida. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho solvente es un solvente orgánico. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho solvente orgánico comprende un alcohol. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho alcohol comprende etanol. 21. - Una dispersión sólida preparada a través del método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20. 22. - Un método para preparar la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende: a) combinar acetato de bazedoxifeno con agente de dispersión fundido para formar una mezcla líquida; y b) solidificar dicha mezcla líquida para formar dicha dispersión sólida. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho agente de dispersión fundido se prepara al calentar dicho agente de dispersión a una temperatura superior a aproximadamente 30°C. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 22 o 23, caracterizado además porque dicha solidificación se lleva a cabo al enfriar dicha mezcla líquida a una temperatura en o inferior a aproximadamente 25°C. 25.- Una dispersión sólida preparada a través del método de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24. 26.- Una composición que comprende la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 99% en peso de dicha dispersión sólida. 28. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en peso de dicha dispersión sólida. 29. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso de dicha dispersión sólida. 30. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de dicha dispersión sólida. 31. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de dicha dispersión sólida. 32. - Una forma de dosificación que comprende la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25. 33. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha forma de dosificación es para administración oral, transdérmica o por implante. 34. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha forma de dosificación es una tableta o cápsula. 35. - El uso de la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25 en la elaboración de un medicamento para tratar a un mamífero que tiene una enfermedad o síndrome relacionado con deficiencia de estrógenos o exceso de estrógenos. 36. - El uso de la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25 en la elaboración de un medicamento para tratar a un mamífero que tiene una enfermedad o trastorno relacionado con proliferación o desarrollo anormal de tejidos endometriales. 37.- El uso de la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25 en la elaboración de un medicamento para reducir el colesterol en un mamífero. 38. - El uso de la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25 en la elaboración de un medicamento para inhibir pérdida ósea en un mamífero. 39. - El uso de la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25 en la elaboración de un medicamento para tratar cáncer de mama en un mamífero. 40. - El uso de la dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25 en la elaboración de un medicamento para tratar a mujeres postmenopáusicas para una o más alteraciones vasomotoras. 41.- El uso que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha alteración vasomotora es el bochorno. 42.- El uso de una dispersión sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 21 o 25, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o síndrome relacionado con deficiencia de estrógenos o exceso de estrógenos, una enfermedad o trastorno relacionado con proliferación o desarrollo anormal de tejidos endometriales, reducción del colesterol, inhibición de pérdida ósea, o tratamiento de cáncer de mama.