CN103845336B - 一种性能优异的乙酸巴多昔芬组合物 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种性能更优异的乙酸巴多昔芬组合物，该组合物包括乙酸巴多昔芬，PEG6000-8000，及维生素E？TPGS，其中，上述PEG？6000-8000与维生素E？TPGS形成固体溶液和/或固体溶胶，上述乙酸巴多昔芬被分散于上述固体溶液和/或固体溶胶。该组合物具有更高的化学稳定性及更快的释药速度。

Description

一种性能优异的乙酸巴多昔芬组合物

【技术领域】

本发明涉一种性能优异的组合物及其制备工艺。

【技术背景】

巴多昔芬(bazedoxifene)新一代SERM巴多昔芬，可竞争性抑制1713一雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。其主要适应证为预防和治疗绝经期后骨质。

巴多昔芬由惠氏原研，后转让给辉瑞制药，已经于2009年4月27通过欧洲药监局的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza，2010年7月在日本上市，商品名为Viviant。

乙酸巴多昔芬的化学名称是(1-[4-(2-氮杂环庚-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-ol乙酸)，具有如下所示的化学结构：

从乙酸巴多昔芬的结构式看，其分子结构中具有两个酚羟基，易被氧化，化学稳定性不好。

乙酸巴多昔芬分子结构中具有的多个羟基，使其具有一定的吸湿性。从而进一步影响其化学稳定性。

此外，乙酸巴多昔芬水溶性不是很好，这在关注特定组合物的溶解度的制剂或给药中是特别重要的。例如，较低的溶解度会影响生物利用度，而生物利用度则影响药物的生物吸收和分布。

因而，现实需要一种性能更优异特别是稳定性更好的乙酸巴多昔芬组合物或制剂。

【发明目的】

发明目的就是提供一种性能更优异特别是稳定性更好的乙酸巴多昔芬组合物或制剂。

【发明内容】

本发明涉及一种性能更优异特别是稳定性更好的乙酸巴多昔芬组合物，该组合物包括重量百分比为1-20％(优选2-15％，更优选2-10％，最优选2-5％)的活性成分乙酸巴多昔芬，重量百分比为60-95％(优选65-95％，更优选70-90％，最优选80-90％)的PEG6000-8000，及重量百分比分别为2-30％(优选5-25％，更优选10-20％，最优选10-15％)的维生素ETPGS，其中，上述乙酸巴多昔芬的重量百分比与上述维生素ETPGS的重量百分比之比不超过1∶1，上述PEG6000-8000与维生素ETPGS形成固体溶液和/或固体溶胶(固体胶体溶液)，上述乙酸巴多昔芬被分散于上述固体溶液和/或固体溶胶(固体胶体溶液)，上述重量百分比以整个组合物总重量为基础。

维生素ETPGS为水溶性表面活性剂，在本发明可作抗氧剂。

PEG6000-8000具有较好的水溶性，特别是极低的吸湿性，PEG6000在温度25℃下能耐受相对湿度98％的高湿，且其在温度25℃时的最大平衡吸湿量仅为1.4％，PEG的亲水性及吸湿性随分子量增大而减少，因而，PEG6000-8000在本发明可作隔湿剂，具有良好隔离湿气的作用。

PEG6000-8000与维生素ETPGS在本发明除了作亲水基质，可使乙酸巴多昔芬在组合物基质中易于分散，并可使其在水性介质易于溶出，提高乙酸巴多昔芬的溶解(出)速度，从而提高其制剂的配制便利性和体内生物利用度；更重要的是，它们能协同作用，进一步提高乙酸巴多昔芬组合物在制备、储存等过程中的化学稳定性。

本发明涉及的乙酸巴多昔芬组合物还可以包含亲油性抗氧剂，例如维生素E、五倍子酸丙酯及BHA/BHT等中之至少一者，上述亲油性抗氧剂在组合物中的重量百分比，0.1-15％(优选0.5-10％，更优选1-8％，最优选1-5％)，上述重量百分比以整个组合物总重量为基础。

本发明涉及的组合物还可以包含湿润剂，例如蔗糖棕榈酸酯、金属烷基硫酸盐、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酸钠、四级铵化合物、脂肪酸之糖酯、聚乙氧基化脂肪酸酯及脂肪酸之甘油酯中之至少一者，上述湿润剂在组合物中的重量百分比，0.1-15％(优选0.5-10％，更优选1-8％，最优选1-5％)，上述重量百分比以整个组合物总重量为基础。

本发明的涂膜的制剂可进一步含有(其他)添加剂，如合适的可药用的填料，润滑剂，粘结剂，矫味剂和/或稀释剂。

作为所使用的“填料”，可以提及例如：有机填料类，其中包括糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物类，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉或糊精；纤维素衍生物类，如结晶纤维素；阿拉伯树胶；或葡聚糖：或无机填料类，其中包括硅酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅酸钙或硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸氢钙；碳酸盐，如碳酸钙；或硫酸盐，如硫酸钙。这些当中，选自纤维素衍生物和糖衍生物中的一种或多种填料是优选使用的，选自乳糖、甘露糖醇和结晶纤维素中的一种或多种填料是更优选使用的，和选自乳糖和/或结晶纤维素中的一种或多种填料是最优选使用的。

作为所使用的“润滑剂”，可提到例如：硬脂酸；硬脂酸金属盐，如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡如蜂蜡或鲸脑油；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；富马酸；硬脂基富马酸钠；脂肪酸糖酯；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，如硅酸醉或水合硅酸盐；或上述淀粉衍生物。这些当中，硬脂酸金属盐是优选使用的。

作为所使用的“粘结剂”，可提到例如：羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或与对于填料所提及的那些相同的化合物。这些当中，羟基丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素是优选使用的。

作为所使用的“矫味剂”，可提到例如：增甜剂，如糖精钠或阿斯巴特；酸化剂，如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；或调味剂，如薄荷醇，柠檬或桔子香精(orange)。

作为可以用于本发明中的掩蔽剂，可提到例如氧化钛。

作为可用于本发明中的着色剂，可提到例如：氧化钛，氧化铁，红色氧化铁，黄色氧化铁或黄色No.5铝色淀滑石。

虽然对于在全部的组合物中配制的(其他)添加剂的量没有特别限制，但优选的是相对于组合物的总重量而言配制5.0-93.5wt％(优选30.0-90.0wt％)的填料，0.5-5.0wt％(优选0.5-3.0wt％)的润滑剂，和0.0-15.0wt％(优选2.5-10.0wt％)的粘结剂。

本发明涉及的组合物的制备工艺包括将维生素ETPGS加热熔化后，加入乙酸巴多昔芬混匀后再加入PEG6000-8000混匀后成混悬液，将混悬液制成滴丸或者颗粒物，并可进一步制成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。

本发明的乙酸巴多昔芬组合物具有更高的化学稳定性及更快的释药速度。

附图说明

图1：实施例3及对照例3样品中活性成分的溶出度测试结果

图2：实验例4及对照例4血药浓度测试结果

【实施例】

实施例1

处方：每1000粒用量：

乙酸巴多昔芬4.52g

维生素ETPGS15.0g

PEG600030.48g

规格：主药含量4.52mg/粒，丸重50mg/粒。

工艺：将乙酸巴多昔芬原料粉碎、研细达150目以上；按处方称取维生素ETPGS、PEG6000；将维生素ETPGS加热熔化后，加入乙酸巴多昔芬混匀后再加入PEG6000混匀后成混悬液；将上述共熔液在80-90℃保温；将上述溶液转移入滴制装置中滴制，溶液温度控制在80-90℃，滴入室温的二甲基硅油中，捞出沥尽硅油，用药用纱布把滴丸表面附着的硅油擦净，即可。

实施例2

处方：每1000粒用量：

乙酸巴多昔芬2.26g

维生素ETPGS2.74g

PEG800045g

规格：主药含量2.26mg/粒，丸重50mg/粒。

工艺：将乙酸巴多昔芬原料粉碎、研细达150目以上；按处方称取维生素ETPGS、PEG8000；将维生素ETPGS加热熔化后，加入乙酸巴多昔芬混匀后再加入PEG8000混匀后成混悬液；将上述共熔液在80-85℃保温；将上述溶液转移入滴制装置中滴制，溶液温度控制在80-85℃，滴入室温的二甲基硅油中，捞出沥尽硅油，用药用纱布把滴丸表面附着的硅油擦净，即可。

实施例3

处方：每1000片用量：

规格：主药含量22.6mg/片，重500mg/片。

工艺：1)、将乙酸巴多昔芬原料粉碎、研细达150目以上；将维生素ETPGS加热熔化后，加入乙酸巴多昔芬混匀后再加入PEG6000混匀后成混悬共熔液；将上述共熔液冷却至室温并粉碎至60-80目；2)、取乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠过80目筛，加入工艺1中的粉碎物、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混匀后压片，即可。

实施例4

处方：每1000粒用量：

规格：主药含量22.6mg/粒，胶囊重400mg/粒。

工艺：将乙酸巴多昔芬原料粉碎、研细达150目以上；按处方称取维生素ETPGS、PEG8000；将维生素ETPGS加热熔化后，加入乙酸巴多昔芬混匀后再加入PEG8000混匀后成混悬共熔液；将上述共熔液冷却至室温并粉碎至60-80目；2)、取蔗糖粉、糊精、微晶纤维素过80目筛，加入工艺1中的粉碎物、胶态二氧化硅混匀后装入胶囊，即可。

对照例

对照例样品1-2：分别把实施例1-2中的原辅料混匀制成物理混合物作其对照品(备注：除没有熔融工艺过程外，其他与其实施例相同，如乙酸巴多昔芬原料粉碎粒度)。

对照例样品3：1)将乙酸巴多昔芬原料粉碎、研细达150目以上(乙酸巴多昔芬原料粉碎粒度与实施例相同)；2)、取乳糖一水合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、维生素ETPGS及PEG6000过80目筛，加入上述乙酸巴多昔芬、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混匀后与实施例同法压片，即可。

对照例样品4：1)将乙酸巴多昔芬原料粉碎、研细达150目以上(乙酸巴多昔芬原料粉碎粒度与实施例相同)；2)、取蔗糖粉、糊精、微晶纤维素、维生素ETPGS及PEG8000过80目筛，加入上述乙酸巴多昔芬、胶态二氧化硅混匀后装入胶囊，即可。

检测例1制备及贮藏过程中主药稳定性测试

实验样品：

实施例1-4中制备的样品(样品中共含醋酸巴多昔芬(BZA)22.6mg，合巴多昔芬20mg)

对照例样品1-4：(样品中共含醋酸巴多昔芬(BZA)22.6mg，合巴多昔芬20mg)。

上述实验例及对照例样品置入温度40℃及相对湿度90％的环境下30天及60天后检测醋酸巴多昔芬(BZA)的含量(相对标示量)。结果见表1：

表1醋酸巴多昔芬的含量(相对标示量)测定结果

	0天	30天	60天
				实施例1	99.8	97.5	94.7
对照例1	99.9	92.7	83.8
				实施例2	99.3	97.8	95.5
对照例2	99.5	91.3	81.6
				实施例3	99.7	96.3	92.4
对照例3	99.6	90.4	80.5
				实施例4	99.4	96.8	93.9
对照例4	99.2	91.2	82.6

结果显示，实施例样品较对照例样品活性成分有更高的化学稳定性。

检测例2实施例样品中活性成分的释放度及血药浓度测试

实验样品：

实施例3、4中制备的样品(样品中共含醋酸巴多昔芬(BZA)22.6mg，合巴多昔芬20mg)

对照例样品3、4：(样品中共含醋酸巴多昔芬(BZA)22.6mg，合巴多昔芬20mg)。

测定(用HPLC法)实施例3、3样品中活性成分的溶出度，结果见附图1。

以BEAGLE犬为试验对象，单剂量交叉口服给药：分别一次服实施例4中制备的样品10粒(样品中共含醋酸巴多昔芬(BZA)22.6mg，合巴多昔芬20mg)及对照例样品4一粒(样品中共含醋酸巴多昔芬(BZA)22.6mg，合巴多昔芬20mg)，一天给药一次，测定血药浓度，结果见图2。

结果显示，实验例较对照例具有更好的体外释药特性及更好的体内释药特性(tm更小，AUC更大)。

Claims (2)

1.一种性能优异的乙酸巴多昔芬组合物，该组合物包括重量百分比为1-20%的乙酸巴多昔芬，重量百分比为60-95%的PEG　6000－8000，及重量百分比分别为2-30%的维生素ETPGS，其中，上述乙酸巴多昔芬的重量百分比与上述维生素ETPGS的重量百分比之比不超过1︰1，上述PEG　6000－8000与维生素ETPGS形成固体溶液和/或固体溶胶，上述乙酸巴多昔芬被分散于上述固体溶液和/或固体溶胶，上述重量百分比以整个组合物总重量为基础,且该组合物的每1000粒用量如下:

乙酸巴多昔芬 4.52g 维生素E TPGS 15.0g PEG　6000 30.48g

其规格为:主药含量4.52mg/粒，丸重50mg/粒；

或者，每1000粒用量如下:

乙酸巴多昔芬 2.26g 维生素E TPGS 2.74g PEG　8000 45g

其规格为:主药含量2.26mg/粒，丸重50mg/粒；

或者，每1000片用量如下:

乙酸巴多昔芬 22.6g 维生素E TPGS 70.0g PEG　6000 139 g 乳糖一水合物 107g 微晶纤维素 90g 预胶化淀粉 30g 羟基乙酸淀粉钠 37.6g 胶态二氧化硅 2g 硬脂酸镁 1.8g

其规格为:主药含量22.6mg/片，重500mg/片；

或者，每1000粒用量如下:

乙酸巴多昔芬 22.6g 维生素E TPGS 45.0g PEG　8000 158g 蔗糖粉 80g 糊精 40g 微晶纤维素 53.4g 胶态二氧化硅 1g

其规格为:主药含量22.6mg/粒，胶囊重400mg/粒。

2.根据权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于该方法包括将维生素ETPGS加热熔化后，加入乙酸巴多昔芬混匀后再加入PEG6000－8000混匀后成混悬液，再将混悬液制成滴丸或者颗粒物。