CN104546794A

CN104546794A - 一种醋酸巴多昔芬胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN104546794A
Application number: CN201510001002.7A
Authority: CN
Inventors: 许尤新; 刁媛媛; 马苏峰
Original assignee: BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd; Aventis Pharma Hainan Co Ltd
Priority date: 2015-01-05
Filing date: 2015-01-05
Publication date: 2015-04-29

Abstract

本发明公开了一种醋酸巴多昔芬胶囊，用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。该胶囊携带及服用方便，同时相比于片剂、丸剂，其在胃中分散、溶出更迅速，起效更快。同时，本发明亦公开了一种醋酸巴多昔芬胶囊的制备方法，与一般胶囊制粒方式相比，采用本发明所述方法制备的胶囊颗粒可以有效改善药物及其制剂的稳定性。

Description

一种醋酸巴多昔芬胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及选择性雌激素受体调节剂1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸（醋酸巴多昔芬，bazedoxifene acetate）胶囊剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，POP）是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命，增加国家及家庭财力与人力负担。

醋酸巴多昔芬（1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸）属于一类选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的药物，其可竞争性抑制1713-雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症及绝经妇女的椎骨骨折风险。目前，由惠氏公司研发的，后转让至辉瑞公司的醋酸巴多昔芬片（Conbriza）已获得欧盟及日本的上市授权。此外，美国时间2013年10月3日，FDA正式批准Duavee（雌激素/巴多昔芬复合制剂）用于治疗中至重度更年期相关潮热（血管舒缩症状）及预防绝经后骨质疏松。

目前国内尚无醋酸巴多昔芬的上市制剂，处于再审阶段的共有四家，其申请的剂型均为片剂。此外，国内授权的几种醋酸巴多昔芬的剂型相关专利均为惠氏公司申请。其中专利CN101304731公开了一种用于治疗产后绝经妇女骨质疏松症的药物组合物，该组合物中巴多昔芬大都以A晶型存在；专利CN1842177公开了一种醋酸巴多昔芬的固体分散体，可以有效提高药物的体内生物利用度。

相比于以上两篇专利，本文所述内容主要关注于药物制剂的稳定性。对于提高药物制剂的长期稳定性一直是制剂开发格外关注的重要方面，本文所述的醋酸巴多昔芬胶囊及其制备方法可以有效满足上述需求。同时，胶囊剂不仅携带及服用方便，相比于片剂或丸剂等，其受压力影响小，在胃肠中分散及溶出更迅速，起效更快。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效提高醋酸巴多昔芬药物制剂稳定性的醋酸巴多昔芬胶囊剂及其制备方法。

实现上述目的的本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种醋酸巴多昔芬胶囊剂，其制备方法如下：

a) 将醋酸巴多昔芬与辅料共混后进行干法制粒。

b) 将制得颗粒进行保护层包衣后灌装胶囊。

在一些实施方案中，醋酸巴多昔芬是与二氧化硅共微粉化的。

在一些实施方案中，醋酸巴多昔芬与二氧化硅的比例为10:1至50:1。

在一些实施方案中，醋酸巴多昔芬的存在量为约1.0至约40.0 mg。

在一些实施方案中，醋酸巴多昔芬的存在量为约5.0至约30.0 mg。

在一些实施方案中，醋酸巴多昔芬的存在量为约15.0至约25.0 mg。

在一些实施方案中，胶囊内容物包括0.25-10%的醋酸巴多昔芬、10-80%的填充剂、5-20%的黏合剂、0.1-2%的抗氧剂、0.05-2%的润滑剂。

在一些实施方案中，填充剂为甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。

在一些实施方案中，黏合剂为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糊精中的一种或多种，优选为预胶化淀粉。

在一些实施方案中，抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸烟酰胺、生育酚中的一种或多种，优选为抗坏血酸。

在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选为二氧化硅。

在一些实施方案中，胶囊内容物颗粒包括一层保护层包衣。

在一些实施方案中，保护衣成分占胶囊内容物重量的1-5%。

在一些实施方案中，保护衣成分选自Eudrigit E100、PEG6000和滑石粉。

在一些实施方案中，醋酸巴多昔芬胶囊剂由以下步骤制备而成：

（1）将醋酸巴多昔芬与二氧化硅共微粉化；

（2）将共微粉的原料与填充剂、黏合剂、抗氧剂等量递加混匀；

（3）将上述混合物进行干法制粒；

（4）将制得颗粒进行包衣后灌装胶囊。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种醋酸巴多昔芬胶囊剂及其制备方法，但本发明不受其限制。

实施例1 醋酸巴多昔芬胶囊（20mg）的制备

制备工艺：

（1）将醋酸巴多昔芬与二氧化硅共微粉化；

（2）将共微粉的原料与处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、抗坏血酸等量递加混匀；

（3）将上述混合物进行干法制粒，控制颗粒粒度，使30-80目之间的颗粒占70-80%；

（4）配制包衣液，采用流化床对颗粒进行包衣；

（5）包衣完毕后，灌装1号胶囊，装量范围370-430 mg。

实施例2醋酸巴多昔芬胶囊（20mg）的制备

制备工艺：

（1）将醋酸巴多昔芬与二氧化硅共微粉化；

（4）配制包衣液，采用流化床对颗粒进行包衣；

（5）包衣完毕后，灌装1号胶囊，装量范围370-430 mg。

对比实施例1醋酸巴多昔芬胶囊（20mg）的制备

制备工艺：

（1）将醋酸巴多昔芬与二氧化硅共微粉化；

（4）将颗粒灌装1号胶囊，装量范围370-430 mg。

对比实施例2醋酸巴多昔芬胶囊（20mg）的制备

制备工艺：

（1）将醋酸巴多昔芬与二氧化硅共微粉化；

（4）将颗粒灌装1号胶囊，装量范围370-430 mg。

试验例1：醋酸巴多昔芬胶囊稳定性考察

取实施例及对比实施例中胶囊内容物进行稳定性加速实验，结果见表1：根据《中国药典》药物稳定性试验指导原则，试验样品在高湿92.5%条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样进行外观性状、含量和有关物质的检测。

表1醋酸巴多昔芬胶囊稳定性考察试验结果

由上表知采用本发明所述制备方法制备的醋酸巴多昔芬胶囊更为稳定。

Claims

1.一种醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于按以下方法制备：

将醋酸巴多昔芬与辅料共混后进行干法制粒，其中醋酸巴多昔芬的存在量为1.0至40.0 mg；

将制得颗粒进行保护层包衣后灌装胶囊，保护衣成分占胶囊内容物重量的1-5%。

2.根据权利要求1所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于醋酸巴多昔芬是与二氧化硅共微粉化的，醋酸巴多昔芬与二氧化硅的比例为10:1至50:1。

3.根据权利要求1所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于所述的醋酸巴多昔芬的存在量为5.0至30.0 mg。

4.根据权利要求1所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于所述的醋酸巴多昔芬的存在量为15.0至25.0 mg。

5.根据权利要求1所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于胶囊内容物包括0.25-10%的醋酸巴多昔芬、10-80%的填充剂、5-20%的黏合剂、0.1-2%的抗氧剂、0.05-2%的润滑剂。

6.根据权利要求5所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于所述的填充剂为甘

露醇、木糖醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种；黏合剂为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糊精中的一种或多种；抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸烟酰胺、生育酚中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于所述的填充剂选自乳糖和微晶纤维素；黏合剂选自预胶化淀粉；抗氧化剂选自抗坏血酸；润滑剂选自二氧化硅。

8.根据权利要求1所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于保护衣成分选自Eudrigit E100、PEG6000和滑石粉。

9.根据权利要求1所述的醋酸巴多昔芬胶囊，其特征在于，所述的醋酸巴多昔芬胶囊由以下步骤制备而成：

（1）将醋酸巴多昔芬与胶体二氧化硅共微粉化；

（3）将上述混合物进行干法制粒；

（4）将制得颗粒进行包衣后灌装胶囊。

10.根据权利要求1所述的醋酸巴多昔芬胶囊可以用于预防妇女绝经后的骨质疏松。