PL114190B1 - Process for preparing novel hydroxyl derivatives of 2-phenyl-3-arylobenzothiophenes - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków 2-fenylo-3-aroilobenzotiofe- nowych o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alko- ksylowa o 1—5 atomach wegla, Ri oznacza atom Wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, acyloksylowa o 1—5 atomach we¬ gla, alkoksykarbonyloksylowa o 1—5 atomach wegla, benzoiloksylowa, adamantoiloksylowa, a- 114190z 114 190 4 tom chloru lub bromu albo grupe o wzorze 2, oraz R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 oznacza¬ ja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub R3 i R4 tworza, razem z atomem azotu do które¬ go sa przylaczone, pierscien heterocykliczny pi- rolidyny, piperydyny, szesciometylenoiminy lub morfoliny, przy czym gdy R2 oznacza atom wo¬ doru, to Ri oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników, R, Ri i R2 oznacza grupe hydroksylowa, oraz dopuszczalnych w farmacji nie¬ toksycznych addycyjnych soli kwasowych zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Rj i R2 oznaczaja grupe o wzorze 2.Sposób powyzszy polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R11 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, fenacyloksylowa lub p-chlorow- cofenacyloksylowa, Ri11 oznacza atom wodoru, gru¬ pe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, fenacyloksylowa, p-chlorowcofenacyloksylo- wa, alkoksy-Cj-4-karbonyloksylowa, benzoiloksylo- wa, adamantoiloksylowa, atom chloru, bromu lub grupe o wzorze 2, R2n oznacza atom wodoru, gru¬ pe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, fenacyloksylowa, p-chlorowcofenacyloksylo- wa lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja alkil o 1—4 ato¬ mach wegla, albo razem z atomem azotu do któ¬ rego sa przylaczone tworza pierscien pirolidyno- wy, piperydynowy, szesciometylenoiminowy lub morfoiinowy, przy czym co najmniej jeden z pod¬ stawników R11, Rin i R2U oznacza grupe fenacy¬ loksylowa lub p-chlorowcofenacyloksylowa, pod¬ daje sie reakcji z cynkiem w kwasie octowym w tempearturze okolo 60°C lub zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R1, Ri1 lub R21 posiadaja to samo znaczenie co R, Ri i R2 podane powyzej, przy czynie gdy R21 oznacza atom wodoru, to Ri oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzo¬ rze 2, w którym R3 i R4 maja powyzsze znacze¬ nie oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstaw¬ ników R1, Ri1 i R21 oznacza grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla poddaje sie reakcji z chlo¬ rowodorkiem pirydyny lub tioetoksylanem sodo¬ wym, lub trójbromkiem boru.Do dopuszczalnych w farmacji nietoksycznych addycyjnych soli kwasowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R i/lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 2, naleza sole kwasów organicznych i nieorganicznych, takie jak otrzymane w reakcji z chlorowodorem, kwasem siarkowym, kwasem sul¬ fonowym, winowym, fumarowym, bromowodoro- wym, kwasem glikolowym, cytrynowym, maleino- wym, fosforowym, bursztynowym, octowym lub azotowym. Korzystnymi sa sole addycyjne kwa¬ su cytrynowego. Sole powyzsze otrzymuje sie znanymi sposobami.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—5 atomach we¬ gla" odnosi sie zarówno do grup o lancuchu pro¬ stym, jak i rozgalezionym, takich jak metylo¬ wa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-buty- lowa, Ill-rz.-butylowa, izobutylowa i Il-rz.-buty- _ Iowa.Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—5 atomach wegla*' odnosi sie do grup o lancuchu alkilowym zarówno prostym, jak i rozgalezionym, takich jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopro- poksylowa, n-butyloksylowa, izobutyloksylowa, III- -rz.-butyloksylowa, Il-rz.-butyloksylowa-n-amylo- ksylowa, izoamyloksylowa, Ill-rz.-amyloksylowa lub Il-rz.-butyloksylowa.Okreslenie „grupa acyloksylowa o 1—5 atomach wegla" oznacza w opisie takie grupy, jak formy- loksylowa, acetoksylowa, propionyloksylowa, buty- roksylowa, waleryloksylowa.Okreslenie „grupa alkoksykarbonyloksylowa o 1—5 atomach wegla" oznacza w opisie takie gru¬ py,, jak metoksykarbonyloksylowa, etoksykarbony- loksylowa, propoksykarbonyloksylowa, butoksykar- bonyloksylowa lub pentyloksykarbonyloksylowa.Niektóre grupy benzotiofenów sa szczególnie ko¬ rzystne. Naleza do nich zwiazki o wzorze 1, w którym R i Rt maja znaczenie podane uprzed¬ nio, a R? oznacza grupe o wzorze 2. Nastepna ko¬ rzystna grupa sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru oraz albo R oznacza grupe hydroksylowa albo Rj grupe o wzorze 2.Nastepna grupa korzystnych zwiazków sa zwiaz¬ ki o wzorze (1, w którym R2 oznacza grupe hy¬ droksylowa, a Rj nie oznacza grupy hydroksylo¬ wej lub grupy alkoksylowej o 1—5 atomach we¬ gla. Dalej, korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla oraz Rj oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 2, z tym, ze tylko jeden z podstawników R i Rj- jest atomem wodoru. Ponadto, korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe alkoksy¬ lowa o 1—5 atomach wegla, a R i Rj oznaczaja grupe hydroksylowa.W przypadkach gdy Rj i/lub R2 oznaczaja gru¬ pe o wzorze 2 korzystnymi sa zwiazki, w któ¬ rych R3 i R4 oznaczaja grupe metylowa, R3 i R4 oznaczaja grupe etylowa lub R3 i R4 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczo¬ ne, pierscien pirolidyny.Jesli na zwiazek o wzorze 1, w którym jeden sposród podstawników R, Ri i R2 oznacza grupe alkoksylowa, dziala sie chlorowodorkiem pirydy¬ ny w temperaturze wrzenia, nastepuje odszczepie- nie tych grup z wytworzeniem funkcji hydroksy¬ lowej. * Selektywne odszczepienie grup alkoksylowych ó- siaga sie stosujac reagenty wybiórczo atakujace grupe alkoksylowa w okreslonej pozycji czastecz¬ ki. Dla odszczepienia grupy alkoksylowej R2 z pozostawieniem nienaruszonych grup metoksylo- wych R i/lub Rj stosuje sie tioetoksylan sodowy.Benzotiofen poddaje sie reakcji z tioetoksylanem sodowym w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze wy¬ noszacej 50—80°C, w ciagu okresu czasu potrzeb- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 114 196 6 hego dla przeprowadzenia tej reakcji. Przebieg reakcji mozna kontrolowac okresowo za pomoca chromatografii cienkowarstwowej mieszaniny reak¬ cyjnej. Reakcje uwaza sie za zakonczona, jesli nie stwierdza sie obecnosci lub jesli pozostaje ma¬ la ilosc wyjsciowego benzotiofenu.W celu odszczepienia grupy alkoksylowej R i/lub B1 z pozostawieniem nienaruszonej grupy alko¬ ksylowej R2 stosuje sie trójbromek borowy. Reak¬ cje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlioiriku metylenu. W przypadku, gdy zarówno R jak i ^ sa grupami metoksylo- wymi oitrszyimujie sie rózne produkty, w zaleznosci ¦od teimperiatury i czasu prowadzenia reakcji. Jesli reakcje prowadzi sie przez dlugi okres czasu, np. w ciagu 2i0i—36 godizin, w temperaturze pokojowej, odszczepieniu ulegaja obie grupy alkoksylowe i otrzymuje sie pochodna dwuhydroksylowa.Proces mozna zmieniac, skracajac czas trwania reakcji. W tym przypadku otrzymuje sie miesza¬ nine zwiazków badz z odszczepiona grupa alko- ksylowa R badz R±. Wtedy pozadany produkt trze¬ ba wydzielac z mieszaniny stosujac zwykle tech¬ niki, takie jak rozdzial chromatograficzny.W wariancie sposobu, dla otrzymania zwiazku, w którym R, R± i/lub R2 oznaczaja grupe hy¬ droksylowa, stosuje sie podczas syntezy odpowied¬ nie grupy chroniace funkcje karboksylowa. Tak wiec, R, Rj i/lub R2 moga oznaczac grupe fena- cyloksylowa lub p-chlorowcofenacyloksylowa, taka jak p-chloro- lub p-bromofenacyloksylowa. Reszte fenacylowa kazdej z tych grup mozna latwo od- szczepiac w reakcji z cynkiem w kwasie octo¬ wym, w temperaturze okolo 60°C i w ciagu 1 go¬ dziny, otrzymujac odpowiednie pochodne hydro¬ ksylowe. Wybór kolejnosci poszczególnych etapów syntezy prowadzacej do otrzymania zwiazków za¬ wierajacych w. odpowiedniej pozycji odpowiednie podstawniki, jest latwy dla znajacych zagadnie¬ nie.Zwiazki o wzorze 1, w którym R, RA i R2 oz¬ nacza grupe hydroksylowa sa cennymi srodkami farmaceutycznymi lub pólproduktami do ich wy¬ twarzania. Te z nich, które sa srodkami farma¬ ceutycznymi wykazuja dzialanie przeciwplodnos- ciowe i sa zwlaszcza przydatne do podawania do¬ ustnego ptakom i ssakom. Zwiazki o wzorze 1 sluza wiec do regulowania^ populacji zwierzecych oraz jako srodki antykoncepcyjne^ dla istot zy¬ wych. Zwiazki o wzorze 1 . moga równiez sluzyc do zwalczania szkodników zwierzat. Zwiazki po¬ wyzsze mozna przetwarzac w mieszaniny z przy-- netami i/lub atrakantami i umieszczac w miejs¬ cach zerowania dostepnych dla niepozadanych gry¬ zoni i innych malych zwierzat, w tym takze z rodziny psów, takich jak kojoty, lisy, wilki, sza¬ kale i dzikie psy, oraz ptaków, takich jak szpaki, drozdy, kosy lub golebie. Ze wzgledu na ich ak¬ tywnosc, zwiazki powyzsze mozna stosowac dla zmniejszenia ryzyka wypadków w lotnictwie przez eliminowanie ptaków i zwierzat z pól startowyen i sasiedztwa lotnisk. Zwiazki powyzsze mozna równiez stosowac dla zmniejszenia populacji-nie¬ pozadanych ptaków • i zwierzat przenoszacych za¬ razy oraz wplywajacych niekorzystnie na srodo¬ wisko wiejskie i miejskie.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac same lub wytwarzac z nich preparaty farmaceutyczne w pojedynczych dawkach przeznaczonych- do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Do sporza¬ dzania preparatów mozna stosowac dopuszczalne w farmacji nosniki, takie jak substancje stale lub ciecze organiczne lub nieorganiczne. Jako nos¬ niki stosuje sie substancje znane. Preparaty mo¬ ga miec postac tabletek, granulek, kapsulek, za¬ wiesin lub roztworów.Zwiazki o wzorze 1 podawane w skutecznej ilo¬ sci zapobiegaja ciazy u ssaków. Normalna dawka dzienna wynosi 0,04—20 mg/kg wagi ciala. Korzy¬ stna dawka dzienna wynosi 0,04—0,4 mg/kg wagi ciala biorcy.Stwierdzono, ze niektóre ze zwiazków o wzorze 1, wykazuja takze dzialanie przeciwnowotworowe.Sa to zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 2.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarza¬ nia substratów, sposób wedlug wynalazku oraz za¬ stosowanie Otrzymanych produktów i aktywnosc zwiazków o wzorze X. Przyklady nie ograniczaja zakresu sposobu wedlug wynalazku. Przyklady 1—3 dotycza wytwarzania podstawowych pólproduk¬ tów.Przyklad I. 2-fenylobenzotiofen.Do 300 ml pirydyny dodaje sie 150 g (0,75 mola) a-bromoacetofenonu oraz 83 g (0,75 mola) tiofe- nolu i calosc ogrzewa sie w ciagu szesciu godzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie odparowuje sie pirydyne a pozostalosc rozpuszcza w octanie ety¬ lu.Roztwór octanowy przemywa sie wyczerpujaco In roztworem wodorotlenku sodowego i In kwa¬ sem solnym, po czym suszy nad siarczanem mag¬ nezu, saczy i odparowuje otrzymujac brazowy oleisty produkt. Produkt ten krystalizuje sie z alkoholu etylowego w temperaturze 0°C. Otrzy¬ muje sie 116 g *68% a-/fenylotio/acetofenonu w postaci bialych krysztalów ó temperaturze top¬ nienia 52—53°C.Analiza elementarna: obliczono • dla wzoru: Ci4Hi2ÓS: C — 73,65, H — 5,30, O — 7,01,-S — 14,04°/o; znaleziono C — 73,46, H — 5,50, O — 7,25, S — 14,30.Powyzszy produkt cyklizuje sie z równoczesna izomeryzacja grupy fenylowej z pozycji 3 do "po¬ zycji 2 otrzymanego benzotiofenu. W tym celu 63,8 g (Wfenylotio/acetofenonu dodaje sie w. tem¬ peraturze 100°C do 450 g kwasu polifosforowe- go. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 190°C, po czym dodaje sie do niej lodu.Produkt ekstrahuje sie eterem etylowym, roz¬ twór eterowy suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac brazowy staly produkt który rekrystalizuje sie z mieszaniny acetonu i etanolu. Otrzymuje sie 35,2 g (60%) zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad II. 2-/4-metoksyfenylo/benzotiofen; 10 15 20 25 31 35 40 45 50 55 60114 IdO 6 Do mieszaniny 45,8 g (0,2 mola) bromku p- • metoksyfenacylu i 22,0 tiofenolu w etanolu wkrap- la sie podczas mieszania roztwór 12 g wodoro¬ tlenku potasowego w 30 ml wody.Po uplywie okolo 30 minut wytraca sie osad, który odsacza sie i rozpuszcza w eterze. Roztwór suszy sie, zateza, ochladza i saczy. Otrzymuje sie a-/fenylotio/-4-metoksyacetofenon o temperaturze topnienia 83—85°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C15H1402S: C — 69,74, H — 5,46%; znaleziono: C — 69,52, H — 5,48%.Produkt cyklizuje sie i izpmeryzuje tak samo, jak w przykladzie I, ogrzewajac w lazni olejo¬ wej, w temperaturze do okolo 110°C, z kwasem polifosforowym. Calosc miesza sie i utrzymuje w temperaturze 100—110°C w ciagu .okolo jednej godziny, po czym ochladza sie i dodaje wody.Wodna mieszanine ekstrahuje sie chloroitermem.Roztwór chloroformowy suszy sie i zateza. Po odsaczeniu otrzymuje sie 6,0 g zwiazku tytulowe¬ go o temperaturze topnienia 188—190°C. Produkt oczyszcza sie poprzez rektrystalizacje z etano¬ lu.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C15Hi2OS: C — 74,97, H — 5,03, O — 6,66%, znaleziono: C — 74,69, H — 5,19, O — 6,75%.Przyklad III. 2-/4-metoksyfenylo/-6-metoksy- benzotiofen.Do 700 ml etanolu dodaje sie 50,0 g (0,356 mo¬ la) m-metoksytiofenolu, a nastepnie 20 g (0,36 mola) wodorotlenku potasowego w pastylkach o- raz 82*5 g (0,36 mola) a-bromo-4-metoksyacetofe- nonu w malych porcjach. Podczas dodawania sub- stratów utrzymuje sie temperature okolo 25°C.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu trzech godzin w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie odparowuje sie eta¬ nol.Brazowa oleista pozostalosc dodaje sie do dwóch litrów wody i 1,5 litra eteru etylowego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc homogenizuje sie w mieszaninie ete¬ ru etylowego i naftowego (3 : 1). Osad odsacza sie i suszy.Otrzymuje sie 78,5 (76%) a-/3-metoksyfenylotio/- -4-metoksyacetofenonu w postaci rózowego, kry¬ stalicznego osadu o temperaturze topnienia 53— —54°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci6Hi603S: C — 66,64, H — 5,59, O — 16,64, S — 11,12%, znaleziono: C — 66,55, H — 5,87, O — 16,82, S¦ — 10,86%.Powyzszy produkt cyklizuje sie i izomeryzuje.W tym celu 50 g (0,173 mola) produktu dodaje sie do 250 g kwasu polifosforowego ogrzewanego wstepnie do temperatury okolo 95PC. Calosc mie¬ sza sie energicznie w temperaturze 115—120°C.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje, ze re¬ akcja zachodzi w ciagu okolo 5 minut.Po uplywie 30 minut dodaje sie do mieszaniny lodu. Temperatura wzrasta wtedy do okolo jL30°C i dodaje sie nastepna porcje lodu. Dodaje sie wody i odsacza wytracony krystaliczny osad. Bra¬ zowy osad zawiesza sie w cieplym metanolu, o- chladza i odsacza. Po rekrystalizacji z 2,5 litra octanu etylu otrzymuje sie 30 g zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 193—194°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: Ci6H1402S: C — 71,08, H — 5,22, O — 11,84, S — 11,86%, znaleziono: C — 71,03, H — 5,30, O— 11,81, S — 11,60%. / J Przyklad IV. Wytwarzanie 2-fenylo-3-/4-me- toksybenzoiloZ-benzotiofenu.Do 75 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 7,0 g (0,033 mola) 2-fenylobenzotiofenu i 5,80 g (0,034 mola) chlorku 4-anizoilu. Mieszanine ochladza sie do temperatury 0°C i dodaje 4,65 g (0,035 mola) chlorku glinu, po czym miesza sie/ w ciagu jed¬ nej godziny i dodaje lodu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 250 ml metanolu.i 5n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, calosc ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia, odpa¬ rowuje i do pozostalosci dodaje eteru i wody.Warstwe eterowa oddziela sie i przemywa In roztworem wodorotlenku sodowego, In kwasem solnym i roztworem chlorku sodowego. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem magnezu, sa¬ czy i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu z dodatkiem wegla drzewnego.Otrzymuje sie 7,7 g (67%) 2-fenylo-3-/4-metoksy- benzoiloZ-benzotiofenu w postaci jasnozóltych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 107—<109°C. Wi¬ dmo masowe: znaleziono: 344, teoretycznie 344.Przyklad V. Wytwarzanie 27fenylo-3-/4-hy- droksybenzoilo/-benzotiofenu.Mieszanine 4,0 g (0,012 mola) produktu z przy¬ kladu IV i 20 g chlorowodorku pirydyny ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia w ciagu jednej godziny. Ciepla mieszanine reakcyjna wlewa sie na mieszanine wody z lodem w mieszalniku i odsacza otrzymany krystaliczny osad. Osad roz¬ puszcza sie w octanie etylu, po czym przemywa roztwór nasycony roztworem wodnym chlorku so¬ dowego i suszy nadv siarczanem' magnezu.Natychmiast po wysuszeniu roztwór octanowy chromatograiuje sie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac do elucji octan etylu. Eluat odparowuje sie, otrzymujac ciemnozólty olej, krystalizujacy powo¬ li przy przechowywaniu. Po rekrystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i wody i wysuszeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 2,79 g (73%) zwiazku tytulowego w postaci bladozóltych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 163—165°C.Analiza elementarna: ' / obliczono dla wzoru: C21H14O2S: C — 76,34, H — 4,27, O — 9,68, S — 9,70(%; znaleziono: C — -76,31, H — 4,48, O — 9,76, S — 9,70%. 65 ' Widmo masowe: znaleziono 330, teoretycznie 330, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 114 190 10 Przyklad VI. Wytwarzanie 2-fenylo-3-benzo- ilo-6-metoksybenzotiofenu.Do mieszaniny 100 g (0,788 mola) chlorku oskali- lu w 100 ml 1,2-dwuchloroetanu wkrapla sie w temperaturze 25°C, mieszanine 25 g (0,179 mola) m-metoksytiofenu w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu wkrapla sie w temperaturze 25°C, mieszanine 25 g (0,179 mola) m-metoksytiofenolu w 50 ml -1,2-. -dwuchloroetanu.Po zakonczeniu dodawania, calosc ogrzewa sie w ciagu jednej godziny w temperaturze wrze¬ nia, a nastepnie miesza przez noc. Rozpuszczal¬ nik i nadmiar chlorku oksalilu odparowuje sie i dodaje 100 ml swiezego 1,2-dwuchloroetanu, po czym ochladza calosc do temperatury 0°C i do¬ daje w trzech porcjach 23,8 g (0,178 mola) chlor¬ ku glinu. Po 15 minutach mieszania dodaje sie lodu i odparowuje 1,2-dwuchloroetan. Wytracone krysztaly odsacza sie i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 31,2 g (89%) 6-metoksy-2,3-dwu- keto-2,3-dwuwodorobenzotiofenu. Próbka do celów analitycznych, krystalizowana z mieszaniny me¬ tanolu i wody, ma temperature topnienia 165— —166°C.Do mieszaniny 31,0 g (0,159 mola) powyzszego dwuketobenzotiofenu i 24,8 g (0,234 mola) wegla¬ nu sodowego w 350 ml wrzacej wody dodaje sie mieszanine 79,4 g (0,466 mola) kwasu a-chlorofe- nylooctowego i 37,0 g (0,349 mola) weglanu sodo¬ wego w 500 ml wody, który to roztwór przygo¬ towuje sie w temperaturze 0°C.Po zakonczeniu dodawania calosc ogrzewa sie w ciagu 5 minut, dodaje wegla aktywnego,* ochla¬ dza do temperatury 30°C i saczy.Przesacz zakwasza sie, dodajac 100 ml 12n kwa¬ su solnego. Wytraca sie zólty olej, krystalizujacy podczas przechowywania. Mieszanine homogenizu¬ je sie w mieszalniku, przemywa woda, saczy i suszy nad zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 35—40°C. Otrzymuje sie 53,9 g (98%) kwasu a-/2-karboksykarbonylo-5-metoksyfenylotio/- -fenylooctowego.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C17H1406S: C — 58,95, H — 4,07, O'— 27,72, S — 9,20%, znaleziono: C — 58,83, H — 4,13, O — 27,89, S — 9,03"%.Mieszanine 53 g (0,153 mola) powyzszego kwa¬ su fenylooctowego i 63 g .(0,765 mola) Nbezwod- nego octanu sodowego w 780 g (7,65 mola) bez¬ wodnika octowego, miesza sie i ogrzewa powoli do temperatury wrzenia, utrzymujac w tej tem¬ peraturze w ciagu 15 minut. Nadmiar bezwodni¬ ka octowego hydrolizuje sie, wkraplajac ostroz¬ nie 1 litr wody. Otrzymana mieszanine wlewa sie do lodu i rozciencza lodem do objetosci 3,5 li¬ tra. Wytracony brazowy osad zbiera sie i dobrze przemywa zimna woda.Otrzymany, wilgotny produkt stosuje sie do dal¬ szej przeróbki bez oczyszczania. Analiza próbki wykazala, ze jest to mieszanina pozadanego 2- fenylo-3-karboksylo-6-metoksybenzotiofenu oraz je¬ go prekursora, bezwodnika kwasu 2-fenylo-3-ace- toksy-6-metoksy-2,3-dwuwodorobenzotiofenodwu- karboksylowego^2,3.Wilgotny produkt ogrzewa sie w ciagu 20 mi¬ nut w temperaturze wrzenia w mieszaninie z 700 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego L 250 ml etanolu. Po odparowaniu etanolu dodaje sie wody z lodem i mieszanine zakwasza, dodajac w temperaturze 0°C, 250 ml 6n kwasu solnego.Wytracony ciemnozólty osad odsacza sie i re- krystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 31,2 g (71%) 2-fenylo-3-karboksy-6-metoksybenzotiofenu o temperaturze topnienia 196—199°C.Analiza elementarna: 15 obliczono dla wzoru: CieH^OaS: C — 67,59, H — 4,25, O — 16,88, S — 11,28%, znaleziono: C — 67,38, H — 4,47, O — 16,85, S — 11,16%.Widmo masowe: znaleziono 284, teoretycznie 284. 10,0 g (0,0352 mola) powyzszego produktu prze¬ ksztalca sie w chlorek kwasowy mieszajac w cia¬ gu 12 godzin, w temperaturze 25°C, w bezwod¬ nym eterze etylowym (200 ml) z dodatkiem 8,3 g (0,07 mola) chlorku tionylu^i dwóch kropli piry¬ dyny. Eter oraz nadmiar tionylu odparowuje sie.Pozostalosc miesza sie z 50 ml benzenu, odparo¬ wuje i jeszcze faz powtarza te operacje. Otrzy¬ many chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 100 ml suchego eteru etylowego i dodaje zawiesine dwu- fenylokadmu. Zawiesine te przygotowuje sie, do¬ dajac w temperaturze 25°C, 5,7 g (0,031 mola) chlorku kadmu do 100 ml eteru etylowego za¬ wierajacego 0,07 mola bromku fenylomagnezowe- Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia, a nastepnie dodaje sie lodu, oddziela warstwe ete¬ rowa i przemywa ja In kwasem solnym, In roz- 40 tworem wodorotlenku sodowego oraz wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego. Roztwór eterowy su¬ szy sie nad siarczanem magnezowym i odparowu¬ je. Otrzymuje sie 12,5 g zóltego krystalicznego osadu, który rekrystalizuje sie z mieszaniny 200 45 ml benzenu i 40 ml heksanu.Otrzymuje sie w pierwszej frakcji 6,4 g, a w drugiej 2,2 g produktu. Laczna wydajnosc wy¬ nosi 71%. Analityczna próbka 2-fenyIo-3-benzoilo- * -6-metoksybenzotiofenu miala, po rekrystalizacji, 50 temperature topnienia 108—110°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C22Hie02S: C — 76,72, H — 4,68, O — 9,29, S — 9,31%, znaleziono: C — 76,65, H — 4,92, O — 9,56, S — 55 9,33%.Widmo riiasowe: znaleziono 344, teoretycznie 344.Przyklad VII. Wytwarzanie 2-fenylo-3-ben- zoilo-6-hydroksybenzotiofenu.Mieszanine 6,0 g (0,017 mola) produktu z przy- 60 kladu VI oraz 25 g chlorowodorku pirydyny o- grzewa sie w ciagu jednej godziny w tempera¬ turze wrzenia, a nastepnie chromatografuje w spo¬ sób podany w przykladzie V. Otrzymany • zólty ' krystaliczny osad rozpuszcza sie w goracym ace- 65 tonie, dodaje metanolu i odparowuje do objeto-11 114 190 12 sci okolo 100 ml, po czym dodaje 10 ml goracej wody. Mieszanine ochladza sie i inicjuje krysta¬ lizacje.Otrzymuje sie 4,4 g (76%) 2-fenylo-3-benzoilo-6- -hydroksybenzotiofenu w postaci zólto-zlotych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 221—222°C.Analiza elementarna: * obliczono dla wzoru: C5iH1402S: C — 76,34, H — 4,27, O — 9,68, S — 9,70%, znaleziono: C — 76,18, H — 4,39, O — 9,40, S. — 9,85%.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-fenylo-3-/4-me- toksybenzoilo/-6-metoksybenzotiofenu.Stosujac postepowanie opisane w przykladzie VI, otrzymuie sie fl),0 g 10,0352 molal 2-fenylo-3-kar- boksy-6-metoksybenzotiofenu i przeksztalca go" w chlorek kwasowy.Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 150 ml 1,2-dwuchloroetanu, a nastepnie dodaje sie 3,89 g (0,036 mola)- anizolu. Po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje sie 4,80 g (0,036 mola) chlorku glinu. Calosc miesza sie w ciagu jednej god7iny w temperaturze 0°C, po czym dodaje sie lodu i oddziela warstwe organiczna, przemy¬ wa ia woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje. btrzymany zólty olej krystalizuje sie z meta¬ nolu i otrzymuje 11,60 g (88%) zwiazku tytulo¬ wego w postaci prawie bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 132—132,5°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C23H1803S; C — 73,77, H — 4,85, O — 12,83, S — 8,56%, znaleziono: C — 74,02, H'— 4,97, O — 13,05, S — 8,38%.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-fenylo-3-/4-hy- droksybenzoilo/-6-hycTroksybenzotiofenu.'Stosujac postepowanie opisane w przykladzie V, 7,0 g (0,0187 mola) produktu z przykladu VIII demetyluje sie, otrzymujac &,72 g (88%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 245—246°C.Analiza elementarna: x obliczono dla wzoru: C2iHi403S: C — 72,81, H — 4,07, O — 13,86, %S — 9,26%, znaleziono:. C — 72,58, H — 4,24, O — l'3,82, S — 9,40%..Widmo masowe: znaleziono 346, teoretycznie 346.Przyklad X. Wytwarzanie 2-/4-metoksyfeny- lo/-3-benzoilo-6-metoksybenzotiofena.Do 300 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie w tem¬ peraturze 0°€, 6,0 g (0,022 mola) 2-/4-metoksyfeny- lo/-6-metoksybenzotiofenu oraz 3,10 g (0,022 mola) chlorku benzoilu. Calosc miesza sie energicznie i dodaje malymi porcjami 3,2 g (0,24 mola) chlor¬ ku glinu.Otrzymany czerwony roztwór miesza sie w ciagu jednej godziny, a nastepnie dodaje wody. Zólta warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 200 ml In roztworu wodorotlenku sodowego i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i suszy nad weglanem potasowym. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie bladozólty osad, któ¬ ry oczyszcza sie za pomoca chromatografii na ze- . lu krzemionkowym, stosujac do "elucji benzen i '5% roztwór octanu etylu w benzenie.Odpowiednie frakcje eluatu daja produkt w po¬ staci zóltych krysztalów. Produkt rekrystalizuje sie z metanolu i otrzymuje 3,5 g (42%) 2-/4-meto- ksyfenylo/-3-benzoilo-6-metoksybenzotiofenu o tem¬ peraturze topnienia 110,5—111°C.Przyklad XI. Wytwarzanie 2-/4-hydroksyfe- nylo7-3-benzoilo-6-hydroksybenzotiofenu. 10 Stosujac postepowanie z przykladu V, 2,5 g (0,0067 mola) produktu z przykladu V demetyluje sie w reakcji z 10 g chlorowodorku pirydyny. O- trzymuje sie 2,1 g (91%) zwiazku tytulowego o temperaturze 203—205°C (z rozkladem). 15 Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C2iH1403S: C — 72,81, H — 4,07, O — 13,86, S — 9,20%, znaleziono: C — 72,54, H — 4,09, O — 13,80, S — 9,23%. " Widmo masowe: znaleziono 346, teoretycznie 346.Przyklad XII. Wytwarzanie 2V4-metoksyfeny- lo/-3-/4^metóksybehzoilo/-6-metoksybenzotiofenu.Do ochlodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 10,0 g (0,037 mola) 2-/4-metoksyfenylo/-6-metoksy- 25 benzotiofenu w 700 ml 1,2-dwuchloroetanu, wkrap- la sie mieszanine 6,31 g (0,037 mola) chlorku 4-ani- zoilu i 5,07 g (0,038 mola) chlorku glinu w 1,2- -dwuchloroetanie. Calosc miesza sie w tempera¬ turze okolo 0°C w ciagu dwóch godzin, a nastep- 30 nie wlewa do wody z lodem. Warstwe organiczna oddziela sie, a wodna ekstrahuje chloroformem.Ekstrakt chloroformowy dolacza sie do warstwy organicznej i przemywa wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda. Ekstrakt organi¬ czny suszy sie nad siarczanem magnezowym i od¬ parowuje, otrzymujac surowy produkt reakcji w postaci oleju, który rozpuszcza sie w 500 ml me¬ tanolu z dodatkiem 15 ml 5n wodorotlenku so¬ dowego. Mieszanine powyzsza ogrzewa sie w cia- 40 gu 30 minut w temperaturze wrzenia, po czym odparowuje metanol. v Pozostalosc ekstrahuje sie eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie wodnym roztworem chlorku 4_ sodowego i woda, po czym odparowuje sie eter i otrzymuje 14,6 g surowego produktu w postaci zóltego, oleju. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje sie 13,9 g (93%) 2-/4-metoksyfenylo/-3- -/4-metoksybenzoilo-6-metoksybenzotiofenu w po- g0 staci zóltego oleju.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C24H20O4S: C — 71,25, H" — 4,98, O — 15,82, S — 7,93%, znaleziono: C — 71,25, H — 4,90, O — 15,78, S — 55 W* Widmo masowe: znaleziono 404, teoretycznie 404.Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-74-hydroksy- fenylo/-3-/4-metoksybenzoilo/-6-hydroksybenzotiofe- nu. 60 Do ochlodzonej do temperatury 10°C miesza¬ niny 53 g produktu z przykladu XII z bezwod¬ nym chloroformem dodaje sie 75 g trójbromku boru. Calosc miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wlewa do 65 wody, oddziela warstwe chloroformowa, pozosta-114 190 ia 14 la warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo chloro¬ formem i oba ekstrakty laczy. Polaczone ekstrak¬ ty saczy sie i zateza przesacz do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, saczy i zateza do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym^ stosujac 10% roz¬ twór eteru w benzenie jako eluent. Frakcje o takich samych wartosciach RF laczy sie i pow¬ tórnie chromatografuje na tlenku glinu, stosu¬ jac jako rczpuszczalnik eter, a do elucji 10% roztwór metanolu w eterze. Otrzymuje sie 5,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 138—140°C.Analiza elementarna:- obliczono dla wzoru: C22H1604S: C — 70,20, H — 4,28, O — 17,00; znaleziono: C — 70,46, H — 4,50, O — 16,87%.Przyklad XIV. Wytwarzanie cytrynianu 2- -fenylo-3-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-benzotiofe- nu.Do 50,0 g (0,328 mola) p-hydroksybenzoesanu metylu w 250 ml bezwodnego N,N-dwumetylofor- mamidu dodaje sie 68 g (0,4 mola) chlorowodor¬ ku N-/2-chloroetylo/-pirolidynyT Nastepnie do mie¬ szaniny dodaje sie porcjami 19,2 g (0,8 mola) wo¬ dorku sodowego. Qdy mieszanina przestaje sie burzyc, ogrzewa sie ja w ciagu 72 godzin w tem¬ peraturze 80°C. Nadmiar wodorku sodowego roz¬ klada sie dodajac po kropli 50 ml metanolu. Roz¬ puszczalniki odparowuje sie, a pozostalosc rozpu¬ szcza w mieszaninie octanu etylu i lodowato zim¬ nej wody.Warstwe octanowa oddziela sie, przemywa trzy¬ krotnie 50 ml wodnego roztworu chlorku sodo¬ wego, suszy nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje. Otrzymany ciemnobrazowy, olej rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje roztwór 400 ml In kwa¬ su solnego. Kwasny ekstrakt przemywa sie dwu¬ krotnie J00 ml eteru, ochladza do temperatury 0°C i alkalizuje dodaiac 250 ml 2n roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Mieszanine alkaliczna eks- trahuje\ sie eterem, ekstrakt eterowy suszy nad siarczanem magnezu i destyluje.Otrzymuje sie 53 g (65%) 4-/2-pirolidynoetoksy/- benzoesanu metalu w postaci prawie bezbarwne¬ go oleju o temperaturze wrzenia 151—155°C/13,33 Pa.Mieszanine, zawierajaca 150 ml metanolu, 30,5 g (0,122 mola) powyzszego produktu oraz ,61,2 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochladza i odparowuje do sucha. Biala po¬ zostalosc rozpuszcza si$ w wodzie i przemywa roztwór kilkakrotnie eterem. Warstwe wodna za¬ kwasza sie, dodajac 4? ml (0,25' mola) 6n kwa¬ su solnego. Kwasny roztwór zateza sie do obje¬ tosci okolo 300 ml i ogrzewa w lazni wodnej do otrzymania klarownego roztworu.Po ochlodzeniu do temperatury 5°C wypada bialy, krystaliczny osad, który odsacza sie, prze¬ mywa zimna woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 29,1 g (87,5%) chloro¬ wodorku kwasu 4-/2-.pirolidynoetoksy/benzoesowe- go o temperaturze topnienia 255—260°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: Ci3H18ClN03: C — 57,46, H — 6,68, N — 5,15, Cl — 13,05%, znaleziono: C — 57,24, H — 6,75, N — 5,11, Cl — 13,07%.Mieszanine' zawierajaca 50 ml benzenu, 5,0 g (0,018 mola) otrzymanego powyzej kwasu benzo¬ esowego, 25 ml (0,35 mola) chlorku tionylu oraz dwie krople dwumetyloformamidu, ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze wrzenia. Po rozpuszczeniu kwasu roztwór staje sie bladozól- ty. Mieszanine odparowuje sie do sucha i dodaje 50* ml 1,2-dwuchloroetanu, po czym znów odpa¬ rowuje do sucha.Otrzymany bialy, krystaliczny chlorowodorek miesza sie z 150 ml 1,2-dwuchloroetanu, 2,4 g (0,018 mola) chlorku glinu oraz 3,78 g (0,018 mo¬ la) 2-fenylobenzotiofenu. Mieszanina przechodzi w ciemny roztwór. Nastepnie dodaje sie dalsze 2,4 g chlorku glinu i calosc miesza przez noc, przy czym z czerwonobrazowego roztworu wydziela sie chlorowodór. Do mieszaniny dodaje, sie lodu, alka¬ lizuje 5n roztworem wodorotlenku sodowego i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w octa¬ nie etylu, przemywa 2n roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w octanie etylu, przemywa 2n roztworem wodorotlenku sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc chromatografuje sie -na zelu krze¬ mionkowym i otrzymuje 6,2 g (81%) wolnej za¬ sady zwiazku tytulowego. Wolna zasade przek¬ sztalca sie w cytrynian dodajac 3,05 g kwasu cytrynowego w 60 ml ketonu metylowoetylowego.Otrzymuje sie 8,23 g zwiazku tytulowego.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C33H33NO9S: C — 63,96, H — 5,37, N — 2,26%, znaleziono: C — 63,67, H — 5,25, N — 2,18%.P r z y kl a d XV. Wytwarzanie cytrynianu 2-fe- nylo-3-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-6-metoksyr benzotiofenu.Do 200 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 6,72, g (0,035 mola) 2-pirolidynoetoksybenzenu, otrzymane¬ go w reakcji z chlorowodorkiem l-pirolidyno-2- -chlorcetanu w obecnosci wodorku sodowego i bezwodnego dwumetyloformamidu, w temperatu¬ rze 0°C. Otrzymana mieszanine ochladza sie do temperatury 0°C i wprowadza nadmiar suchego chlorowodorku dla przeksztalcenia aminy w chip? rowodorek.Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha i biala krystaliczna pozostalosc zawiesza sie w 200 ml 1,2-dwuchloroetanu. Do powyzszej miesza¬ niny dodaje sie chlorek kwasowy, sporzadzony z 10,0 g (0,035 mola) 2-fenylo^3-karboksy-fi-meto- ksybenzotiofenu. Po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje sie 4,8 g (0,036 mola) chlorku glinu, Otrzymuje sie jasnobrazowy roztwór.Nastepnie dodaje sie dalsze 4,8 g chlorku gli¬ nu, mieszanina zabarwia sie na zólto-brazowo i wydziela sie chlorowodór. ^Calosc miesza sia w ciagu nocy, po czym dodaje lodu i alkalizuje. dodajac 5n roztwór wodorotlenku sodowegp* Mie-15 szanine odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu i wody, z malym dodatkiem chloroformu. Warstwe organiczna od*- dziela sie i przemywa 2n roztworem wodorotlen¬ ku sodowego. Produkt ekstrahuje sie z roztwo¬ ru organicznego nadmiarem 0,05n kwasu solne¬ go. Kwasny ekstrakt przemywa sie etetern i al- kalizuje 5n roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje octanem etylu.Roztwór octanowy suszy sie nad siarczanem ma- _gnezu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 6,75 g zwiazku tytulowego w postaci wolnej zasady, któ¬ ra przeksztalca sie w cytrynian w reakcji z 3,0 g kwasu cytrynowego w 60 ml acetonu. Po odpa¬ rowaniu acetonu i utarciu pozostalosci z eterem, otrzymuje sie 8,85 "g (39%) krystalicznego zwiaz¬ ku tytulowego. x Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C34H35NÓioS: C — 62,85, H — 5,43, N — £,16, S — 4,94%, znaleziono: C — 62,95, H — 5,48, N — 1,99, S — 5,05%.Przyklad XVI. Wytwarzanie 2-/4-metoksyfe- nylo/-3-/4-metoksyfenylo/-3-/4-metoksybenzoilo/- -benzotiofenu.Mieszanine, zawierajaca 250 ml 1,2-dwuclUoro- etanu, 15,0 g (0,0625 mola) 2-/4-metoksyfenylo/ben- zotiofenu, 10,74 g (0,063 mola) chlorku anizoilu oraz 8,4 g (0,063 mola) chlorku glinu, pozostawia sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°C.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obec¬ nosc w mieszaninie tylko sladów wyjsciowego ben- zotiofenu.Nastepnie dodaje sie dalsze 1,1 g chlorku ani¬ zoilu i 0,8 g chlorku glinu i calosc miesza sie w ciagu jednej godziny. Stosujac dalej postepo¬ wanie opisane w przykladzie IV, otrzymuje sie 22,7^ g (97%) 2-/4-metoksyfenylo/-3-/4-metoksyben- zoilo/-benzotiofenu o temperaturze topnienia 124— —126°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C23H1803S: C — 73,77, H — 4,85, O — 12,82, S — 8,50%, znaleziono: C — 73,68, H — 4,95, O — 13,01, S — 8,38%.Widmo masowe: znaleziono 374, teoretycznie 374.Przyklad XVII. Wytwarzanie 2-/4-hydroksy- -fenylo/-3-/4-metoksybenzoilo/-benzotiofenu.Do 500 ml chloroformu dodaje sie 15,0 g (0,040 mola) benzotiofenu, otrzymanego wedlug przykla¬ du XVII, a nastepnie w temperaturze 25°C do¬ daje sie 17,9 g (0,071 mola) trójbromku boru. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 16 godzin, po czym do¬ daje wody z lodem. Warstwe chloroformowa od¬ dziela sie, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje.Otrzymuje sie 15,2 g brazowego ^oleju, który chromatografujie sie na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym, o wymiarach, 2,5 X 30 cm, stosujac do elucji 1500 ml benzenu i w gradiencie 1500 ml 10*/© roztworu octanu etylu w benzenie. Otrzy¬ muje sie 9,21 g (64%) 2V4-hydroksyfenylo/-3-/4- -metoksybenzoilo/-benzotiofenu.P r z y~k lad XVIII. Wytwarzanie cytrynianu 2- 1190 16 -[4-/2-pirolidynoetoksy/fenylo]-3-/4-metoksybenzoilo- /-benzotiofenu.Do 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze 0°C, 9,2 g (0,0256 mola) benzotio- 5 fenu z przykladu XVII oraz 4,35 g (0,0256 mola) chlorowodorku N-/2-chloroetylo/pirolidyny, a na¬ stepnie 1,44 g (0,060 mola) wodorku sodowego.Calosc ogrzewa sie w ciagu czterech godzin w temperaturze 70°C.Poniewaz chromatografia cienkowarstwowa wy¬ kazuje obecnosc zwiazku wyjsciowego, do miesza¬ niny dodaje sie jeszcze 0,72 g wodorku sodowego i calosc ogrzewa w ciagu jednej godziny w tem¬ peraturze '80°C. Mieszanine ochladza sie i dodaje lodu. Odparowuje sie dwumetyloformamid i do pozostalosci dodaje wody i eteru. Warstwe etero¬ wa oddziela sie, przemywa dwukrotnie 50 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i 50 ml wod¬ nego roztworu chlorku sodowego. Roztwór ete¬ rowy suszy sie nad weglanem potasowym i od¬ parowuje.Otrzymuje sie 9,3 g (80%) zóltego oleju, który rozpuszcza sie w 50 ml goracego ketonu metylo- 25 wpetylowego, a nastepnie dodaje do roztworu 4,28 g (0,02035 mola) jednowodzianu kwasu cytrynowe¬ go w 50 ml goracego ketonu metylowoetylowego.Po ochlodzeniu zaczynaja wypadac biale kryszta¬ ly. Wtedy mieszanine rozciencza sie 400 ml ete- w ru i pozostawia w temperaturze 0°C. Po odsa¬ czeniu otrzymuje sie 11,0 g (64%) zwiazku tytu¬ lowego w postacie bialych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 86^92°C^ Analiza elementarna: 3g obliczono dla wzoru C34H37NO11S: C — 61,16, H — 5,59, N — 2,10, O — 26,26, S — 4,80%; znaleziono: C — 61,43, H — 5,46, N — 2,26, O — 26,58, S — 4,62%. J Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-([4-/2-pirolidy- 40 noetoksy/-fenylo]-3-/4-metoksybenzoilo/-benzotiofe- nu. 3,33 g (0,005 mola) produktu z przykladu XVIII miesza sie z 75 ml wody, a nastepnie dodaje tro¬ che lodu i 150 ml eteru, po czym wkrapla sie 45 podczas wstrzasania 10,0 ml 2n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego.Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa 25 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, / suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. O- 50 trzymanj- bladozólty olej suszy sie w tempera¬ turze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 2,21 g (97%) zwiazku tytulowego.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C28H27NO3S: C — 73,50, H — bu 5,95, N <— 3,06, S — 7,01%, znaleziono: C — 73,35, H — 5,96, N.— 3,00, S — 7,06%.Przyklad XX. Wytwarzanie chlorowodorku 2- -[4-/2-pirolidynoetoksy/fenylo]-3V4-metoksybenzoilo/ 60 -benzotiofenu.Stosujac postepowanie z przykladu XIX, 3,33 g (0,005 mola) produktu z przykladu XVIII prze- , ksztalca sie w wolna zasade. Zasade rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu, roztwór ochladza w do temperatury 0°C i wprowadza nadmiar su-it 114190 ls chego chlorowodorku. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 2,31 g (94%) zwiazku tytulowego w postaci bialej pian¬ ki.Przyklad XXI. Wytwarzanie 2-i[4-/pirolidyno- , etoksy/fenylo]-3-/4-hydroksybenzoilo/-benzotiofenu.Do 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do¬ daje sie 1,2 g (2,6 milimola) produktu z przykla¬ du XIX, a nastepnie w atmosferze azotu 625 mg (26 milimoli) wodorku sodowego. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie powoli za pomoca strzy¬ kawki 620 mg (10 milimoli) merkaptanu etylo¬ wego. Mieszanina silnie burzy sie. Gdy burzenie zakonczy sie, mieszanine ogrzewa sie w lazni wod¬ nej, w temperaturze 75°C, w ciagu 12 godzin.Nastepnie dodaje sie porcjami 5 ml etanolu, po czym mieszanine odparowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie octanu ety¬ lu i wody. Warstwe octanowa oddziela sie, prze¬ mywa 50 ml wodnego roztworu chlorku sodo¬ wego i kilkoma porcjami po 15 ml In kwasu solnego. Kwasne ekstrakty laczy sie, przemywa eterem i alkalizuje dodajac zimny jln roztwór wodorotlenku sodowego.Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie octanem ety¬ lu. Ekstrakt octanowy suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 0,54 g zól¬ tego oleju, z którego po oczyszczeniu chromato¬ graficznym otrzymuje sie 400 mg zwiazku tytu¬ lowego w postaci zóltego piankowatego osadu.Widmo masowe: znaleziono 443, teoretycznie 443.Przyklad XXII. Wytwarzanie cytrynianu 2- -([4-/2-dwuetyloaminoetoksy/fenylo]-3-/4-met&ksy- benzoilo/-benzotiofenu.Stosujac ogólny sposób postepowania podany w przykladzie XVIII, 4,9 g (0,014 mola) 2-/4-h^dro- ksyfenylo/-3-/4-metoksybenzoilo/benzotiofenu x pod-. daje sie reakcji z wodorkiem sodowym i 1-dwu- etyloamino-2J-chloroetanem, a nastepnie, z kwasem cytrynowym. Otrzymuje sie 4,8 g zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 128—132°C.- Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C34H37NOiqS: C — 62,55, H — 5,?2, O — 24,55, N — 2,151°/©, f znaleziono: C — 62,95, H.— 5,46, O — 24,36, N — 2,02%., Przyklad XXIII. Wytwarzanie 2-/hydroksyfe- nylo/-3-/4.-hydroksybenzoilo/-benzotiofenu. * ? Mieszanine 5,0 g (0,0134 mola) 2-/4-metoksyfeny- lo/-3-/4-metoksybenzoilo/benzotiofenu otrzymanego wedlug przykladu XVI oraz 20 g chlorowodorku pirydyny* poddaje sie reakcjom opisanym w przy¬ kladzie V.Otrzymuje sie 4,22-g <91*/o) 2V4-hydroksyfenylo/- -3-/4-hydroksybenzoilo/-benzotiofenu w - postaci ciemnozóltych krysztalów o temperaturze topnie-. nia okolo 90°C (miekniecie)."Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C2iH1403S: C — 72,81,, H —^ 4,07, a— 13,86, S — 9,26fVo, znaleziono: C — 73,05, H — 4,27, O — 14,10, S — 8,95 Przyklad XXIV. Wytwarzanie dwucytrynia- 10 15 20. 25 30 35 40 *5 50 55 65 nu 2n[4-/2-pirolidynoetoksy/fenylo]-3n[4-/2-pirolidy- noetoksy/-benzoilo]-benzotiofenu., Produkt zN przekladu XXIII poddaje sie reak¬ cji z dwoma równowaznikami wodorku sodowego oraz dwoma równowaznikami N-/2-chloroetylo/-pi- rolidyny w sposób, podany w. przykladzie XXII.Otrzymuje sie 16,5 g czerwonawo-brazowego, olei¬ stego produktu.Czesc powyzszego produktu traktuje sie kwa¬ sem cytrynowym, po czym Surowy dwucytrynian ogrzewa sie w acetonie. Otrzymana zawiesine o-/ chladza sie i dodaje eteru, po czym mieszanine eteru i acetonu oddziela sie od powstalego oleju.Oleisty produkt rozpuszcza sie w metanolu i pozostawia w temperaturze pokojowej. Otrzymu¬ je sie krystaliczny zwiazek tytulowy o-tempera¬ turze topnienia 115°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C45H52N2O17S: C — 58,43, H — 5,67, N — 3,03, O — 29,40°/o, znaleziono: C — 58,20, H — 5,43, N — 2,91," O — 29,54°/o.Przyklad XXV. Wytwarzanie 2^/4-metoksyfe- . nylo/-3-/4-hydroksybenzoilo/-benzotiofenu.Do zawiesiny 2,9 g (0,12 mola) wodorku sodo¬ wego w oleju dodaje sie 13 g (0,035 mola) 2-. -/4-metoksyfenylo/-3-/4-metoksybenzoilo/benzotiofe- nu, otrzymanego wedlug przykladu XVI rozpu¬ szczonego w dwumetyloformamidzie. Otrzymana mieszanine dodaje sie do zimnego roztworu 7,5 g merkaptanu etylowego w dwumetyloformamidzie.Calosc' miesza sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze 70°C, kontrolujac zanik substratu za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Calko¬ wity czas reakcji wynosi okolo dwóch godzin.Mieszanine zateza sie do sucha, dodaje wody, zakwasza i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt octanowy przemywa sie, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z benzenu i otrzymuje sie 9,1 g (73%) 2-/4-metoksyfenylo/-3-/4-hydroksybenzoilo/- -benzotiofenu o temperaturze topnienia 188—189°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C22Hi603S: C — 73,31, H — 4,47, O — 13,32f/o, znaleziono: C — 73,14, H — 4,45, O — 13,54°/o.Przyklad XXVI. Wytwarzanie cytrynianu 2- -/4-metoksyfenylo/-3-(4-/2-pirolidynoetoksy/benzoi- lo]-benzotiofenu.Do 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu do¬ daje sie 10,0 g (0,028 mola) benzotiofenu z przy¬ kladu XXV i 4,7&- g (0,028 mola) chlorowodorku N-/2-chloroetylo/-pirolidyny. Do powyzszej miesza¬ niny dodaje sie w temperaturze pokojowej [1,7 g (0,07 mola) wodorku sodowego. Gdy mieszanina przestanie sie burzyc, ogrzewa sie ja w tempe¬ raturze 80°C, w ciagu nocy.Poniewaz chromatografia cienkowarstwowa wy¬ kazuje obecnosc substratu, dodaje sie dalsze 0,48 g (0,024 mola) wodorku sodowego i 1,70 g (0,01 mo¬ la) chlorowodorku aminy i ogrzewa w ciagu jed¬ nej godziny w temperaturze 80°C. Nastepnie do¬ daje sie 50 ml etanolu i odparowuje dwumetylo- formamid, -ia 114 lóó zó Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie wody i eteru etylowego. Warstwe eterowa oddziela sie i ekstrahuje wyczerpujaco Ó,5n kwasem solnym.' Kwasne ekstrakty laczy sie i przemywa eterem, a nastepnie alkalizuje. Wytworzona wolna zasa¬ de ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymuje sie okolo 10,5 g (83%) zwiazku ty* tulowego w postaci wolnej zasady, która poddaje sie reakcji z kwasem cytrynowym i otrzymuje 15,0 g (83%) zwiazku tytulowego o temperatu¬ rze 97—98°C. .Przyklad XXVII. Wytwarzanie cytrynianu 2- -/4-metoksyfenylo/-3H[4-/2-piperydynoetoksy/benzoi- lo]-benzotiofenuV Mieszanine zawierajaca 3,6 g (0,01 mola) 2-/4- -metoksyfenylo/-3-/4-hydroksybenzoilo/-benzotiofe- nu, otrzymanego wedlug przykladu XXV oraz 0,01 nrola 50% zawiesiny w oleju wodorku sodowego oraz dwumetyloformamid, ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 35°C.Nastepnie mieszanine ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej i dodaje 0,01 mola N-/2-chloroety- lo/piperydyny, po czym ogrzewa w temperatu¬ rze 65—70°C w * ciagu jednej godziny. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i zateza do sucha. Do pozostalosci do¬ daje sie wody i ekstrahuje octanem etylu. War¬ stwe octanowa-oddziela sie, przemywa i odpa¬ rowuje.Do pozostalosci dodaje sie 0,01 mola kwasu cy¬ trynowego w goracym acetonie. Aceton odparo¬ wuje sie, pozostalosc, rozpuszcza w ketonie mety- lowoetylowym i ochladza do temperatury poko¬ jowej. Po odsaczeniu i wysuszeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie krystaliczny zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 105—107°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C^HsyNOioS: G — 63,34, H — 5;62, N — 2,1,1, O — 24,10%, znaleziono: C — 63,11, H — 5,82, N — 2,34, O — 24,33%.Przy klad XXVIII. Wytwarzanie cytrynianu 2- -/4-metoksyfenylo/^3-i[4-/3-szesciometylenoiminoeto- ksy/benzoilo]benzotiofenu.Stosujac postepowanie opisane w przykladzie N XXVII i uzywajac zamiast N-/2-chloroetylo/pipe- rydyny, 0,01 mola N-/2-chloroetylo/szesciometyle- noiminy, otrzymuje sie 4,3 g krystalicznego zwiaz¬ ku tytulowego.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C36H39NOiqS: C — 63,80, H — 5,80, N — 2,07, O — 23,61%, znaleziono: C — 63,62, H — 5,84, N — 2,14, O — 23,33%.Przyklad XXIX. Wytwarzanie cytrynianu 2- -/4-metoksyfenylo/-3-i[4-/2-dwuizopropyloaminoetok- sy/benzoilojbenzotiofenu.Powtarzajac postepowanie opisane w przykla¬ dzie XXVII i stosujac zamiast N-/chloroetylo/pi- perydyny, 0,014 mola l-chloro-2-dwuizopropyloami- noetanu, otrzymuje sie krystaliczny zwiazek ty¬ tulowy.Analiza elementarna: 10 15 20 25 30 45 50 55 60 65 obliczono dla wzoru C36H41NOioS: C — 63,61, H — 6,08, N — 2,06, O — 23,54!%, znaleziono: C — 63,37, H — 6,31, N — 1,84, O — 23,51%.Przyklad XXX. Wytwarzanie 2V4-hydroksy- fenylo/-3-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-benzotiofe- nu. _ 10 g (0,015 mola) produktu z przykladu XXVI przeksztalca sie w wolna zasade w reakcji 2n roztworem wodorotlenku sodowego. Wolna zasa¬ de ekstrahuje sie eterem, po czym eter odparo¬ wuje sie, a otrzymana wolna zasade suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem i nastepnie rozpu¬ szcza w 100 ml dwumetyloformamidu.-Do roztworu dodaje sie 3,6 g (0,149 mola) wo¬ dorku sodowego, a nastepnie pod azotem wpro¬ wadza sie za pomoca strzykawki 4,65 g (0,075 mo¬ la) merkaptanu etylowego, w temperaturze poko¬ jowej. Gdy mieszanina przestanie sie burzyc, o- grzewa sie ja w ciagu czterech godzin w tempe¬ raturze 100°C. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje, ze czesc lancucha bocznego zostala od- szczepiona. Ogrzewanie wtedy przerywa sie i mie,- szanine odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie octanu etylu i wody, zakwasza do pH 4, a nastepnie alkalizuje wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Warstwe octanowa oddziela sie, przemywa wod*- nym roztworem chlorku sodowego i odparowuje.Otrzymana brazowa oleista pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie i otrzymuje okolo 3 g (14%) zwiazku tytulowego.Przyklad XXXI. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 2-/4-acetoksyfenylo/-3-i[4-/2-pirolidynoetoksy/ben- zoilojbenzotiofenu.Da 50 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,1 g (0,0024 mola) produktu z przykladu XXX. Mie¬ szanine 'ochladza sie do temperatury 0°C i do¬ daje 0,44 g v0,006 mola) chlorku acetylu, po czym calosc miesza sie w ciagu nocy i odparowuje do sucha. ' Otrzymuje sie produkt w postaci bialej pianki. , Po wysuszeniu w temperaturze 80°C i pod cis¬ nieniem 13,33 Pa otrzymuje sie 1,2 g zwiazku tytulowego w postaci bladozóltego, piankowatego osadu.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C29H28CINO4S: C — 66,72, H —"5,41, N — 2,68, O — 12,26, S — 6,14, Cl — 6,79%; znaleziono: C — 66,48, H — 5,48, N — 2,61, O -r 12,48, S — 5,87, Cl — 7,021%.Powtarzajac opisane powyzej postepowanie i sto¬ sujac 'do reakcji produkt z przykladu XXX, o- trzymuje sie nastepujace zwiazki: 2-/4-propionyloksyfenylo/-3-l[4-/2-pirolidynaetok- sy/benzoilo]-benzotiofen z chlorku propionylu, wid¬ mo masowe: znaleziono 499, teoretycznie 499. 2-/4-waleryloksyfenylo/-3i[4-/2-pirolidynoetoksy/-' -benzoilo]-benzdtiofen z chlorku walerylu; widmo masowe: znaleziono 527, teoretycznie 527. 2-/4-benzoiloksyfenylo/-3^[4-/2-pirolidynoetoksy/- . -benzoilo]-benzotiofen z chlorku benzoilu; widmo masowe: znaleziono 547, teoretycznie 547,21 z-/4-adamantoiloksyfenylo/-3H[4-/2-pirolidynoetok- sy/-benzoilo]-benzotiofen z chlorku adarriantoilu, widmo masowe: znaleziono 605, teoretycznie 605. 1 2-/4-etoksykarbonyloksyfenylo/-3H[4-/2-pirolidyno- etoksy/benzoilo]-benzotiofen z ortochloromrówczanu etylu; widmo masowe: znaleziono 515, teoretycz¬ nie 515.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 2-/4-metoksy- fenylo/-3-/4-hydroksybenzoilo/-6-metoksybenzotiofe- nu.Do 19,8 g (0,049 mola) 2-/4-metok$yfenylo-3-/4- -metoksybenzoilo/-6-metoksybenzotiofenu, otrzyma¬ nego wedlug przykladu XII, w dwumetyloforma- midzie, dodaje sie 10 g (0,2 mola) 50% zawiesiny w oleju wodorku sodowego.Nastepnie mieszanine dodaje sie do ochlodzo¬ nego roztworu 12,4 merkaptanu etylowego w dwu- metyloformamidzie. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze 65—70°C, az do zaniku substratu, co stwierdza sie za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Mieszanine odparowuje sie, do pozostalosci dodaje wody, zakwasza i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakt octanowy prze¬ mywa sie i odparowuje.Pozostalosc chromatografujie sie na zelu krze¬ mionkowym, stosujac do elucji poczatkowo 1500 ml benzenu, nastepnie '1% roztwór octanu etylu w benzenie i w koncu 3% roztwór octanu w ben- zenie^eluujacy produkt. Produkt zbiera sie i re- krystalizuje z benzenu.Otrzymuje sie 10,7 g 2-/4-metoksyfenylo/-3-/4- -hydroksybenzoilo/-6-metoksybenzotiofenu o tempe¬ raturze topnienia 114—116°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C23H18O4S: C — 70,75, H — 4,65, O — ,16,39%, znaleziono: C — 70,88, H — 4,50, O — 16,11%.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie cytrynianu 2-/4-metoksyfenylo/-3H[4-/2-pirolidynoetoksy/benzo- ilo]-6-metoksybenzotiofenu.Do 150 ml dwumetyloformamidu, zawierajace¬ go 1,5 g (0,03 mola) wodorku sodowego w posta¬ ci 50% zawiesiny w oleju, dodaje sie 9,55 g (0,025 mola) benzotiofenu z przykladu XXXII. Miesza¬ nine ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w tempe¬ raturze 35—40°C, a nastepnie ochladza do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje 3,34 g NV2-chloroety- lo/-pirolidyny w malej ilosci dwuetyloformami- du.Calosc ogrzewa sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 60—70°C, po czym miesza w cia¬ gu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszani¬ ne odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór octanowy przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu i zateza do konsystencji oleju. Produkt ten przeplukuje sie kilka razy benzenem w celu u- suniecia resztek oleju mineralnego. Otrzymuje Sie 10,8 g zwiazku tytulowego w postaci wolnej za¬ sady, ' Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C29H29NO4S: C — 71,43, H. — 5,99, N — 2,37, O — 13,12%, 190 22 znaleziono: C — 71,33, H — 6,29, N — 2,76, Ó - 13,08%. 4,4 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w aceto¬ nie, ogrzewa i dodaje sie roztwór jednego równo¬ waznika kwasu cytrynowego w acetonie. Mieszani- • ne ochladza sie do temperatury pokojowej i uzy¬ skuje 3,4 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 112—114°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C35H37NOHS: C — 61,84, H — 5,49, N — 2,06, O — 25,89!%, znaleziono: C — 61,94, H — 5,51, N — 1,89, O — 25,64%. • 5 Przyklad XXXIV. Wytwarzanie 2-/4-hydro- ksyfenylo/-3n[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-6-hyd- roksybenzotiofenu.Mieszanine 16,5 g 2n/4-metoksyfenylo/-6-meto- ksybenzotiofenu i 50 g chlorowodorku pirydyny o- 20 grzewa sie w ciagu szesciu godzin w temperatu¬ rze 220°C, a nastepnie wlewa do wody z lo¬ dem.Mieszanine saczy sie,, osad suszy na powietrzu i rekrystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie (10,5 g 25 2-/4-hydroksyfenylo/-6-hydroksyberizotiofenu o tem¬ peraturze topnienia 305—306°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C^Hu^S: C — 69,40, H — 4,16, O — 13,21, S — 13,23%, 30 znaleziono: C — 69,68, H — 4,41, O — 12,29, S — 12,90%.Do 300 ml acetonu zawierajacego 50 mg eteru koronowego o nazwie „18-crow-6" dodaje sie 10,0 g (0,041 mola) powyzej otrzymanego dwufenolu, 35 21,0 g (0,09 mola) a-bromo-p-chloroacetofenonu i 13,8 (0,1 mola) sproszkowanego weglanu potasowe¬ go. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie dodaje jeszcze 4,2 g a-bromo-p-chloroacetofenonu i 2,76 g we- 40 glanu potasowego w 200 ml N,N-dwumetylofor- mamidu i calosc ogrzewa w ciagu nocy w tem¬ peraturze 100°C.Otrzymana ciemna mieszanine odparowuje sie do sucha, do pozostalosci dodaje wody i odsacza 45 krystaliczny osad, przemywajac go woda i me¬ tanolem. Pozostalosc o barwie zólto-brazowej eks¬ trahuje sie 300 ml goracego acetonu i roztwór odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie dwu¬ krotnie z wrzacego N,N-dwumetyloformamidu. eo Otrzymuje sie 9,1 g (41%) 2-[4-/p-chlorofenylo- ksyZ-fenylol-e-Zp-chlorofenacyloksy/benzotiofenu w postaci prawie bialych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia okolo 210°C.Analiza elementarna: 55 obliczono dla wzoru C30H20CI2O4S: C — 65,82, H — 3,68, O — 11,69, S — 5,86, Cl — 12,95%, znaleziono: C — 66,04, H — 3,55, O — 11,52, S — ' 5,77, Cl — 12^19%.Widmo masowe: znaleziono 547, teoretycznie 547. 60 Do 500 ml 1,2-dwucJiloroetanu dodaje sie 9,0 g (16,4 milimola) powyzej otrzymanego eteru dwu- fenacylowego, 16,4 milimola chlorku 4-/2-pirolidy- noetoksy/benzoilu oraz 8,8 g chlorku glinu. O- trzymana zólta zawiesine miesza sie w ciagu 24 65 godzin, a nastepnie ogrzewa w ciagu jednej go-te ii4 iSó 24 dziny w temperaturze wrrzenia. Mieszanine wle¬ wa sie do lodu, zawierajacego 50 ml 2n roztwo¬ ru wpdorotlenku sodowego, po czym saczy sto¬ sujac srodek pomocniczy w celu usuniecia nie¬ rozpuszczalnego zwiazku wyjsciowego. Osad na saczku przemywa sie metanolem, dolaczonym na¬ stepnie do przesaczu.Przesacz zateza sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Roztwór octanowy przemywa sie wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie 7,6 g pólstalego, zóltego oleju. Widmo NMR wykazuje, ze jest to mieszanina, zawierajaca oko¬ lo 80% 2-/4-/p-chlorofenacyloksy/fenylo/-37l[4-/2-pi- rolidynoetoksy/benzoilo]-6^/p-chlorofenacyloksy/- benzotiofenu oraz 20% substratu. Mieszanine sto¬ suje sie w nastepujacym etapie bez oczyszcza¬ nia.Mieszanine 200 ml kwasu octowego lodowatego oraz 7,6 g otrzymanego powyzej surowego pro¬ duktu ogrzewa sie do 60°C i dodaje 20 g pylu cynkowego, utrzymujac taka sama temperature.Calosc miesza sie w ciagu* jednej godziny, po czym saczy. Przesacz, odparowuje sie, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie octanu etylu i wodne¬ go roztworu wodoroweglanu sodowego.Warstwe octanowa oddziela sie, przemywa roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego i suszy nad we¬ glanem potasowym, a nastepnie odparowuje. O- trzymuje sie okolo 4 g zóltego oleju* który chro¬ matografuje sie na zelu krsemionkowym, ¦ stosu¬ jac do elucji poczatkowo octan etylu, a nastep¬ nie przechodzac stopniowo do mieszaniny 1 : 1 octan etylu i metylu. Uzyskuje sie 2,6 g zwiazku .tytulowego w postaci zóltego oleju.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C27H25NO4S: C — 67,90, H — '5,70, N — 2,93, O — 16,75%, znaleziono: C — 68,56, H — 5,80, N — 3,32, O —. 16,87%.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 testowano na dzia¬ lanie przeciwplodnosciowe, stosujac nastepujace postepowanie.Piecdziesiat doroslych* mlodych dziewiczych Sa¬ mic szczurów o wadze 200—250 g podzielono na 10 grup, po piec sztuk kazda. Jedna z grup slu¬ zyla jako grupa kontrolna, a pozostale dziewiec — jako grupy doswiadczalne. Grupy kontrolne p- trzymywaly testowany zwiazek w poszczególnych dawkach. Zwiazek testowany podawano w oleju kukurydzianym, którego dawka dzienna wynosila 0,1 ml.. * Okreslona ilosc testowanego zwiazku w nos¬ niku podawano* szczurom podskórnie, raz dzien¬ nie. Nosnik lub mieszanine testowanego zwiazku i nosnika podawano codziennie w ciagu 15 dni.W piatym dniu do kazdej z grup wprowadzono dorosle samce szczurów o wadze co najmniej 250 g.Po uplywie 15 dni wspólnego pobytu samce usuwano z grupy. Kazda z grup samiczek prze¬ trzymywano jeszcze w ciagu dalszych siedmiu dni, a nastepnie zabijano i badano na obecnosc zdoL- nego do zycia lub resorbowanego plodu. 10 15 20 Ilosc zwierzat w ciazy w stosunku do ogólnej ich ilosci okreslano jako stopien zaplodnienia: Zwiazek uwaza sie za aktywny, jesli stopien za¬ plodnienia wynosi 0/5 lub # 1/5. Przy wartosci 2/5* aktywnosc jest znikoma, przy wyzszej zwiazek nie jest aktywny.Ponizsza tabilca ilustruje dzialanie przeciwplod¬ nosciowe zwiazków o wzorze 1.Tablica Dzialanie przeciwplodnosciowe zwiazku o wzorze 1 30 35 40 45 50 55 R —OH H —OH —OH —OH H . (Ri " H H H —OH —OH —OH R2 H' —OH —OH H —OCH3 • | grupa 0 wzorze 5 X S s s s s s Dawka mg/dzien 5,0 1,0 0,5 . 0,1 5,0 1,0 0,5 0,1 - 5,0 1,0 5,0 1,0 0,5 0.1 0,05 5,0 1,0 0,05 0,01 Stopien zaplod¬ nienia P/5 P= 0 3 2 3 | a 0 3 4 [ 0 3a 1 0 0 0 0 5 | 0 3 | 0 4 65 Uwagi: a. stopien zaplodnienia wynosi P/4.Zastrzezenia patentowe . 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hy¬ droksylowych 2-fenylo-3-aroilobenzotiofenów o wzo¬ rze cgólnym 1, w którym R oznacza atom wol doru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach we¬ gla, acyloksylowa o 1—5 atomach wegla, alkoksy- karbonyloksylówa o 1—5 atomach wegla, benzo- iloksylowa, adamantoilcksylowa, 'atom chloru lub bromu, albo grupe o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, przy czym we wzorze 2 R3 i R4 oznaczaja -grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub R3. i R4 tworza, razem z atomem azotu do którego sa przylaczone, piers¬ cien heterocykliczny pirolidyny, piperydyny, szes- ciometylenoiminy lub morfoliny, przy czym, gdy R2 oznacza atom wodoru, to Ri oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, * alkoksylowa o 1—5114 190 25 26 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R, Rj i R2 oznacza grupe hydroksylowa, oraz dopuszczalnych w farmacji nietoksycznych addycyjnych soli kwa¬ sowych zwiazków o wzorze 1, w którym Rj lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R11 ozna¬ cza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylo¬ wa o 1—5 atomach wegla, fenacyloksylowa lub p- -chlorowcofenacyloksylowa, Ri11 oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atdmach wegla, fenacyloksylowa, p-chlorowcofe¬ nacyloksylowa, alkoksy-Ci_4-karbonyloksylowa, be- nzoiloksylowa, adamantoiloksylowa, atom chloru, bromu lub grupe p wzorze 2, R211 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, fenacyloksylowa, p-chlorowcofena¬ cyloksylowa lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja alkil o 1—4 atomach wegla, albo razem z atomem azo¬ tu do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy, szesciometylenoimino- wy lub morfolinowy, przy czym co najmniej je¬ den z podstawników R11, R111 i R2U oznacza grupe fenacyloksylowa lub p-chlorowcofenacyloksylowa, poddaje sie reakcji z cynkiem w kwasie octowym w temperaturze okolo 60°C. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hy¬ droksylowych 2-fenylo-3-aroilobenzotiofenów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, 10 20 25 grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, acyloksylowa o 1—5 atomach wegla, alko- ksykarbonyloksylowa o 1—5 atomach wegla, ben- zoiloksylowa, adamantoiloksylowa, atom chloru lub bromu albo grupe o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, przy czym we wzorze 2 R3 i R4 oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub R3 i R4 tworza, razem z atomem azotu do którego sa przylaczone, piers¬ cien heterocykliczny pirolidyny, piperydyny, sze- sciometylenoiminy lub morfoliny, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, to Ri oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R, RA i R2 oznacza grupe hydroksylowa, oraz dopu¬ szczalnych w farmacji nietoksycznych addycyj¬ nych soli kwasowych zwiazków o wzorze 1, w którym R j lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R1, Rj1 i R2* posiadaja to samo zna¬ czenie co R, Ri i R2 podane powyzej, przy czym, gdy R21 oznacza atom wodoru, to Ri1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja powyzsze znaczenie oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R1, Ri1 i R2* oznacza grupe alkoksylowa o |1—5 ato¬ mach wegla poddaje sie reakcji z chlorowodor¬ kiem pirydyny lub tioetoksylanem sodowym, lub trójbromkiem boru.Wzór 1 0-CHa-CH£-N ^*3 WzOr Z114 190 O R1 S' v ^ W NzOr 3 Wiór 4 - OCzH4 -1^ Wzór 5 DN-3, zam. 75/82 Cena 100 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe . 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hy¬ droksylowych 2-fenylo-3-aroilobenzotiofenów o wzo¬ rze cgólnym 1, w którym R oznacza atom wol doru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach we¬ gla, acyloksylowa o 1—5 atomach wegla, alkoksy- karbonyloksylówa o 1—5 atomach wegla, benzo- iloksylowa, adamantoilcksylowa, 'atom chloru lub bromu, albo grupe o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, przy czym we wzorze 2 R3 i R4 oznaczaja -grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub R3. i R4 tworza, razem z atomem azotu do którego sa przylaczone, piers¬ cien heterocykliczny pirolidyny, piperydyny, szes- ciometylenoiminy lub morfoliny, przy czym, gdy R2 oznacza atom wodoru, to Ri oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, * alkoksylowa o 1—5114 190 25 26 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R, Rj i R2 oznacza grupe hydroksylowa, oraz dopuszczalnych w farmacji nietoksycznych addycyjnych soli kwa¬ sowych zwiazków o wzorze 1, w którym Rj lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R11 ozna¬ cza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylo¬ wa o 1—5 atomach wegla, fenacyloksylowa lub p- -chlorowcofenacyloksylowa, Ri11 oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atdmach wegla, fenacyloksylowa, p-chlorowcofe¬ nacyloksylowa, alkoksy-Ci_4-karbonyloksylowa, be- nzoiloksylowa, adamantoiloksylowa, atom chloru, bromu lub grupe p wzorze 2, R211 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, fenacyloksylowa, p-chlorowcofena¬ cyloksylowa lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja alkil o 1—4 atomach wegla, albo razem z atomem azo¬ tu do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy, szesciometylenoimino- wy lub morfolinowy, przy czym co najmniej je¬ den z podstawników R11, R111 i R2U oznacza grupe fenacyloksylowa lub p-chlorowcofenacyloksylowa, poddaje sie reakcji z cynkiem w kwasie octowym w temperaturze okolo 60°C.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hy¬ droksylowych 2-fenylo-3-aroilobenzotiofenów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, 10 20 25 grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, acyloksylowa o 1—5 atomach wegla, alko- ksykarbonyloksylowa o 1—5 atomach wegla, ben- zoiloksylowa, adamantoiloksylowa, atom chloru lub bromu albo grupe o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, przy czym we wzorze 2 R3 i R4 oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub R3 i R4 tworza, razem z atomem azotu do którego sa przylaczone, piers¬ cien heterocykliczny pirolidyny, piperydyny, sze- sciometylenoiminy lub morfoliny, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, to Ri oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R, RA i R2 oznacza grupe hydroksylowa, oraz dopu¬ szczalnych w farmacji nietoksycznych addycyj¬ nych soli kwasowych zwiazków o wzorze 1, w którym R j lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R1, Rj1 i R2* posiadaja to samo zna¬ czenie co R, Ri i R2 podane powyzej, przy czym, gdy R21 oznacza atom wodoru, to Ri1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja powyzsze znaczenie oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R1, Ri1 i R2* oznacza grupe alkoksylowa o |1—5 ato¬ mach wegla poddaje sie reakcji z chlorowodor¬ kiem pirydyny lub tioetoksylanem sodowym, lub trójbromkiem boru. Wzór 1 0-CHa-CH£-N ^*3 WzOr Z114 190 O R1 S' v ^ W NzOr 3 Wiór 4 - OCzH4 -1^ Wzór 5 DN-3, zam. 75/82 Cena 100 zl PL